TRASPLANTE PULMONAR El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo de los Dres. Mark Pascual y Steven Kesten, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN En la mayoría de las enfermedades pulmonares crónicas que producen incapacidad, la terapéutica médica es solamente paliativa, no logrando revertir en forma significativa el proceso patológico. Sin embargo, el reemplazo del órgano puede producir una restauración funcional adecuada en las enfermedades graves parenquimatosas, vasculares o de la vía aérea del pulmón. En 1958 Hardy informó el primer intento de trasplante pulmonar. El fracaso de la sobrevida del injerto hizo que este procedimiento fuera virtualmente abandonado hasta el año 1983, cuando Cooper y colaboradores en la Universidad de Toronto tuvieron éxito con la realización de un trasplante de pulmón único. La reemergencia del trasplante pulmonar ha sido posible particularmente a partir del advenimiento de una inmunosupresión adecuada con una toxicidad aceptable. Desde los primeros éxitos, el trasplante pulmonar ha crecido y es una opción aceptable para el tratamiento de la mayoría de las causas de enfermedad pulmonar terminal. En la actualidad se realizan alrededor de 1.000 trasplantes pulmonares por año en EE.UU. y 500 en el resto del mundo, permaneciendo estable la cifra en la última década. En el presente capítulo se revisarán las indicaciones del trasplante pulmonar, los cuidados requeridos en el donante, las medicaciones utilizadas, las complicaciones, el manejo perioperatorio y el pronóstico de esta avanzada técnica terapéutica. El procedimiento óptimo para la mayoría de los casos de insuficiencia respiratoria terminal permanece controvertido. Para la mayoría de los candidatos, la realización de un procedimiento de pulmón único o doble secuencial provee mejoría sintomática, independencia del aporte de oxígeno suplementario, y mínima restricción de la actividad, y una mortalidad a un año y calidad de vida similar. La sobrevida a cinco años, en ambos, casos, oscila entre 38 y 47%.

INDICACIONES DEL TRASPLANTE PULMONAR El trasplante pulmonar se puede realizar en la enfermedad pulmonar obstructiva, en las enfermedades intersticiales, vasculares y sépticas del pulmón. Las únicas excepciones al trasplante pulmonar para la enfermedad pulmonar avanzada son los trastornos musculoesqueléticos significativos que se asocian con fallo cardiorrespiratorio crónico y el carcinoma broncogénico. La elección del procedimiento de trasplante, único o doble, es dependiente de la etiología de la enfermedad pulmonar.

El trasplante de pulmón único se reserva generalmente para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sin un componente bulloso significativo, la fibrosis pulmonar idiopática, las enfermedades parenquimatosas tales como el granuloma eosinofílico, linfangioleiomiomatosis, sarcoidosis, sin evidencia de complicaciones sépticas, y la hipertensión pulmonar primaria o secundaria. El trasplante doble de pulmón está reservado para las enfermedades sépticas del pulmón, incluyendo la fibrosis quística y las bronquiectasias. Un trasplante doble también está indicado cuando la EPOC o algunas de las enfermedades intersticiales del pulmón se asocian con evidencias de complicaciones sépticas, tales como bronquiectasias, colonización por Aspergillus o micetoma. Si bien en la hipertensión pulmonar la mayoría de las instituciones realizan trasplante único, en algunos casos se puede requerir el trasplante doble, en particular cuando se prevén dificultades en el manejo perioperatorio o problemas crónicos asociados con una inadecuada relación ventilación/perfusión. Criterios generales Recientemente se han publicado guías internaciones referidas a la selección de los candidatos para el trasplante de pulmón. Dicha selección puede basarse en criterios generales y criterios específicos de enfermedad. Todos los pacientes deben estar recibiendo un manejo médico óptimo y deben tener una expectativa de vida limitada o una disconformidad extrema con su calidad de vida, dependientes de la severidad de la enfermedad pulmonar. En general, los pacientes presentan evidencias objetivas de declinación progresiva de su capacidad pulmonar. Las condiciones comórbidas deben ser adecuadamente tratadas cuando se considere apropiado. Las recomendaciones con respecto a los límites de edad incluyen: trasplante corazón-pulmón: 55 años; trasplante bilateral de pulmón: 60 años; y trasplante de pulmón único: 65 años. Existen una serie de condiciones médicas que pueden reducir la chance de un paciente dado para el trasplante pulmonar. La osteoporosis sintomática es una contraindicación relativa para el trasplante en base a la morbilidad que se ha documentado en el período postrasplante. Las deformidades severas musculoesqueléticas y las enfermedades neuromusculares progresivas también son contraindicaciones. Si bien no existen datos relativos a la relación entre el estado nutricional y la evolución luego del trasplante, es aconsejable que el paciente se encuentre entre el 70 y el 130% del peso corporal ideal. La historia de adiciones (alcohol, cigarrillo, drogas ilícitas) no es una contraindicación en la medida en que se pueda confirmar que el paciente está libre de las mismas por un período mínimo de seis meses. Las normas para la asignación de pulmones para trasplante han cambiado significativamente en los últimos años en EE.UU. Hasta el 2005, la asignación de pulmón se realizaba exclusivamente por el tiempo de estadía en lista de espera. En base a un análisis extenso de los datos, en el 2005 el United Network for Organ Sharing (UNOS) distribuyó los pacientes en lista de espera en cinco categorías relativamente homogéneas. Se utilizaron criterios de riesgo relativo específicos por enfermedad a partir de los últimos seis meses para estimar el riesgo de muerte antes del trasplante, el cual se combinó matemáticamente con la probabilidad de sobrevida para el paciente luego del trasplante, a partir de lo cual se generó un escore de prioridad para asignar el órgano. Cada componente del escore específico del paciente es un test objetivo que debe

