SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS Luis Requena Servicio de Dermatología Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma, Madrid

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS.- DEFINICIÓN •  Proliferaciones linfocitarias benignas que simulan linfomas cutáneos clínica y/o histopatológicamente.

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS.- CLASIFICACIÓN a)  Atendiendo al linfoma que simulan: - Seudolinfomas que simulan linfomas T cutáneos - Seudolinfomas que simulan linfomas B cutáneos

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS.- CLASIFICACIÓN a)  Atendiendo al linfoma que simulan: - Seudolinfomas que simulan linfomas T cutáneos - Seudolinfomas que simulan linfomas B cutáneos

b) Entidades clínico-patológicas específicas

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL HISTOPATOLÓGICO LINFOMA vs. SEUDOLINFOMA CUTÁNEO •  •  •  • 

Patrón arquitectural: “Top heavy” vs. “Bottom heavy” Composición del infiltrado: Monomorfo vs. mixto Inmunofenotipo del infiltrado Reordenamiento genético: Monoclonal vs. policlonal

Ninguno de los criterios anteriores tiene valor absoluto y el diagnóstico diferencial definitivo entre linfoma y seudolinfoma cutáneo, la mayoría de las veces, requiere la integración de los hallazgos clínicos, histopatológicos, inmunohistoquímicos y moleculares. A veces, el diagnóstico definitivo sólo se obtiene con el seguimiento del paciente.

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS •  Reticuloide actínico •  •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  •  Seudolinfoma T solitario •  •  Queratosis linfomatoide •  •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  •  Vitiligo (fase inflamatoria) •  •  Dermatitis anular liquenoide la •  infancia •  •  PLEVA •  •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de •  insectos

Paniculitis lúpica Seudolinfoma en tatuajes (patrones T&B) Seudolinfoma en sitios de vacuna Linfocitoma cutis Erupción medicamentosa linfomatoide B Morfea en fase inflamatoria "APACHE" Sífilis secundaria Plasmocitosis cutánea Histiocitosis intralinfática Proliferaciones blásticas benignas intravasculares Otros seudolinfomas

RETICULOIDE ACTÍNICO •  Reacción persistente a la luz UV •  Pápulas y placas eritematosas infiltradas en cara y áreas fotoexpuestas intensamente pruriginosas •  A veces eritrodermia recurrente •  Histopatología: - Infiltrados densos perivasculares superficiales y profundos de linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos. Algunos linfocitos de núcleo grande, hipercromático y pleomórfico. - A veces signos de liquenificación e histiocitos multinucleados •  Inmunofenotipo: Células T, CD8>CD4. •  Dx. dif. con síndrome de Sézary: En sangre periférica cociente CD4:CD8 bajo. En contraste, en síndrome de Sézary el cociente CD4:CD8 es alto

DERMATITIS DE CONTACTO LINFOMATOIDE •  •  •  • 

Eczema de contacto por sensibilización alérgica Alergenos muy variados Placas eritematosas pruriginosas. Rara vez eritrodermia exfoliativa Histopatología: Recuerda a una MF en placa. Pero los agregados intraepidérmicos están mayoritariamente compuestos por células de Langerhans (CD1a) en vez de por linfocitos T helper (CD4) •  Las pruebas epicutáneas demuestran la sensibilización al alergeno. Curiosamente, los linfocitos en la mayoría de las pruebas epicutáneas positivas (no sólo en las de dermatitis de contacto linfomatoide, sino en las del eczema de contacto alérgico en general) muestran con frecuencia monoclonalidad del γTCR.

ERUPCIÓN MEDICAMENTOSA LINFOMATOIDE •  Máculas, pápulas o nódulos eritematosos generalizados •  Pacientes recibiendo anticonvulsivantes, sobre todo hidantoínas, pero se han descrito por muchos fármacos •  El mismo fármaco puede provocar erupciones con patrones que simulan linfoma T o linfoma B en distintos pacientes •  A veces linfocitos más atípicos y proliferación más alta que en el verdadero linfoma •  Más raro es un patrón de erupción medicamentosa simulando linfoma CD30+ •  Habitualmente estudios de γTCR y JH muestran policlonalidad •  Se han descrito casos raros de erupción medicamentosa linfomatoide que ha progresado a verdadero linfoma cutáneo (?).

