ORIGINALES

Farm Hosp 1997; 21 (5): 257-271

SITUACIÓN ACTUAL DE LA UTILIZACIÓN DEL OMEPRAZOL EN LOS HOSPITALES ESPAÑOLES Grupo de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria para el estudio sobre la utilización del omeprazol. Coordinado por la Comisión Técnica de Evaluación Terapéutica

Palabras clave: Omeprazol, antiulceroso, utilización, prescripción, indicación, hospitales españoles, criterios de calidad. Resumen: La Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), a través de la Comisión Técnica de Evaluación Terapéutica (CTEV), pretende reflejar mediante estudios de utilización de medicamentos cuál es la situación real de prescripción en los hospitales españoles de determinados fármacos. En este primer estudio el objetivo es evaluar cuantitativa y cualitativamente la utilización del omeprazol en los hospitales españoles. Para llevar a cabo este cometido se diseñó un documento de recogida de datos que comprendía indicadores generales de consumo e individuales para cada paciente que estaba siendo tratado con omeprazol. El cuestionario se envió a los servicios de farmacia de los 430 hospitales de la SEFH y debía cumplimentarse entre los días 28 a 31 de octubre de 1996, mediante la realización de un corte transversal en el hospital, recogiendo todos los pacientes que tenían pautado omeprazol. Los resultados muestran que sólo 38 (6,4%) de todas las prescripciones de omeprazol en terapia preventiva fueron correctas, de estas 38 únicamente 18 (3% de todas las prescripciones en terapia preventiva) cumplen los criterios de calidad total, es decir, indicación, dosis y frecuencia correcta. En cuanto al uso del omeprazol como agente terapéutico en tratamiento los resultados muestran que hubo 223 (32,2%) patologías que cumplían el criterio de indicación adecuada, mientras sólo 62 (9%) de ellas cumplen los criterios de calidad total. Key words: Omeprazol. Antiulcer agent. Prescription. Indication. Spanish hospitals. Quality criteria.

Correspondencia: Rafael Molero Gómez. Servicio de Farmacia. Hospital Nuestra Señora del Pino. Las Palmas de Gran Canaria. Fecha de recepción: 26-9-1997.

Summary: The Technical Commission for Therapeutic Evaluation (CTEV) of the Spanish Society of Hospital Pharmacy (SEFH) made medication-use studies tp determine the true situation of how certain drugs are prescribed in Spanish hospitals. The objetive of this preliminary study was to evaluate omeprazol use quantitatively and qualitatively in Spanish hospitals. This project was carried out using a data compilation form that included general consumption indicators and individual indicators for each patient treated with omeprazol. The questionnaire was sent to the pharmacy services of 430 hospitals of the SEFH for completion on 28-31 October 1996. A hospital cross-section study was made of all the patients who were given omeprazol. The results showed that only 38 (6,4%) of the omeprazol prescriptions in preventive medicine were correct. Of these 38, only 18 (3% of all preventive therapy prescriptions) met total quality criteria: the correct indication, dose and frequency. As for the use of omeprazol as a therapeutic agent, the results disclosed 223 (32.2%) disorders which met indication criteria, but only 62 (9%) that met total quality criteria.

Farm Hosp 1997; 21: 243-256

INTRODUCCIÓN El omeprazol es un benzimidazol sustituido que se caracteriza por ser un potente y selectivo inhibidor de la secreción ácida gástrica, tanto basal como estimulada y que desde su comercialización se ha convertido en uno de los medicamentos antiulcerosos más utilizados. En 1995 se realizaron más de 90 millones de tratamientos en Estados Unidos (1). Esta profusión en el empleo de omeprazol también se produce en nuestros hospitales en los que, en los últimos años, se ha observado un aumento paulatino de su consumo. Las patologías en las que el omeprazol está siendo utilizado en España pueden establecerse realizando es-

258

Farm Hosp 1997; 21 (5)

tudios de utilización del fármaco. Por ello, resulta de interés la realización de una revisión bibliográfica que permita establecer unos criterios de utilización con eficacia demostrada (2) y un estudio de utilización en los hospitales españoles, que permita conocer la situación actual. El objetivo del presente trabajo es conocer cuantitativa y cualitativamente la utilización del omeprazol en los hospitales españoles.

MÉTODO Se diseñó un estudio de prevalencia de prescripción y de prescripción-indicación. La población a estudio fueron los pacientes ingresados en los diferentes servicios clínicos de los hospitales españoles. Se realizó una revisión bibliográfica para establecer los criterios de uso del omeprazol, las principales fuentes utilizadas para la búsqueda fueron: Iowa Drug Information Service (IDIS), Medline, Inpharma, Micromedex International Pharmaceutical Abstracs (IPA). Se revisaron también los prospectos de las especialidades farmacéuticas que contienen omeprazol y la ficha técnica del medicamento proporcionada por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Variables a estudiar Se elaboró un documento de recogida de los datos individuales para cada paciente que estaba siendo tratado con omeprazol (Anexo I), con los siguientes apartados: Datos generales y económicos de cada hospital Número de camas totales de hospitalización, número de pacientes ingresados, existencia o ausencia de protocolos para uso de omeprazol (vía oral y/o intravenosa), costo en el año 1995 atribuible al uso de omeprazol: en forma de cápsulas y en forma de inyectables, costo total en 1995 correspondiente al consumo de todos los medicamentos antiulcerosos (grupo terapéutico A02B de la clasificación ATC utilizada por el Catálogo de Medicamentos del Consejo General de Colegios de Farmacéuticos de 1995) y, por último, costo total de medicamentos en el año 1995. Datos de todos los tratamientos de omeprazol pautados Servicio clínico prescriptor, dosis, frecuencia y vía de administración, existencia o ausencia de tratamiento simultáneo con omeprazol y somatostatina, existencia o ausencia de tratamiento previo con antihistamínicos H2, indicación (terapia preventiva/tratamiento), causa de instauración de tratamiento (sintomática o por diagnóstico) y motivos de la administración por vía intravenosa.