ser obtenido en forma seriada y repetido en el tiempo según la elección del centro, de modo que si un paciente declina en su función mejora su prioridad. La evolución del trasplante en pacientes que se encuentran en ventilación mecánica es pobre. La ventilación mecánica invasiva se considera una contraindicación relativa. Los trastornos psicosociales que pueden impactar potencialmente en el cumplimiento del programa postrasplante se consideran una contraindicación. Los candidatos potenciales deben contar con un sistema de soporte adecuado para esta etapa. Una serie de datos sugieren que el uso preoperatorio de corticoides en forma crónica no es una contraindicación, aunque es recomendable que el empleo de estas drogas esté limitado al mínimo requerido para mantener la función. Las contraindicaciones adicionales al trasplante de pulmón incluyen una disfunción significativa de otros órganos mayores. El clearance de creatinina debe exceder los 50 mg/ml/min debido al potencial efecto nefrotóxico de las drogas inmunosupresoras y otras prescriptas luego del trasplante. La infección activa con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B se considera una contraindicación. Si no hay evidencia por biopsia hepática de enfermedad activa, ni evidencia clínica de cirrosis, los pacientes con infección por virus de la hepatitis C pueden ser considerados para el trasplante pulmonar. Los pacientes portadores de enfermedades sistémicas tales como diabetes y enfermedades del colágeno pueden, bajo ciertas circunstancias, ser considerados para el trasplante. Estos candidatos no deben tener signos de compromiso significativo de otros órganos. Guías específicas por enfermedad En la Tabla 1 se indican las guías específicas por enfermedad. Con relación a la EPOC, es generalmente dificultoso pronosticar la sobrevida a pesar de la presencia de una limitación severa del flujo aéreo. La mortalidad, sin embargo, se asocia con un aumento en la severidad a la obstrucción y un aumento en la alteración del intercambio gaseoso. Por otra parte, en el caso de la EPOC, buena parte de la decisión para realizar un trasplante pulmonar está basada en la severidad de la disminución de la calidad de vida. Es más posible pronosticar la sobrevida en la fibrosis quística que en la EPOC. Kerem y colaboradores han comprobado una mortalidad del 50% a los dos años cuando el FEV 1 o la CRF son menores del 30% de lo predicho, la PaO2 < 55 mmHg y la PaCO2 > 50 mmHg. Sin embargo, existen algunos aspectos controvertidos. Mientras que la evolución de aquéllos colonizados con cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa y Burholdaria cepacia puede ser peor que para aquéllos que tienen organismos sensibles, es una decisión individual del centro el considerar a estos pacientes como candidatos para el trasplante. En general, la presencia de organismos multirresistentes se considera una contraindicación relativa o absoluta.