SEUDOLINFOMA T SOLITARIO (TIPO SUPERFICIAL) •  Lesión solitaria en placa con histopatología similar a MF •  Queratosis liquenoide linfomatoide: Reacción linfomatoide simulando MF en un lentigo solar/queratosis seborreica •  A menudo epidermotropismo similar al de la MF •  A veces el infiltrado muestra monoclonalidad γTCR. •  El diagnostico diferencial entre este seudolinfoma y una MF unilesional requiere el seguimiento del paciente

LIQUEN AUREUS/PÚRPURA PIGMENTARIA CRÓNICA •  Máculas y/o placas purpúricas de distribución asimétrica •  Histopatología: Banda de infiltrado linfocitario en dermis papilar que simula MF. Hematíes extravasados y hemosiderina entre los linfocitos •  En algunos casos monoclonaliodad γTCR •  En series largas de liquen aureus no se ha observado progresión a MF. Pero auténticas MF pueden empezar con lesiones que simulan liquen aureus, por lo que se recomienda seguimiento del paciente.

LIQUEN ESCLERO-ATRÓFICO •  Algunos casos de liquen esclero-atrófico de región genital muestran un infiltrado linfocitario en banda con epidermotropismo que puede ser indistinguible de MF •  La inmunohistoquímica acentua el epidermotropismo y en algunos casos se observa monoclonalidad γTCR •  La hialinización del colágeno de la dermis superficial permite establecer el diagnóstico correcto •  No se ha descrito MF unilesional en la piel o mucosa genital

VITÍLIGO •  El vitíligo en fase inicial (inflamatoria) puede mostrar hallazgos clínicos e histopatológicos similares a los de la MF •  Clínicamente: Placas ligeramente eritematosas, con fina descamación superficial. No lesiones hipocrómicas típicas. Cuando aparece despigmentación también recuerda a la MF hipocrómica •  Histopatología: Banda densa de linfocitos con epidermotropismo en capas bajas de la epidermis •  Inmunohistoquímica: Predominio de linfocitos CD8 (pero también predominan linfocitos CD8 en la MF hipocrómica de los niños) •  No se ha detectado monoclonalidad γTCR

DERMATITIS ANULAR LIQUENOIDE DE LA INFANCIA •  Máculas eritematosas anulares que evolucionan hacia parches de borde eritematoso y centro hipopigmentado que recuerdan a morfea o MF •  Lesiones en tronco y región perigenital de niños y adolescentes •  Histopatología: Similar a MF. Necrosis de queratinocitos en el extremo inferior de las crestas epidérmicas. •  Inmunohistoquímica: Predominio de linfocitos CD8. •  No se ha detectado monoclonalidad γTCR •  Comportamiento biológico benigno, pero se recomienda seguimiento, porque algunas lesiones de MF pueden mostrar una clínica idéntica a la de esta entidad.

PITIRIASIS LIQUENOIDE Y VARIOLIFORME AGUDA (PLEVA) •  El límite entre PLEVA y MF a veces no es un límite claro porque: - Casos de PLEVA muestran monoclonalidad γTCR - Casos de PLEVA han evolucionado hacia MF citotóxica •  Algunos autores consideran que la denominada PLEVA febril úlceronecrótica es un linfoma T citotóxico •  Algunos casos de PLEVA muestran epidermotropismo y abundantes células CD30+ y la separación entre PLEVA y papulosis linfomatoide D puede ser muy difícil o imposible

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL PAPULOSIS LINFOMATOIDE TIPO A

PAPULOSIS LINFOMATOIDE TIPO B

PAPULOSIS LINFOMATOIDE TIPO C

LINFOMA PRIMARIO CUTANEO T CITOTÓXICO AGRESIVO CUTÁNEO

PAPULOSIS LINFOMATOIDE TIPO D

EDAD

Cualquiera

Cualquiera

Cualquiera

Adultos edad media y ancianos

Adolescentes y adultos jóvenes

CLÍNICA

Pápulas y pequeños nódulos que van y vienen

Pápulas y pequeños nódulos que van y vienen

Pápulas y pequeños nódulos que van y vienen

Tumores y grandes placas ulceradas que no regresan Afetación de mucosas Afectación del SNC