Recogida de datos El documento elaborado se envió a los servicios farmacéuticos de los 430 hospitales que figuraban en la base de datos de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), junto a una carta en la que se explicaban los motivos del estudio, metodología para su cumplimiento y, asimismo, se instaba a la participación en dicho trabajo. El corte transversal para cumplimentar las hojas de la encuesta se realizó en los hospitales participantes un día comprendido entre el 28 y el 31 de octubre de 1996. Se indicaba que era preferible que la recogida de datos abarcara a todo el hospital y, en aquellos hospitales en los que esto no fuera posible, debía reflejarse en los datos el número de camas y de pacientes en relación con el corte realizado y el número de camas totales. El documento se cumplimentó basándose en las historias clínicas de los enfermos tratados con omeprazol pero, en caso de duda se contactó con el médico prescriptor. Se agruparon los servicios clínicos prescriptores con el fin de obtener resultados más uniformes y menos estratificados en el estudio transversal de uso del fármaco. Se siguió la siguiente clasificación: Servicios médicos: cardiología, cuidados intensivos, digestivo, geriatría, medicina interna, nefrología, neumonía, neurología, oncología, dermatología, endocrinología, especialidades, infecciosas, larga estancia, pediatría, polivalentes, psiquiatría y reumatología. Servicios quirúrgicos: cirugía, cirugía cardíaca, cirugía cardiovascular, cirugía general y digestivo, cirugía vascular, traumatología, urología, cirugía torácica, ginecología, neurocirugía, oftalmología, otorrinolaringología, partos y unidad de trasplante renal. Otros: anestesia, cuidados paliativos, hematología, observación, rehabilitación y urgencias. Criterios aceptados de indicación y dosis Tras la revisión bibliográfica realizada (2) se aceptaron las siguientes indicaciones y dosis, que coinciden con las establecidas por DGFPS (tabla 1). Tabla 1. Indicaciones de uso del omeprazol aceptadas por la DGFPS Tratamiento Úlcera gástrica Úlcera duodenal Úlcera duodenal asociada a H. pylori Esofagitis por reflujo o reflujo gastroesofágico Síndrome hipersecretor tipo Zollinger-Ellison

Terapia preventiva Mantenimiento de la úlcera duodenal (terapia preventiva secundaria)

Dosis (mg/día) 20-40 20-40 40-80 20-40 Ajuste individual (entre 20-120) Dosis (mg/día) 20

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Criterio aceptado para frecuencia de administración Se aceptó la administración una vez al día. Con dosis superiores a 80 mg/día, ésta debería fraccionarse y administrarse en dos tomas al día. Criterio aceptado para la vía de administración Cuando la vía oral es inapropiada (náuseas, vómitos, sangrado gastrointestinal activo, aspiración nasogástrica, síndrome de mala-absorción), se recomienda una dosis diaria de omeprazol de 40 mg administrada como infusión intravenosa. Criterio de calidad de prescripción total Prescripciones que se ajustan a los criterios establecidos de indicación, dosis y frecuencia. Análisis estadístico de los datos Para el análisis de datos se han empleado técnicas estadísticas descriptivas. Para los datos de la escala nominal —datos de enumeración o de atributo— la medición descriptiva se ha hecho mediante la frecuencia absoluta y el porcentaje. Para las variables continuas, el descriptor empleado ha sido la media. El análisis de datos se realizó mediante la hoja de cálculo Microsoft Excel (versión 5.0).

RESULTADOS Y DISCUSIÓN Fijar previamente las indicaciones de uso aceptadas no resulta sencillo, puesto que, existen escasos ensayos clínicos controlados, en ocasiones con un número insuficiente de enfermos y ausencia de resultados uniformes sobre la efectividad del fármaco. Adicionalmente, en nuestro país, las distintas especialidades farmacéuticas no presentan homogeneidad en las indicaciones aprobadas por la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios (DGFPS). De los 430 hospitales a los que se envió el cuestionario, contestaron 93, lo que significa una participación del 21,6%; los datos fueron incompletos en un hospital de menos de 250 camas. En la tabla 2 se re-

Tabla 2.

Hospitales que han intervenido en el estudio, clasificados por número de camas

Número de camas ≤250 251-500 501-750 751-1.000 >1.000 Total

259

cogen los datos de participación, diferenciando los hospitales participantes por el número de camas. La mayoría de los servicios farmacéuticos que han participado en el estudio son hospitales pequeños, un 52,7% de los mismos tiene menos de 250 camas y un 1,1% que corresponde a un único hospital, tiene más de mil camas. El omeprazol oral estaba incluido en la guía farmacoterapéutica de 92 hospitales, 86 (93,5%) de los cuales tenían además la forma inyectable. En cuanto a la protocolización, tan sólo siete hospitales tenían protocolizadas las indicaciones para la vía oral e intravenosa, otros tres solamente la vía oral y cinco hospitales únicamente la vía intravenosa. Por lo tanto, en la mayoría de hospitales (83,7%), no está protocolizada su utilización vía oral ni vía intravenosa. La protocolización debería potenciarse dado que si se realiza de una manera consensuada entre los médicos prescriptores y las Comisiones de Farmacia y Terapéutica se favorece el buen uso de los fármacos. Teniendo en cuenta que existen otros antiulcerosos que en muchas ocasiones podrían ser igualmente eficaces que el omeprazol y supondrían un menor coste, sería recomendable la elaboración de protocolos de uso por patologías que definiesen el papel de cada antiulceroso en la terapéutica. En la figura 1 se pone de manifiesto que los pacientes tratados con omeprazol representan el 5,3% del total de los pacientes hospitalizados en los centros en los que se ha realizado el estudio. El omeprazol se utiliza principalmente como fármaco de primera línea, únicamente 355 (27,6%) pacientes habían estado a tratamiento con otros antiulcerosos en las 24 h previas a la instauración del omeprazol (tabla 3).

Número total de hospitalizados: 24.288

23.001 SinOmeprazol omeprazol Sin 94,7% 94,7%

1.287

Con omeprazol Omeprazol 5,3% 5,3%

Figura 1.—Distribución de los pacientes tratados o no con omeprazol.