Tabla 1.- Guías específicas por enfermedad para indicación de trasplante de pulmón La información siguiente sirve como guía. El tiempo de referencia para trasplante puede ser influido por múltiples factores. Cuando existen dudas, se sugiere que el paciente sea derivado precozmente. Los pacientes no necesariamente deben reunir múltiples criterios. Es razonable obtener una opinión del centro de trasplante si se reúne alguno de los criterios.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 1. FEV1 < 30% del predicho 2. PaO2 en reposo < 55 mmHg 3. Hipercapnia 4. Hipertensión pulmonar secundaria 5. Declinación rápida del FEV1 6. Exacerbaciones que comprometen la vida u hospitalizaciones repetidas por EPOC 7. Síntomas incapacitantes severos a pesar de la terapéutica médica óptima y ausencia de otras explicaciones Fibrosis quística 1. FEV1 < 30% de lo predicho 2. CVF < 30% de lo predicho 3. PaO2 en reposo < 55 mm Hg 4. Hipercapnia 5. Declinación rápida del FEV1 6. Aumento de la frecuencia y severidad de las exacerbaciones 7. Desarrollo de un aumento de la resistencia antimicrobiana en los organismos colonizantes Fibrosis pulmonar idiopática 1. FVC < 65% de lo predicho 2. Pa02 en reposo < 60 mm Hg 3. Progresión clínica, radiográfica o funcional a pesar del tratamiento Hipertensión pulmonar primaria* 1. Clase III o IV de la New York Heart Association 2. Presión auricular derecha media > 10 mm Hg 3. Presión arterial media pulmonar > 50 mm Hg 4. Indice cardíaco < 2,5 l/min/m2 5. Falta de respuesta a la infusión intravenosa continua de prostaciclina * Los pacientes con hipertensión pulmonar primaria deben ser referidos para consideración de infusión intravenosa continua de prostaciclina tan pronto como sea posible, preferentemente antes de considerarlos para trasplante pulmonar

Otras enfermedades Las reglas generales son comunes con la condición más estrechamente relacionada

La mortalidad en la fibrosis pulmonar idiopática es elevada, con una sobrevida media de tres a cinco años. Aunque es posible vivir varios años con una fibrosis pulmonar idiopática, muchos individuos tienen un curso rápido y mueren cuando se encuentran en lista de trasplante. Debido a la elevada mortalidad mientras se encuentran a la espera de un trasplante, es recomendable que estos pacientes sean evaluados precozmente cuando la enfermedad progresa a pesar de la terapéutica médica, o cuando los volúmenes pulmonares son menores del 70% de lo predicho. Los pacientes con hipertensión pulmonar no asociada con enfermedad cardíaca congénita que se encuentran en clase funcional III o IV deben ser considerados para trasplante. Generalmente, la presencia de una presión media pulmonar por encima de 55 mmHg, un índice cardíaco de menos de 2 l/min/m2, y elevaciones en la presión de la aurícula derecha, son medidas hemodinámicas apropiadas para considerar el trasplante. Sin embargo, si es posible, todos los pacientes con hipertensión pulmonar primaria deben recibir un tratamiento de prueba con prostaciclina en infusión intravenosa continua. Las características hemodinámicas son menos útiles como pronóstico en los pacientes con síndrome de Eisenmenger; sin embargo, las características precedentes deben ser consideradas como criterios mínimos.

CONSIDERACIONES EN EL DONANTE El problema más importante del trasplante pulmonar es el inadecuado número de órganos para transplantar. No sólo el número absoluto de donantes es insuficiente para la demanda, sino que se estima que solamente el 15% de los pulmones de donantes pueden ser usados para el trasplante, una proporción menor que la de otros órganos sólidos transplantables. Las razones para esta baja tasa de aceptación incluyen el desarrollo de infecciones del tracto respiratorio asociadas con la ventilación mecánica en UTI, el trauma directo del tórax (hemotórax, neumotórax, contusión), la aspiración en el momento del evento que resulta en la muerte cerebral, el edema pulmonar (cardiogénico, neurogénico) y la preexistencia de una enfermedad pulmonar de base (asma, EPOC, etc.). En este sentido, es crítico para los médicos que trabajan en una UTI el contar con un conocimiento adecuado de la preservación de los sujetos con muerte cerebral, en particular en cuanto al cuidado del aparato respiratorio, en caso de que exista la posibilidad de donación de órganos. El manejo del donante incluye el mantenimiento de la euvolemia y la prevención del edema pulmonar (presión capilar pulmonar entre 8 y 12 mm Hg), ventilación con un volumen aproximado de 8 a 12 ml/kg con una PEEP de 5 cm H 2O. La FiO2 debe ser mantenida al menor nivel posible para lograr una adecuada oxigenación. Se deben administrar antibióticos de amplio espectro cuando exista evidencia de infección. Las coagulopatías deben ser corregidas si es posible y se deben administrar vasopresores para mantener la presión arterial si ello es requerido. Algunos investigadores han desarrollo un protocolo que incluye la administración estándar de T3, vasopresina, metilprednisolona e insulina. Las características de un pulmón aceptable para trasplante incluyen una radiografía de tórax normal o casi normal, ausencia de enfermedad pulmonar crónica por la historia clínica, y una