Pápulas y pequeños nódulos que van y vienen

HISTOPATOLOGÍA

“Histiocitoide” Grandes células atípicas mezcladas con infocitos pequeños, CD30+

“MF-like” Infiltrado en V de linfocitos pequeños con epidermotropismo, CD30-

Infiltrado en sábana de células grandes atípicas, CD30+

Infiltrado nodular o difuso de linfocitos pequeños o medianos pleomórficos con prominente epidermotropismo, CD30-

Infiltrado en V o difuso de linfocitos medianos pleomórficos con prominente epidermotropismo, CD30+

INMUNOHISTOQUÍMICA

CD2, CD3, CD4, CD5, CD45 + CD30 + CD8 -

CD2, CD3, CD4, CD5, CD45 + CD30 CD8 -

CD2, CD3, CD4, CD5, CD45 + CD30 + CD8 -

CD3, CD7, CD8, CD45Ra+ CD4CD30 CD8 +

βF1, CD3, CD8+ CD4 CD30 +

PRONÓSTICO

Bueno

Bueno

Bueno

Malo

Bueno

CLAVES HISTOPATOLÓGICAS EN SIMULADORES DE MF •  Reticuloide actínico: Hallazgos de LSC en epidermis y fibroblastos multinucleados en dermis •  Queratosis liquenoide: Lentigo solar o queratosis seborreica en los bordes •  Dermatitis de contacto linfomatoide: Microabscesos de cels. de Langerhans •  Erupción medicamentosa linfomatoide: Infiltrado policlonal y proliferación alta •  Vitíligo inflamatorio: Habitualmente policlonal •  Dermatitis anular liquenoide de la infancia: “Decapitación”de las crestas epidérmicas por linfocitos •  Liquen escelero-atrófico: Esclerosis de la dermis papilar •  PLEVA: Degeneración vacuolar más prominente, abundantes queratinocitos necróticos e infiltrado perivascular superficial y profundo

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS   •  Reticuloide actínico •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  Seudolinfoma T solitario •  Queratosis linfomatoide •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  Vitíligo (fase inflamatoria) •  Dermatitis liquenoide anular de la infancia •  PLEVA •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de insectos

•  Paniculitis lúpica •  Seudolinfomas en tatuajes (patrones T&B) •  Seudolinfoma en sitios de vacuna •  Linfocitoma cutis •  Erupción medicamentosa linfomatoide B •  Morfea en fase inflamatoria •  "APACHE" •  Sífilis secundaria •  Plasmocitosis cutánea •  Histiocitosis intralinfática •  Proliferaciones blásticas benignas intravasculares •  Otros seudolinfomas

INFILTRADOS CUTÁNEOS REACTIVOS CON LINFOCITOS GRANDES CD30+ •  •  •  •  •  •  •  •  •  • 

Orf y nódulo de los ordeñadores Infecciones por herpes simple y varicela zoster Erupciones medicamentosas linfomatoides Molluscum contagiosum Sarna nodular Leishmaniasis cutánea Sífilis secundaria Perniosis Cicatrices de re-extirpaciones de BCCs Quiste infundibular roto

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS   •  Reticuloide actínico •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  Seudolinfoma T solitario •  Queratosis linfomatoide •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  Vitíligo (fase inflamatoria) •  Dermatitis liquenoide anular de la infancia •  PLEVA •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de insectos

•  Paniculitis lúpica •  Seudolinfomas en tatuajes (patrones T&B) •  Seudolinfoma en sitios de vacuna •  Linfocitoma cutis •  Erupción medicamentosa linfomatoide B •  Morfea en fase inflamatoria •  "APACHE" •  Sífilis secundaria •  Plasmocitosis cutánea •  Histiocitosis intralinfática •  Proliferaciones blásticas benignas intravasculares •  Otros seudolinfomas

Paniculitis lúpica •  Centros germinales frecuentes •  Infiltrado mixto con abundantes células plasmáticas y células dendríticas plasmocitoides •  No citofagocitosis •  Linfocitos T y B •  Bajo índice de proliferación •  TCR policlonal