Número de hospitales participantes 49 (52,7%) 27 (29,0%) 8 (8,6%) 8 (8,6%) 1 (1,1%) 93 (100,0%)

Tabla 3. Pacientes en tratamiento con un antihistamínico-H2 veinticuatro horas antes de administrar el omeprazol Sí No contestan No

355 Pacientes (27,6%) 82 Pacientes (6,4%) 850 Pacientes (66%)

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Es reseñable que la frecuencia de empleo del fármaco en terapia preventiva sea prácticamente similar a la de tratamiento (Fig. 2). Si se observa esta característica agrupando las prescripciones por servicios clínicos (Fig. 3) se comprueba que la máxima diferencia entre terapia preventiva y tratamiento se observa en los servicios médicos, mientras que en los servicios quirúrgicos y en el grupo de otros, las diferencias no son tan patentes y notables. Cabe destacar que en los servicios quirúrgicos predominan las indicaciones en terapia preventiva. Las dosis de omeprazol que se administran con mayor frecuencia por vía oral son de 20 y 40 mg al día (Fig. 4), que son las recomendadas, generalmente. En el caso de la vía intravenosa, donde la dosis recomendada es de 40 mg al día, en este estudio la dosis más frecuente es la de 80 mg al día, doble de la recomendada. Dosis superiores a 80 mg únicamente se han prescrito para administración intravenosa. El empleo de dosis elevadas

600

(64,1%)

Vía de administración Oral (68,7%)

500

Número de prescripciones (%)

260

Intravenosa (31,3%) 400

(34,7%)

300 567

200

(48,6%)

307

196

(27,8%)

100

(20,1%) 112 (0,7%)

(0,1%) 4

0

Número total de prescripciones: 1.287

20

(0 (0,5%)

6

40

81

(0,2%)

9

4

60

(2,2%)

80

120

160

0,1

240

Dosis/día (mg)

Figura 4.—Distribución de las prescripciones de omeprazol según dosis/día y vía de administración. 595 Profilaxis 46,2% 94,7%

Tratamiento Tratamiento 53,8% 5,3%

692

Figura 2.—Distribución de las prescripciones de omeprazol en terapia preventiva y tratamiento.

600

Profilaxis

(57,5%)

Tratamiento

520

700

Vía de administración

400

600 (67,7%)

(42,5%) 385

300

(55,9%)

200

195

(44,1%) 154

100

(45,5%) (54,5%) 15

Número de prescripciones (%)

Número de prescripciones (%)

500

de omeprazol por vía intravenosa, se ha relacionado, con la aparición de efectos secundarios graves tales como ceguera, hipergastrinemia, etc. (3, 4). En cuanto a frecuencia de administración (Fig. 5), en el 55% de los casos fue correcta, administrándose una sola vez al día. El fraccionamiento de la dosis a lo largo del día se recomienda únicamente para dosis superiores a 80 mg/día. En el estudio, 580 pacientes recibieron dosis fraccionadas, de éstos sólo 91 cumplían con el criterio de frecuencia, al estar con dosis superiores a 80 mg/día, lo que nos lleva a que el 4,3% de las pautas fraccionadas fueron incorrectas.

Oral (68,7%) Intravenosa (31,3%)

500

400

300

(31,4%)

598

(50,1%)

200

100

(27%) 278 202

18

0

0

S. Médicos (70,3%)

S. Quirúrgicos (27,1%)

Otros (2,6%)

Figura 3.—Distribución de las prescripciones de omeprazol por servicios clínicos en terapia preventiva y tratamiento.

c/24 h

(20,4%) (0,7%) 6 82

109 c/12 h

c/8 h

(1,7%) 7

(0,1%) (0,7%) 3 1

c/6 h

Dosis única

(0,1%) 1 c/72 h

Frecuencia de administración

Figura 5.—Distribución de las prescripciones de omeprazol según frecuencia y vía de administración.

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Para analizar las indicaciones del omeprazol en la práctica clínica (tabla 4), se observa en primer lugar la terapia preventiva del medicamento, constatándose que sólo un 6,4% de las prescripciones son correctas, que el 56,3% de las prescripciones se asignan a prevención de úlcera de estrés en pacientes graves y a prevención de úlceras por utilización de AINEs, ambas indicaciones incorrectas. Dentro de las prescripciones calificadas como correctas (Fig. 6), en el 52,6% de los casos el fármaco se administró a dosis y frecuencia no recomendadas y sólo un 47,4% de las indicaciones correctas utilizaron bien el fármaco en lo que respecta a dosis y frecuencia. La posibilidad de utilizar omeprazol durante largos períodos de tiempo es todavía discutible. Aunque se ha establecido la inocuidad de su administración en períodos superiores a un año, no es menos cierto que las alte-

261

raciones fisiológicas de la gastrina y de la secreción ácida gástrica que se derivan del empleo de omeprazol impiden descartar totalmente la inocuidad de su uso en períodos prolongados de tiempo (4) y, por ello su utilización preventiva debería restringirse a los casos en los que ha demostrado una mayor eficacia que el resto de los antiulcerosos. Algo similar ocurre con el empleo del omeprazol en tratamiento (tabla 5 y Fig. 7) donde el 61,3% de las indicaciones de empleo del fármaco son incorrectas, correspondiendo más de la mitad de ellas a tratamiento de la hemorragia digestiva alga. En la tabla 5 se especifica el total de las indicaciones y el porcentaje de cada una de ellas. En este caso, las indicaciones no documentadas fueron prácticamente la mitad de las que se daban en terapia preventiva. Tabla 5. Distribución de las prescripciones de omeprazol: en tratamientos terapéuticos

Tabla 4.

Distribución de las prescripciones de omeprazol: uso en terapia preventiva

Patologías que cumplen los criterios aceptados

Número de prescripciones

Terapia de mantenimiento de la úlcera duodenal Total de prescripciones aceptables

38 (6,4%) 38 (6,4%)

Patologías que no cumplen los criterios aceptados

Número de prescripciones

Terapia de mantenimiento de úlcera gástrica Prevención de úlcera de estrés en pacientes graves Prevención de úlcera por AINEs Terapia preventiva múltiple (úlceras: duodedenal ± gástrica ± de estrés ± por AINEs) Otras terapias preventivas de patologías gastrointestinales Total de prescripciones no aceptables

44 (7,4%) 208 (35%) 127 (21,3%) 25 (4,2%) 83 (13,9%) 487 (81,9%) Número de prescripciones

Prescriptiones no documentadas No documentadas Total de prescripciones no documentadas

70 (11,8%) 70 (11,8%)

81,8%

Dosis y frecuencia 52,6% incorrectas

11,8% 70 38 487

6,4%

20 18

47,4% Dosis y frecuencia correctas

Indicación incorrecta Indicación correcta No documentada

Figura 6.—Calidad de la prescripción de omeprazol en terapia preventiva.