PaO2 al menos de 300 mm Hg con una FiO 2 del 100% y una PEEP de 5 cm H 2O. Se debe realizar una broncoscopía con inspección directa de la vía aérea, y se obtendrá material para cultivos bacteriológicos a partir de la misma. Las características del donante van a influir el manejo posoperatorio. Los pulmones son confrontados de acuerdo a la tipificación ABO y al tamaño. La falta de disponibilidad de órganos, la naturaleza crítica de los pacientes que se encuentran en lista de espera y el tiempo de isquemia corto permitido para el implante generalmente hacen imposible la compatibilización para HLA. El tiempo desde el clampeo en el donante y el implante y reperfusión debe ser entre seis y ocho horas. En general se utiliza una relación ABO idéntica, pero también son aceptables órganos ABO compatibles. En este último caso se puede producir una anemia hemolítica. La relación recipiente a donante de capacidad pulmonar total calculada por pletismografía corporal no debe diferir en más del 20%. Los pulmones pequeños pueden asociarse con pérdida prolongada de aire, y los pulmones grandes pueden desarrollar atelectasias que actuan como focos potenciales de infección. Es mandatorio realizar cultivos bacteriológicos del pulmón del donante. En general se realiza un lavado broncoalveolar o aspiración durante la evaluación broncoscópica del mismo. Se deben administrar antimicrobianos de amplio espectro con cobertura para anaerobios en el recipiente en el momento de la operación. La terapia antimicrobiana se debe ajustar de acuerdo al cultivo final del donante. Los donantes son excluidos si la serología es positiva para HIV o indicativa de enfermedad previa con hepatitis B. Los donantes con infección por virus C de la hepatitis en general son rechazados, aunque en algunos centros se utilizan estos pulmones para implantar en receptores positivos para hepatitis C, en ausencia de enfermedad hepática activa. En algunos centros la serología positiva para citomegalovirus en el donante es una indicación de terapia antiviral.

MANEJO POSOPERATORIO El éxito del trasplante pulmonar depende tanto del manejo posoperatorio del paciente como de la adecuada preparación preoperatoria y de la técnica anestésica y quirúrgica utilizada durante la operación. Es imprescindible para el manejo efectivo de estos pacientes complejos el contar con líneas abiertas de comunicación entre los distintos integrantes del grupo, protocolos posoperatorios estandarizados y reuniones clínicas multidisciplinarias. En la Tabla 2 se indica un ejemplo de un plan de tratamiento posoperatorio general y del curso esperado en el tiempo. Sin embargo, el protocolo específico puede variar de acuerdo a la institución. A pesar de contar con un esquema adecuado de seguimiento, el período posoperatorio se caracteriza por la presencia de complicaciones frecuentes e inesperadas que pueden ser potencialmente desvastadoras. Los protocolos posoperatorios pueden ayudar a identificar en forma precoz y manejar adecuadamente estas complicaciones. Manejo respiratorio En general, la mayoría de los pacientes continúan intubados con un tubo endotraqueal de un solo lumen por uno o dos días en el postoperatorio. En estos pacientes, la técnica de ventilación

debe estar destinada a minimizar el riesgo de barotrauma, limitando la presión en la vía aérea mientras se asegura una adecuada oxigenación utilizando la FiO2 más baja que pueda ser tolerada. En general, los esfuerzos están destinados a minimizar la ventilación mecánica, ya que existe evidencia reciente que indica que la ventilación mecánica prolongada puede resultar en consecuencias adversas a largo tiempo, tales como una alta prevalencia de complicaciones en la cicatrización de las suturas de la vía aérea. Una ventilación controlada por volumen con un volumen corriente de 5-7 ml/kg con pequeña cantidad de PEEP habitualmente es suficiente para proveer una adecuada ventilación alveolar y oxigenación. En ciertos pacientes se requiere un manejo ventilatorio más agresivo. En pacientes con EPOC que son sometidos a trasplante de pulmón único, se debe utilizar un volumen corriente bajo y se debe limitar la PEEP para evitar la sobreexpansión del pulmón nativo enfisematoso. El atrapamiento aéreo con subsecuente hiperinsuflación puede resultar en