Linfoma T paniculítico •  Centros germinales ausentes •  Infiltrado monomorfo de linfocitos y agregados de células atípicas •  Citofagocitosis •  Sólo linfocitos T •  Alto índice de proliferación •  TCR monoclonal

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS   •  Reticuloide actínico •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  Seudolinfoma T solitario •  Queratosis linfomatoide •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  Vitíligo (fase inflamatoria) •  Dermatitis liquenoide anular de la infancia •  PLEVA •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de insectos

•  Paniculitis lúpica •  Seudolinfomas en tatuajes (patrones T&B) •  Seudolinfoma en sitios de vacuna •  Linfocitoma cutis •  Erupción medicamentosa linfomatoide B •  Morfea en fase inflamatoria •  "APACHE" •  Sífilis secundaria •  Plasmocitosis cutánea •  Histiocitosis intralinfática •  Proliferaciones blásticas benignas intravasculares •  Otros seudolinfomas

LINFOCITOMA CUTIS •  Varios sinónimos: linfadenosis benigna cutis, linfoplasia cutánea, hiperplasia linfoide cutánea y seudolinfoma de Spiegler-Fendt •  Varios estímulos antigénicos: Picaduras de insecto, inyecciones de medicamentos, vacunas, acupuntura, pendientes, tatuajes e infección por Borrelia burgdorferi (en zonas endémicas) •  Nódulo eritematoso único. Más raro lesiones múltiples •  En los casos debidos a Borrelia burgdorferi: Predilección por el lóbulo de la oreja, pezón y escroto •  Histopatología: Densos infiltrados nodulares linfocitarios con formación de centros germinales reactivos. A veces células plasmáticas, eosinófilos y cuerpos tingibles en macrófagos •  Inmunohistoquímica: Linfocitos B. En los centros germinales: CD20+, CD10+, Bcl-6+ y Bcl-2-. Un reticulado de células dendríticas foliculares CD21+ y CD35+. Ki67 alto. Expresión politípica de cadenas ligeras de Igs •  Reordenamiento de JH: Policlonal

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS   •  Reticuloide actínico •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  Seudolinfoma T solitario •  Queratosis linfomatoide •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  Vitíligo (fase inflamatoria) •  Dermatitis liquenoide anular de la infancia •  PLEVA •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de insectos

•  Paniculitis lúpica •  Seudolinfomas en tatuajes (patrones T&B) •  Seudolinfoma en sitios de vacuna •  Linfocitoma cutis •  Erupción medicamentosa linfomatoide B •  Morfea en fase inflamatoria •  "APACHE" •  Sífilis secundaria •  Plasmocitosis cutánea •  Histiocitosis intralinfática •  Proliferaciones blásticas benignas intravasculares •  Otros seudolinfomas

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS   •  Reticuloide actínico •  Dermatitis de contacto linfomatoide •  Erupción medicamentosa linfomatoide T •  Seudolinfoma T solitario •  Queratosis linfomatoide •  Liquen aureus •  Liquen escleroso •  Vitíligo (fase inflamatoria) •  Dermatitis liquenoide anular de la infancia •  PLEVA •  Orf – Nódulo de los ordeñadores •  Herpes simple/zóster •  Reacciones linfomatoides a picaduras de insectos

•  Paniculitis lúpica •  Seudolinfomas en tatuajes (patrones T&B) •  Seudolinfoma en sitios de vacuna •  Linfocitoma cutis •  Erupción medicamentosa linfomatoide B •  Morfea en fase inflamatoria •  "APACHE" •  Sífilis secundaria •  Plasmocitosis cutánea •  Histiocitosis intralinfática •  Proliferaciones blásticas benignas intravasculares •  Otros seudolinfomas

SEUDOLINFOMAS CUTÁNEOS

•  Una larga lista de procesos que deberán ser clasificados como entidades específicas •  Integración de los hallazgos clínicos con el patrón del infiltrado, la composición del infiltrado, el inmunofenotipo y los hallazgos moleculares •  A veces un diagnóstico definitivo de linfoma vs. seudolinfoma sólo puede establecerse con el seguimiento del paciente