Patologías que cumplen los criterios aceptados Tratamiento de úlcera gástrica Tratamiento de úlcera duodenal (convencional, refractaria o con presencia de Helicobacter pylori) Síndromes hipersecretores Reflujo gastroesofágico/Esofagitis por reflujo Tratamiento múltiple (úlceras: gástrica ± duodenal ± síndromes hipersecretores ± reflujo gastroesofágico) Total de prescripciones aceptables Patologías que no cumplen los criterios aceptados Hemorragia digestiva alta Dispepsia en pacientes no tratados con AINEs Otras Total prescripciones no aceptables

Número de prescripciones 57 (8,2%) 83 (12%) 2 (0,3%) 68 (9,8%) 13 (1,9%) 223 (322%) Número de prescripciones 283 (40,9%) 23 (3,3%) 118 (17,1%) 424 (61,3%)

Prescriptiones no documentadas

Número de prescripciones

No documentadas Total de prescripciones no documentadas

45 (6,5%) 45 (6,5%)

6,5% 61,3%

45 32,2%

424

223

Dosis y frecuencia 22,4% incorrectas Dosis correcta y 49,8% frecuencia incorrecta 27,8% Dosis y frecuencia correctas

Indicación incorrecta Indicación correcta No documentada

Figura 7.—Calidad de la prescripción de omeprazol en tratamiento.

Farm Hosp 1997; 21 (5)

262

La cifra de indicaciones correctas aumenta considerablemente en tratamiento (un 32,2% respecto al 6,4% en terapia preventiva). Dentro de las indicaciones correctas sin embargo, disminuyen los tratamientos en los que el fármaco se administra en dosis y frecuencia recomendadas (27,8% respecto al 47,4% del caso anterior). Estas cifras indican un elevado porcentaje de utilización incorrecta del omeprazol. Como se indicaba en anteriores trabajos (2), es destacable el hecho de que las patologías en las que está siendo prescrito el omeprazol no responden a las aprobadas por las autoridades sanitarias de los diferentes países, circunstancias que a la luz de los resultados obtenidos también ocurre con frecuencia en nuestro país. En ocasiones, el fármaco se utiliza como agente de primera línea en patologías en las que lo correcto sería el uso de otro antiulceroso, especialmente de un antagonista de los receptores H2 de la histamina. Analizando los datos globales de prescripción (terapia preventiva y tratamiento terapéutico) con respecto a los servicios clínicos (Fig. 8) se observa que los servicios médicos son los que presentan un porcentaje más elevado de prescripciones correctas, lo que supone más del doble de la correspondiente a los servicios englobados como «otros». La calidad total de las prescripciones baja principalmente al aplicar el criterio de frecuencia de administración, y en el grupo de servicios agrupado como «otros» además existe incorrección en la dosis/día administrada. En la figura 9 se incluyen datos de utilización del omeprazol por vía intravenosa. La razón por la cual se utilizó en el 80,1% de los pacientes la vía intravenosa fue la inaccesibilidad de la vía oral. La utilización de esta vía en el 19,9% restante parece no estar debidamente justificada, ya que, en la mayoría de los pacientes se podría emplear la vía oral.

Porcentaje de prescripciones

15

80

19,9%

80,1%

Vía i.v. IV no justificada justificada Vía Vía i.v. IV justificada Vía justificada

Figura 9.—Racionalidad de la administración intravenosa.

La mitad (352 —51,2%—) de los tratamientos con omeprazol fueron implantados debido a la sintomatología que presentaban los enfermos, sin ninguna prueba diagnóstica. La asociación omeprazol-somatostatina se refleja en la tabla 6. Se comprueba que dicha asociación, cuya eficacia no está sustentada por estudios bibliográficos, se utiliza tanto en prevención de sangrado de úlceras como en tratamiento de esta situación. El único estudio bibliográfico que se encontró sobre antiulcerosos y somatostatina indica que el omeprazol es tan eficaz como la asociación de ranitidina y somastostatina y no se plantea el empleo conjunto de ésta con omeprazol (5). Indicaciones por las que se ha utilizado omeprazol en terapia preventiva

25

20

323

21,6

18,2

17,5

17,1

13,5 10

7,5 5

6,1 4,6 3

La tabla 7 agrupa los factores de riesgos más significativos que presentaban los pacientes en terapia preventiva de úlcera gástrica (indicación no aceptada) y de úlcera duodenal (indicación aceptada) y de su examen puede deducirse que en ambos casos se intentan prevenir estados patológicos similares. Las tablas 8 (terapia preventiva de úlceras de estrés en pacientes graves) y 9 (terapia preventiva de úlceras por AINEs) analizan diferentes factores de riesgo, aunque existen algunos estudios que avalan su efectividad en alguna de estas patologías, por lo que podría aceptarse en un futuro el empleo del omeprazol, en estos casos, como terapia de segunda línea en pacientes refractarios (2).

0 S. MÉDICOS

S. QUIRÚRGICOS

OTROS

Cumplen criterio indicación Cumplen criterios indicación y dosis/día Cumplen criterios indicación, dosis/día y frecuencia

Figura 8.—Calidad de la prescripción del omeprazol por servicios clínicos.

Indicaciones por las que se ha utilizado omeprazol en tratamientos La tabla 10 recoge la naturaleza de la situación que origina la prescripción de omeprazol como tratamiento. Se destaca el elevado número de enfermos con hemorragia digestiva alta (32,7%) en los que no está indicado el fármaco.

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Tabla 6.

Patologías en las que se ha administrado la asociación de omeprazol y somatostatina

Terapia preventiva Patología

Tratamiento Número de pacientes

Terapia preventiva de úlcera de estrés en pacientes graves No documentado

3 1

Patología

Número de pacientes

Úlcera gástrica Úlcera esofágica Hemorragia digestiva alta (HDA) HDA + Úlcera duodenal Pancreatitis necrótica No documentado

2 1 16 1 1 1 Total = 22

Total = 4

Tabla 7.

263

Factores de riesgo presentes en los pacientes a terapia preventiva de úlcera gástrica y de úlcera duodenal con omeprazol

Factores de riesgo encontrados en terapia preventiva de úlcera gástrica (*) (8,1% del total) Antecedentes de sangrado/perforación Recurrencias frecuentes Úlcera refractaria a otros tratamientos Antecedentes de sangrado/perforación + recurrencias frecuentes No documentados

% 52,1 14,6 2,1 2,1 29,1

Factores de riesgo encontrados en terapia preventiva de úlcera duodenal (**) (6,9% del total)

%

Antecedentes de sangrado/perforación Recurrencias frecuntes Úlceras refractarias a otros tratamientos Antecedentes de sangrado/perforación + recurrencias frecuentes No documentados

58,5 12,2 4,9 2,4 22

** Indicación no aceptada. ** Indicación aceptada.

Tabla 8. Factores de riesgo presentes en los pacientes a terapia preventiva de úlcera de estrés en pacientes graves con omeprazol Factores de riesgo más significativos descritos en terapia de úlcera de estrés en pacientes graves (*). (38,7% del total)

(%) enfermos

Cirugía mayor Ventilación mecánica o enfermedad pulmonar severa Sepsis Fallo hepático Otros

24,8 12,2 4,5 4,5 32,6

* Indicación no aceptada.