Tabla 2.- Guías para el manejo posoperatorio de los pacientes con trasplante pulmonar Fase I: UTI quirúrgica Respiratorio

Cardiovascular

Renal

Nutrición

Drogas Manejo del dolor General

Día 1-2 Aislamiento respiratorio Retiro del respirador Tubos torácicos con aspiración Aislamiento reverso SaO2 > 90% Respiración profunda/tos ECG continuo PAS > 90 y < 160 Frecuencia cardíaca >60 y < 150 Retirar línea arterial y vías centrales Fursemida, KCl, S04Mg Orina > 60 ml/hora Restricción de fluidos < 1.000 cc/día Retirar sonda NG Líquidos por boca, luego dieta según tolerancia con 2 gm Na Inmunosupresores y antimicrobianos IV Analgesia epidural Midazolam IV, morfina IV Movilización pasiva y activa en cama Pasaje a silla según tolerancia Radiografía de tórax, química sanguínea, recuento de glóbulos y nivel de inmunosupresores diario

Fase II Día 1-3 Espirometría incentivada y respiración profunda SaO2 > 90%

Día 2-7 Retiro de oxígeno manteniendo una SaO2 > 90% Tubos de tórax bajo agua Retiro de tubos de tórax

Educación sobre control de pulso y presión arterial

Reforzar monitoraje de pulso y presión arterial

Fursemida, KCl, S04Mg Orina > 60 ml/hora Restricción de fluidos < 1.000 cc/día Retirar sonda vesical Dieta por boca

Mantener volumen minuto urinario

Comenzar a pasar a medicación oral Discontinuar analgesia epidural Morfina IV, tilenol Ambulación según tolerancia Terapia física y ejercicio gradual

Continuar pasaje a medicación oral Discontinuar morfina IV Retirar analgésicos según tolerancia Continuar terapia física Ejercicio en cinta Ejercicio graduado según tolerancia

Continuar con dieta en función de tolerancia

sobredistensión y desviación mediastinal con atelectasia compresiva del injerto. Este fenómeno es más evidente durante períodos de aumento de la ventilación minuto y puede hacer dificultoso el retiro de la ventilación mecánica. Radiográficamente, se observa una hiperinflación del pulmón nativo y atelectasias del pulmón injertado. Esto también se asocia con riesgo de barotrauma en el pulmón nativo. En algunas situaciones se requiere ventilación independiente de cada pulmón.

Recientemente se ha propuesto como alternativa para la ventilación con control de volumen la ventilación con control de presión. En esta técnica, se determinan los puntos de inflexión inferior y superior de la curva presión-volumen del paciente y se utilizan para establecer el nivel de PEEP y de volumen corriente. El beneficio potencial de esta estrategia es mayor en el período posoperatorio inmediato, cuando la injuria del injerto puede resultar de la inflación y deflación repetitiva de alvéolos que están colapsados durante el tiempo de isquemia. Aunque conceptualmente atractiva, esta estrategia no se ha evaluado en forma prospectiva. Por otra parte, la misma no es aplicable a los recipientes de pulmón único, cuya curva de presión volumen representa un híbrido entre el pulmón nativo y el aloinjerto. Durante el período posoperatorio inmediato, la higiene bronquial es esencial. Sin embargo, la succión debe ser hecha suavemente a fin de limitar la injuria de la anastomosis. En los casos en que las secreciones son copiosas y o espesas, y en casos en que se desarrollan atelectasias refractarias a la terapéutica convencional, está indicada la broncoscopía. En el trasplante de pulmón único, puede ser útil posicionar al recipiente con el injerto arriba para maximizar la perfusión y ventilación del pulmón nativo. El manejo de los tubos de tórax, la ventilación y las técnicas de retiro del respirador no difieren de las habituales en UTI. Luego de la extubación, el paciente puede presentar una insuficiencia respiratoria. En casos en que la etiología de la insuficiencia respiratoria sea identificada y rápidamente reversible en horas, tal como la sobrehidratación o la sobresedación, se puede utilizar con éxito la ventilación no invasiva con presión positiva. La parálisis diafragmática clínicamente detectable es una complicación infrecuente del trasplante, aunque la injuria unilateral del nervio frénico se ha informado hasta en el 30% de los pacientes. La incidencia de lesión del nervio frénico es más común luego del trasplante bilateral de pulmón, y debe ser sospechada en pacientes que tienen dificultad para salir de la ARM. Se asocia con ventilación mecánica prolongada con larga estadía en UTI y en el hospital. Sin embargo, la injuria del nervio frénico puede ser manejada con éxito con ventilación con presión positiva no invasiva y no impacta necesariamente en la evolución a largo tiempo. Lesión pulmonar por isquemia-reperfusión y disfunción aguda del injerto. A pesar del relativo éxito clínico del trasplante de pulmón y el progreso en el conocimiento de los mecanismos que producen la injuria por reperfusión, en más del 20% de los recipientes de trasplante pulmonar se produce una disfunción severa del injerto luego del implante. La injuria por reperfusión y el fallo primario del injerto se hacen aparentes dentro de horas de completar el procedimiento de trasplante y pueden variar desde un edema pulmonar moderado asintomático, hasta el fallo total del injerto. Ello resulta en hipoxemia progresiva, disminución de la compliance pulmonar, edema pulmonar por aumento de la permeabilidad, y una opacificación alveolar difusa en la radiografía de tórax, síndrome clínico conocido como respuesta pulmonar de reimplantación. El diagnóstico de disfunción aguda del injerto es de exclusión, y debe ser diferenciado del rechazo hiperagudo, la obstrucción venosa pulmonar, la insuficiencia cardíaca congestiva, la sobrecarga de volumen y la neumonía, como causa de hipoxemia postoperatoria. Estos diagnósticos pueden ser excluidos utilizando ecocardiografía, cateterización de la arteria pulmonar y

broncofibroscopía. En algunas situaciones es necesario realizar una biopsia pulmonar para diferenciar el rechazo hiperagudo de la disfunción del injerto. Desde el punto de vista histológico, la disfunción aguda del injerto no es específica, con características sugestivas de daño alveolar difuso y neumonía. La patogénesis de la disfunción aguda del injerto no ha sido completamente dilucidada, aunque se han hecho progresos significativos. Algunos casos de injuria severa por isquemia reperfusión representan en realidad la evolución de una disfunción del pulmón del donante que no fue aparente durante la evaluación previa. El edema pulmonar de permeabilidad puede ser el resultado de un edema neurogénico con o sin una sobrehidratación iatrogénica. Recién se están comenzando a estudiar los efectos de la muerte cerebral sobre la hemodinámica cardiopulmonar y el flujo sanguíneo pulmonar. En la actualidad se encuentran en pleno estudio los mecanismos que modulan la respuesta inflamatoria a la lesión de injuria reperfusión y la subsecuente disfunción aguda del injerto. En este sentido, se han analizado la interrelación entre neutrófilos y endotelio, la disfunción endotelial por sí, y los procesos celulares y moleculares controlados por citoquinas. La modificación de esta secuencia modulada por citoquinas podría ser una estrategia potencial para prevenir la injuria por reperfusión. También se ha recurrido a soluciones de preservación pulmonar alternativas o modificadas con respecto a las soluciones convencionales Euro-Collins y de la Universidad de Wisconsin. Sin embargo, esta patología ha persistido a pesar de la introducción de una solución de preservación específica para el pulmón (Perfadex) y la adopción de técnicas de procuración mejoradas tal como la perfusión retrógrada a través de las venas pulmonares. El manejo general de la injuria por isquemia reperfusión y de la disfunción aguda del injerto es principalmente de soporte. La resolución de las manifestaciones clínicas y radiológicas habitualmente comienza en el cuarto día del posoperatorio y se resuelve totalmente en dos semanas. La infección, el rechazo agudo y el Síndrome de dificultad respiratoria aguda pueden prolongar su curso y deben ser específicamente descartados. Las medidas de soporte incluyen el empleo de asistencia ventilatoria mecánica, en ocasiones con PEEP elevada, FiO2 elevada, y mantenimiento de una baja presión capilar pulmonar. Se debe practicar una agresiva higiene bronquial que puede requerir broncofibroscopía. En general, se intenta una diuresis forzada guiada por control hemodinámico a fin de minimizar el agua pulmonar manteniendo una adecuada disponibilidad de oxígeno y volumen urinario. Los casos severos pueden requerir ventilación con relación I:E invertida y oxigenación extracorporea. Esta última está indicada en pacientes en los cuales la inestabilidad hemodinámica limita el soporte ventilatorio agresivo, o que no alcanzan una adecuada oxigenación con este último. Recientemente se ha comprobado que el óxido nítrico podría ser un agente con potencial efecto favorable en la injuria por isquemia-reperfusión. Katayama documentó el efecto del óxido nítrico inhalado en el trasplante de rata por hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina. En 1994, Adatia y colaboradores informaron el curso posoperatorio de recipientes de trasplante pulmonar que recibieron óxido nítrico inhalado a 80 ppm. Más recientemente, el grupo de St. Louis describió 15 pacientes con severa disfunción del injerto que fueron tratados con óxido nítrico por 15