En estudios similares (6, 7) se afirma también la necesidad de elaborar protocolos para mejorar el empleo del omeprazol. Se indica también que, en muchos casos, la sustitución del tratamiento con este fármaco se debe a un empleo poco adecuado de antagonistas H2 y se obtienen resultados parecidos a los aquí reflejados (56% de prescripciones incorrectas), se expresa en ellos, como en este trabajo, la necesidad de diseñar estudios que establezcan perfectamente las indicaciones del omeprazol, así como el costo/beneficio que se derive de su utilización en cada caso específico. La tabla 11 analiza por su parte, los diferentes tipos de úlcera duodenal tratadas con omeprazol.

Tabla 9. Factores de riesgo presentes en los pacientes a terapia preventiva de úlcera por AINEs con omeprazol Factores de riesgo más significativos descritos en terapia preventiva de úlcera por AINEs (*) (25% del total)

(%) enfermos

Tratamiento con esteroides y/o anticoagulantes orales Tratamiento con esteroides y/o anticoagulantes orales + >65 años Enfermos de >65 años Administración de AINEs a dosis altas y períodos prolongados Antecedentes de úlcera Tratamiento con esteroides y/o anticoagulantes orales + Administración de AINEs a dosis altas y períodos prolongados Administración de AINEs a dosis altas y períodos prolongados + >65 años Otros

29,7 15,8 10,8 10,1 4,4 3,1 2,5 5,7

* Indicación no aceptada.

Valoración del uso de omeprazol desde el punto de vista económico En la figura 10 se relacionan los consumos, expresados como porcentajes, de omeprazol (vía oral y parenteral) y de los restantes antiulcerosos correspondientes al año 1995. El 45,9% del costo total de antiulcerosos

264

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Tabla 10. Situaciones patológicas más significativas en las que se ha indicado el omeprazol como tratamiento

Resto grupo A02B 54,1%

323

80

Omeprazol IV 31,7%

(%) enfermos Hemorragia digestiva alta Úlcera duodenal Úlcera gástrica Reflujo gastroesofágico o esofagitis por reflujo Dispepsia en pacientes sin AINEs Úlcera duodenal + Hemorragia digestiva alta Úlcera gástrica + Hemorragia digestiva alta Reflujo gastroesofágico o esofagitis por reflujo + Alternativa por efectos adversos a antihistamínicos H2 Hemorragia digestiva alta + Otros No documentadas Otros

Tabla 11.

32,7 10,7 7,8 7,7 3,3 2,6 2,5 2,0

Figura 10.—Gasto en millones de pesetas de omeprazol oral e intravenoso y restantes medicamentos del grupo A02B.

1,5 6,4 16,8

Tipos de úlcera duodenal tratadas con omeprazol

Tipo de úlcera duodenal tratada

Número de enfermos

Convencional Refractaria a otros tratamientos Asociada a infección por H. pylori Convencional + Refractaria Convencional + Refractaria + H. pylori No documentada

51 (44,4%) 17 (15,7%) 15 (13%) 1 (0,9%) 1 (0,9%) 30 (26%)

Tabla 12.

Omeprazol oral 14,2%

consumidos en 1995 se debe al omeprazol, lo cual resulta excesivo dado el elevado porcentaje de indicaciones y dosis incorrectas hallados. Además el 31,7% se debe al omeprazol intravenoso, lo cual, en parte podría ser debido al elevado coste de la presentación inyectable y, posiblemente también, a una prolongación excesiva del tratamiento por esta vía, puesto que, estos datos se han obtenido a partir de los consumos de un año entero. El gasto correspondiente al omeprazol con respecto al gasto total de medicamentos en los 88 hospitales que aportaron los datos para poder calcular este parámetro fue del 1,32%, y el gasto: omeprazol/cama/año fue de 320,2 pesetas. Las tablas 12 y 13 incluyen los datos referentes al costo de los tratamientos con omeprazol en el año 1995.

Costo en omeprazol y en otros antiulcerosos expresados como porcentaje total del costo en medicamentos del grupo A02B y relación entre costo y omeprazol/costo restantes antiulcerosos

Número de camas del hospital

Costo en antiulcerosos (excluido el omeprazol) (%)

Costo en omeprazol (cápsulas + inyectables) (%)

Relación entre el costo en omeprazol y el resto de antiulcerosos

≤250 251-500 501-750 751-1.000 >1.000

66,5 65,3 72,9 66,0 84,3

33,5 34,7 27,1 34,0 15,7

1/2,0 1/1,9 1/2,7 1/1,9 1/5,4

Tabla 13.

Costo de las formas orales y parenterales de omeprazol expresado como porcentaje total del costo en omeprazol

Número de camas del hospital

Costo en omeprazol cápsulas (%)

Costo en omeprazol inyectable (%)

Relación entre el costo de omeprazol Cápsulas/Inyectables

≤250 251-500 501-750 751-1.000 >1.000

24,7 24,8 39,4 28,0 87,5

75,3 75,2 60,6 72,0 12,5

1/3,1 1/1,0 1/1,5 1/2,6 1/0,1

Farm Hosp 1997; 21 (5)

Se consideró importante analizar los costos y consumos estratificando la muestra de acuerdo con el número de camas. En la tabla 12 se analizan los costos en porcentaje entre omeprazol (oral y parenteral) y el resto de antiulcerosos y la relación proporcional de ambos costes. Exceptuando, los hospitales de >1.000 camas (que solamente fue uno en el estudio), los resultados son muy uniformes (1/1,9 a 1/2,7 relación entre el costo entre omeprazol y el resto de antiulcerosos). La tabla 13, por su parte, analiza los costes en porcentajes dentro del omeprazol de la vía oral y de la parenteral, y la relación proporcional de coste de ambas vías. Concluimos indicando lo siguiente: El uso de omeprazol como agente terapéutico en tratamiento no se adapta a las indicaciones de uso establecidas por la DGFPS, en más del 60% de las prescripciones estudiadas. Para la administración de omeprazol en terapia preventiva este porcentaje pasa a ser superior al 90%. Por lo tanto, este fármaco se emplea inadecuadamente en un elevado porcentaje de casos. Son pocos los hospitales que disponen de protocolos para la adecuada utilización de omeprazol, tanto vía oral como parenteral. El farmacéutico clínico debería potenciar la elaboración de recomendaciones de uso para este fármaco, a través de la Comisión de Farmacia y Terapéutica. El omeprazol se ha utilizado como antiulceroso de primera línea en indicaciones en las que podrían haberse empleado otros antiulcerosos. Sería recomendable la elaboración de protocolos terapéuticos por patologías que definan el papel de cada antiulceroso en la terapéutica, valorando en cada caso la eficacia y el coste del tratamiento.