a 217 horas. Estos pacientes fueron comparados con un grupo control histórico. El óxido nítrico disminuyó la presión arterial pulmonar y mejoró la relación PaO2/FiO2 desde el inicio del tratamiento. La mortalidad fue del 24% en el grupo control y 7% en el grupo tratado, sin complicaciones imputables al óxido nítrico en este grupo. Existe una experiencia suficiente como para que muchos programas de trasplante administren en forma rutinaria óxido nítrico inhalado en el posoperatorio, en forma profiláctica ante la primera evidencia clínica de lesión por injuria reperfusión significativa. A pesar de ello, hasta la fecha no existe un estudio randomizado controlado que examine el rol del óxido nítrico en el trasplante pulmonar. La injuria por reperfusión se asocia en general con una prolongada estadía en UTI y un aumento en la morbilidad y la mortalidad, que puede alcanzar al 16%. Manejo hemodinámico Los requerimientos de fluidos pueden variar sustancialmente durante el procedimiento de trasplante, y el recipiente puede llegar a la UTI con un balance significativamente positivo o negativo. El implante pulmonar es particularmente susceptible a la formación de edema por varias razones. El escaso drenaje linfático secundario a la disrupción de los linfáticos durante el procedimiento de ablación y la disfunción endotelial resultante de la lesión de injuria reperfusión son las más conocidas. El soporte ventilatorio mecánico prolongado y el bypass cardiopulmonar también pueden influir la severidad de la formación de edema. Se debe tratar por tanto, de mantener un balance fluido negativo a través de una diuresis controlada por el monitoraje hemodinámico. La diuresis agresiva puede comprometer el estado circulatorio produciendo hipotensión, disminución de la diuresis y deterioro del transporte de oxígeno. Una adecuada resucitación con fluidos generalmente restaura la estabilidad cardiovascular. El soporte inotrópico debe ser utilizado para limitar el volumen administrado de líquidos. En los casos severos, se puede utilizar la oxigenación extracorporea con membrana para tratar la falla cardiopulmonar refractaria. La hipovolemia simple es uno de varios procesos que pueden asociarse con hipotensión en el recipiente de trasplante en el posoperatorio, y aquellos pacientes que no responden a la resucitación con fluidos deben ser evaluados en forma agresiva con cateterización de la arteria pulmonar y con ecocardiografía transesofágica. En el contexto de la enfermedad pulmonar obstructiva, la hiperinflación del pulmón nativo puede producir auto-PEEP con compromiso hemodinámico. El trasplante en la hipertensión pulmonar, en cambio, se asocia con inestabilidad cardiovascular caracterizada por una extrema labilidad de la presión arterial, en particular en el implante de pulmón único. El manejo de estas amplias fluctuaciones en la presión arterial se complica por la agitación del paciente y los movimientos, y hace necesaria la sedación intravenosa y el monitoraje hemodinámico invasivo. Estos pacientes generalmente presentan un perfil de hiperdinamia, caracterizado por un índice cardíaco elevado y una resistencia vascular sistémica baja. En consecuencia, generalmente requieren la administración de vasopresores además de líquidos. Las complicaciones de las anastomosis vasculares, aunque raras, son devastadoras y se asocian con una elevada mortalidad. La estenosis arterial y la oclusión venosa pulmonar pueden asociarse con hipotensión refractaria a la administración de líquidos. En adición, la oclusión venosa