265

Las dosis administradas en el tratamiento oral son en su mayoría correctas aunque su administración en una única toma al día, antes del desayuno debería potenciarse para dosis inferiores a 80 mg, frente a la de dos dosis/día. La dosis más frecuente a la que se administra el omeprazol intravenoso son 80 mg/día, el doble de lo recomendado por el laboratorio fabricante que se establece en 40 mg/día. Esto podría traducirse en un aumento del número de efectos adversos del paciente y en un aumento injustificado del gasto. BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7.

Anónimo. A review of the status of omeprazole. Digestive Diseases and Sciences. February 1995 (Suppl); 40:15-495. Molero R, Sacristán de Lama MP, López C, Mangues I, Socias MS, Piñeiro G. Utilización terapéutica del omeprazol. Farm Hosp 1997;22:5-18. Anónimo. Intravenous omeprazole and blindness. Int Pharm J 1994;8:101. Kimbel KH. Suspension of licence for intravenous omeprazole in Germany. Lancet 1994;344:756. Goletti O, Sidoti F, Lippolis PV, De Negri F, Cavina E. Omeprazole versus ranitidine plus somatostatin in the treatment of severe gastroduodenal bleeding: a prospective, randomized, controled trial. Ital J Gastroenterol 1994;26:72-4. Norris CM, McManus PV, Petty D, Kay A. A drug usage review of omeprazole 1992. J Clin Pharm Ther 1993;17:369-72. Brandhagen DJ, Pheley AM, Onstad GR, Freeman ML, Lurie N. Omeprazole use at an urban county teaching hospital. J Gen Intern Med 1995;10:513-5.

266

Farm Hosp 1997; 21 (5)

ANEXO

I

ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DEL OMEPRAZOL Fecha: ———————— 1.

Ficha n.o: ————— Servicio Clínico: ————————————————————

MEDICAMENTO

DOSIS

INTERVALO DE DOSIFICACIÓN

Omeprazol cápsulas 20 mg vía oral

————————————————————————————

Omeprazol inyectables 40 mg intravenosa

————————————————————————————

2. VEINTICUATRO (24) HORAS ANTES DEL INICIO DEL TRATAMIENTO CON OMEPRAZOL: ¿Ha sido tratado con un antihistamínico-H2? SÍ 3.

NO

INDICACIÓN 3.1. Profilaxis 3.1.1. Mantenimiento úlcera gástrica Antecedentes de sangrado/perforación

Recurrencias frecuentes

Úlcera refractaria

Recurrencias frecuentes

Úlcera refractaria

3.1.2. Mantenimiento úlcera duodenal Antecedentes de sangrado/perforación 3.1.3. Úlceras de estrés en pacientes graves Ventilación mecánica o enfermedad pulmonar severa

Cirugía mayor

Trauma craneoencefálico

Politraumatismo

Sepsis

FRA

Shock

Fallo hepático

Coagulopatía

Otro: ———————————————

3.1.4. Úlceras por AINES Antecedentes úlcera

Esteroides y/o anticoagulantes orales

Dosis altas, larga duración

Patología de riesgo de complicaciones de la úlcera

>65 años

Otro: —————————————————————

3.1.5. No documentado 3.1.6. Otros (especificar): ——————————————————————————————— 3.2. Tratamiento 3.2.1. Úlcera gástrica 3.2.2. Úlcera duodenal

Farm Hosp 1997; 21 (5)

ANEXO

267

I

ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DEL OMEPRAZOL Convencional

Refractaria

Úlcera duodenal asociada a infección por Helicobacter Pylori 3.2.3. Síndrome hipersecretor (Zollinger-Ellison) 3.2.4. Reflujo gastroesofágico o esofagitis por reflujo 3.2.5. Hemorragia Digestiva Alta (HDA) 3.2.6. Dispepsia en pacientes sin AINES 3.2.7. Alternativa por efectos adversos a antihistamínicos H2 3.2.8. No documentado 3.2.9. Otros (especificar): ——————————————————————————————— 4. TRATAMIENTO 4.1.

Sintomático

4.2.

Por diagnóstico Esofagogastroduodenoscopia (EGD)

Endoscopia

5. MOTIVOS DE LA ADMINISTRACIÓN POR VÍA INTRAVENOSA Paciente no puede tomar por boca (náuseas, vómitos, sangrado gastrointestinal activo, aspiración nasogástrica, síndrome de mala-absorción). Paciente puede tomar por vía oral (tolerancia, medicamentos orales, etc…) 6. LLEVA TRATAMIENTO SIMULTÁNEO CON SOMATOSTATINA SÍ

NO

¡RELLENAR UNA HOJA POR CADA PRESCRIPCIÓN DE OMEPRAZOL ORAL O INTRAVENOSO!

268

Farm Hosp 1997; 21 (5)

ESTUDIO DE UTILIZACIÓN DEL OMEPRAZOL FICHA DEL CENTRO

1. DATOS TÉCNICOS Farmacéutico coordinador del trabajo en el Servicio: ————————————————————————— Hospital: —————————————————————————————————————————— Dirección: —————————————————————————————————————————— Código postal: ————————————————

Provincia: ———————————————

Teléfono/s: ——————————————————

Fax: —————————————————

N.o camas de hospitalización: ——————————

Pacientes ingresados: ——————————

2. PROTOCOLIZACIÓN 2.1. Existe en el hospital un protocolo de uso del omeprazol cápsulas SÍ

NO

2.2. Existe en el hospital un protocolo de uso del omeprazol inyectable SÍ

NO

(Nota: en caso de haber respondido afirmativamente en cualquiera de los puntos 2.1 y 2.2. adjuntar una copia de dicho protocolo/s).

3. REPERCUSIÓN ECONÓMICA Consumo de omeprazol cápsulas 20 mg en el año 1995: ———————————————————————— Consumo de omeprazol inyectables 40 mg en el año 1995: ——————————————————————— Consumo total del grupo terapéutico A02B en el año 1995: ——————————————————————— Consumo total de medicamentos en el año 1995: ———————————————————————————

¡SÓLO ES NECESARIO RELLENAR UNA FICHA DEL CENTRO POR CADA HOSPITAL!

Farm Hosp 1997; 21 (5)

269

COLABORADORES DEL ESTUDIO • Clínica Nuestra Señora del Rosario (Albacete) Dra. Ángeles Lloret Callejo • Clínica Vistahermosa (Alicante) Dra. M.a José Martínez Segui Dra. Mariola Sirvent Ochando • Hospital Universitario de San Juan (Alicante) Dra. M.a Dolores Camacho Romera • Hospital de la Vega Baja (Orihuela, Alicante) Dra. Amparo Burgos San José Dra. Pilar Campillos Alonso • Hospital Cruz Roja (Almería) Dra. Esther Fernández Iglesias • Hospital Torrecárdenas (Almería) Dra. Inmaculada Alférez García • Hospital Comarcal «La Inmaculada» (Huelva-Overa, Almería) Dra. M.a Ángeles Rosado Souviron • Hospital San Agustín (Avilés, Asturias) Dra. M.a Paz Sacristán de Lama Dra. Perpetua Puente Martínez Dra. Ana Juangarcía Sola • Hospital Carmen y Severo Ochoa (Cangas del Narcea, Asturias) Dra. M.a José Mauriz Montero • Hospital de Cabueñes (Gijón, Asturias) Dr. Javier Méndez-Castrillón Rodríguez Dra. Ana Lozano Blánquez • Hospital de Jove (Gijón, Asturias) Dra. Carmen de Castro Lezcano • Hospital Valle Nalón (Riaño. Langreo. Asturias) Dr. Francisco J. Nieto Cobo • Hospital Nuestra Señora de Sonsoles (Ávila) Dr. Carlos J. Andrés Blasco • Hospital Insalud de Llerena (Llerena, Badajoz) Dr. Carlos Gabriel Montero Herrero • Hospital Clínic i Provincial (Barcelona) Dr. Carlos Codina Jarre • Clínica Nuestra Señora del Pilar (Barcelona) Dra. María Cinta Gamundi i Planas • Hospital Quinta de Salud La Alianza (Barcelona) Dra. Dolores Torres Pons • Hospital de la Santa Cruz y San Pablo (Barcelona) Dra. Isabel Castro • Hospital de Sant Celoni (Barcelona) Dra. Ana Ayestarán Altuna • Hospital Municipal de Badalona (Badalona, Barcelona) Dra. M.a Carmen Permanyer Munne • Hospital Universitario Germans Trias i Pujol (Badalona, Barcelona) Dra. Laura Lorente Dr. L. Morato Dra. M. Ardevol Dr. A. Pellicer Dra. P. Giner • Hospital Comarcal San Bernabé (Berga, Barcelona)

Dra. M.a Queralt Gorgas Torner • Hospital Sant Jaume de Calella (Calella, Barcelona) Dr. Rafael Alberti Dra. Miriam Oms Dra. Dolores Ruiz Dra. Susana Terre • Hospital General de Granollers (Granollers, Barcelona) Dra. M.a Pilar Mas Lombarte • Consorci Hospital de la Cruz Roja (Hospitalet, Barcelona) Dra. Ana M.a Lloret Maya • Ciutat Sanitaria Universitaria Bellvitge (Hospitalet de Llobregat, Barcelona) Dra. Irene Mangues Bafalluy Dra. Mercedes Sora Dra. M.a Dolores de la Peña Oliete Dra. Elena Díaz-Munio Merodio Dra. M.a Vuelta Arce Dra. Laura Canadell Vilarrasa Dra. Aixa Fernández Estalella Dra. Carmen Muñoz Sánchez • Hospital de Mollet (Mollet del Vallés, Barcelona) Dr. Alberto Parrilla Zapata • Hospital Espíritu Santo (Santa Coloma de Gramanet, Barcelona) Dra. M.a Paz Fernández • Hospital General de Vic (Vic, Barcelona) Dra. Carmen López Cabezas Dra. Elvira Homs Peipoch Dra. Maite Vitales Farrero • Hospital Campo Arañuelo (Cáceres) Dra. Pilar Tejada González • Hospital Santa Cruz (Liencres, Cantabria) Dra. M.a Pilar López del Carre • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander, Cantabria) Dr. José Ramón Ferrándiz Gosálbez • Hospital General La Mancha Centro (Alcázar de San Juan, Ciudad Real) Dr. Juan Carlos Valenzuela Gámez • Hospital Santa Bárbara (Puertollano, Ciudad Real) Dra. Marta Arteta Jiménez • Hospital Arquitecto Marcide-Prof. Novoa Santos (El Ferrol, La Coruña) Dra. Ángeles Freire Fojo • Hospital de Conxo (Santiago de Compostela, La Coruña) Dr. Eduardo Echarri Arrieta • Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta (Girona) Dra. M.a Teresa Butiña i Agustí Dra. M.a Ángeles Bobis Dra. Blanca Martínez Dra. Susana Sánchez Dra. Marta Malagelada Dra. Elisa Pascual

270

Farm Hosp 1997; 21 (5)

COLABORADORES DEL ESTUDIO • Hospital Comarcal de Figueres (Figueres, Girona) Dra. Inmaculada Coma Costa Dra. M.a José Buisan • Hospital de Palamós (Palamós, Girona) Dra. Christine Cirujeda • Hospital de Puigcerdà (Puigcerdà, Girona) Dra. Elisenda Flotats i Vidal • Hospital Clínico San Cecilio (Granada) Dra. M.a Carmen Malo Poyatos Dra. M.a Soledad Socias Manzano Dra. Carmen Salinas Rosillo Dra. M.a Jesús Arias Muñoz • Hospital de Motril (Motril, Granada) Dr. Marcos Camacho Romera Dr. Benito Dorantos Calderón • Hospital de Guipúzcoa (Guipúzcoa) Dr. Álvaro Aguirre Olaizola • Hospital Nuestra Señora de Aranzazu (San Sebastián, Guipúzcoa) Dra. M.a Jesús Barcia Romero • Hospital Juan Ramón Jiménez (Huelva) Dr. Casimiro Bocanegra Martín • Hospital Infanta Elena (Huelva) Dra. M.a Antonia Bolívar Raya Dra. Carmen Plata Casas • Hospital General de Especialidades «Ciudad de Jaén» (Jaén) Dr. Juan Francisco Marín Pozo • Hospital Insular (Las Palmas de Gran Canaria) Dra. Ana Montero Hernández Dra. Alicia Díez del Pino • Hospital Materno Infantil (Las Palmas de Gran Canaria) Dra. M.a Providencia González Joyanes Dra. Iraida del Nero Beneitez Dra. Ana Lucía García Silva Dra. Yolanda Hernández Gago Dr. Miguel Ángel Wood Wood • Hospital Nuestra Señora del Pino (Las Palmas de Gran Canaria) Dra. Esperanza Pardo Gómez Dra. M.a Carmen Llanderas Rodríguez Dra. M.a Luisa Cuenca Cañas Dra. Milagros Varela González Dra. Mireya Amata López Dra. M.a Dolores Velázquez López Dra. Trinidad Desongles Corrales Dra. Nieves García-Pelayo Navarro Dra. Leonor Latasa Micheo Dra. Ana Rabano García Dr. Rafael Molero Gómez • Hospital del Bierzo (León) Dra. M.a Milagros Abad • Hospital Provincial de San José (Lugo) Dra. M.a Araceli Arias Corton • Hospital Xeral Calde (Lugo) Dra. M.a Dolores Calvo

• Hospital Sanatorio San Francisco de Asís (Madrid) Dra. Rocío Carrera Jiménez • Clínica Santa Elena (Madrid) Dra. Pilar Sosa del Cerro • Hospital Príncipe de Asturias (Alcalá de Henares, Madrid) Dra. Gloria Hervas Leyva Dra. María Sanjurjo Dra. Teresa Requena Dra. Rosario Luque Dra. Rosario Santolaya Dra. Esther Durán Dra. Olga Tornero Dra. M.a Teresa Pérez Dra. Alicia Martínez Dra. Isabel Castillo • Hospital de Móstoles (Móstoles, Madrid) Dra. Rosa Catalá Dra. Soledad González Tanago • Hospital Universitario Virgen de la Victoria (Málaga) Dra. Begoña Muros de Fuentes Dra. Rosa Garrido Fernández • Hospital Virgen del Toro (Mahón, Menorca) Dr. Francisco Ramos Dr. Vicente Gallego • Hospital Comarcal del Noroeste de Caravaca de la Cruz (Murcia) Dra. M.a José Sánchez Garre • Hospital J. M. Morales Meseguer (Murcia) Dr. Joaquín Plaza Aniorte Dra. M.a Dolores Iranzo Fernández Dra. María Ventura López Dra. Josefa León Villar • Hospital Virgen Arrixaca (Murcia) Dra. M.a Teresa San Miguel • Hospital de Navarra (Pamplona, Navarra) Dra. Ana Iruin Sanz Dra. Maite Sarobe • Hospital San Juan de Dios (Pamplona, Navarra) Dra. M.a Ángeles Zabalza Fernández • Hospital Cristal Piñor (Orense) Dra. M.a Elena González Pereira Dr. Rafael Vidal • Hospital Santa María Madre (Orense) Dra. M.a Luisa Vázquez Rodríguez Dra. Elena Landeiro Aller • Fundación Hospital Verín (Orense) Dra. Laura Campano Pérez • Hospital Provincial S. Telmo (Palencia) Dra. Mercedes García Sandoval • Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca) Dra. Olga Delgado Sánchez Dr. Francisco Puigventós • Hospital Provincial de Pontevedra (Pontevedra) Dra. Guadalupe Piñero Corrales Dra. Rosario Oliveira Fernández

Farm Hosp 1997; 21 (5)

271

COLABORADORES DEL ESTUDIO • Hospital Meixoeiro (Vigo, Pontevedra) Dra. María Teresa Inaraja Bobo • Hospital Povisa (Vigo, Pontevedra) Dra. Carmen Freire Dra. M.a Victoria Alonso • Hospital Universitario de Salamanca (Salamanca) Dra. M.a del Carmen González Martín • Hospital Victoria Eugenia Cruz Roja (Sevilla) Dra. Ana Rosa Palomino González • Hospital Fremap. Centro de Prevención y Rehabilitación (Sevilla) Dra. M.a José Pila Vera • Hospital El Tomillar (Dos Hermanas, Sevilla) Dr. Guillermo Buzo Sánchez • Hospital General de Segovia (Segovia) Dra. M.a Carmen López Arranz Dra. Natalia Andrés Navarro • Hospital Comarcal de la Selva (Blanes, Tarragona) Dra. Pilar Alemany Masgrau • Fundación San Hospital (Seu Urgell, Lleida) Dra. Montserrat Vilanova i Bolto • Pius Hospital de Valls (Valls, Tarragona) Dra. M.a Ángela Vidal Miquel • Hospital Virgen Cinta (Tortosa, Tarragona) Dra. Montserrat Canela Subirada • Hospital Nuestra Señora de las Nieves (Santa Cruz de la Palma, Tenerife) Dra. Ana M.a Quintana Holgado • Hospital Nuestra Señora del Prado (Talavera de la Reina, Toledo) Dra. M.a Carmen Iranzu Aperte

• Hospital Arnau de Vilanova (Valencia) Dr. Francisco Selva Medrano Dr. Agustín Sánchez Alcaraz • Hospital Malva-Rosa (Valencia) Dra. Carmen Ruiz Guinaldo • Hospital 9 de octubre (Valencia) Dra. M.a Antonia Fabra Ramis • Hospital Francisco de Borja de Gandía (Gandía, Valencia) Dr. Enrique Soler Company • Hospital Lluis Alcanyis (Xativa, Valencia) Dra. Marta Hermenegildo Dr. Guillermo Sangrador • Hospital Galdakao (Galdakao, Vizcaya) Dra. M.a José Martínez Bengoechea Dra. J. M. Rodríguez Sasiain • Hospital de Goruz (Goruz, Vizcaya) Dra. M.a Jesús de Domingo • Hospital Virgen de la Concha (Zamora) Dra. Carmen Gil Dra. Carmen Eiris Dr. José Roldán • Hospital Clínico Universitario de Zaragoza (Zaragoza) Dra. M.a del Puerto Pardo Jario • Hospital San Jorge (Zaragoza) Dra. Reyes Abad Sazatornil) • Hospital Royo Villanova (Zaragoza) Dra. M.a Jesús Perrino García