pulmonar, secundaria a la formación de trombos cerca de la anastomosis en la aurícula izquierda, produce hipoxemia e infiltrados ipsilaterales densos en la radiografía de tórax. El diagnóstico requiere un alto grado de sospecha clínica y se confirma con el ecocardiograma transesofágico, el centellograma de ventilación/perfusión, o la angiografía pulmonar. El tratamiento es quirúrgico, aunque en algunos casos se han utilizado con éxito los trombolíticos. Las arritmias supraventriculares son comunes en el período posoperatorio inmediato, especialmente luego del trasplante pulmonar bilateral. El origen de estas arritmias no es claro, aunque la manipulación quirúrgica y las anastomosis de la aurícula izquierda del donante al recipiente pueden ser los responsables. El manejo de estas arritmias está dirigido a la corrección de las anormalidades electrolíticas, tratando de controlar la frecuencia cardíaca, y convertirla a ritmo sinusal. La frecuencia ventricular se controla con digoxina, bloqueantes de los canales cálcicos, o β bloqueantes. En algunos centros se administra digoxina en forma profiláctica en presencia de fibrilación auricular o taquiarritmia supraventricular. La cardioversión también se puede utilizar. Los recipientes de pulmón doble generalmente son más resistentes a la cardioversión farmacológica, requiriendo habitualmente cardioversión eléctrica.

COMPLICACIONES INFECCIOSAS A pesar de los avances en la técnica quirúrgica y en la terapia antimicrobiana, la infección perioperatoria es causa de una sustancial morbilidad posoperatoria en los recipientes de trasplante pulmonar y es la principal causa de muerte precoz luego de este procedimiento. Dentro de los trasplantes de órganos sólidos, el pulmón parece ser el que se encuentra en mayor riesgo de infección. En los recipientes de trasplante único, la infección es más probable que ocurra en el injerto que en el pulmón nativo. Múltiples factores predisponen a las complicaciones infecciosas. El procedimiento quirúrgico se asocia con un riesgo aumentado de infección. En adición al riesgo asociado con cualquier procedimiento quirúrgico, el pulmón del donante permanece isquémico por varias horas antes de la implantación y reperfusión. Este período de isquemia, combinado con la disrupción del drenaje linfático, produce un medio favorable para el desarrollo de organismos patógenos. La injuria por reperfusión, induciendo un daño alveolar difuso, también predispone a la infección. La denervación del injerto determina una alteración del clearance mucociliar. El inadecuado control del dolor en el posoperatorio puede producir una inhibición de la tos y una respiración superficial, con retención de secreciones. La farmacoterapéutica inmunosupresiva es necesaria para la tolerancia del injerto. Sin embargo, los beneficios de la inmunosupresión están contrabalanceados por un aumento de la susceptibilidad a infecciones graves que ponen en peligro la vida. La intensidad de la inmunosupresión generalmente es elevada en el período inicial posoperatorio, con reducción gradual en el tiempo. Es durante este período de intensa terapéutica en el cual la incidencia de muerte por complicaciones infecciosas es elevada.

Se debe realizar una meticulosa evaluación del órgano donado antes del implante. Se deben considerar las condiciones médicas de base del donante. En forma ideal, la radiografía de tórax debe estar limpia, y la vía aérea debe estar libre de secreciones purulentas significativas en la visualización broncoscópica. Varios aspectos relacionados con el receptor contribuyen al aumento del riesgo de infección en el período postrasplante inmediato. El mal estado nutricional y la caquexia pueden resultar en debilidad de los músculos respiratorios y dificultad para eliminar las secreciones. La mala nutrición puede modificar la susceptibilidad de las vías aéreas a la colonización. Los esteroides preoperatorios pueden contribuir a la debilidad muscular, pero también predisponen al recipiente a la colonización con patógenos potenciales. La colonización de la vía aérea en enfermedades tales como la fibrosis quística puede ser un foco para la infección del implante. Los pacientes con fibrosis quística tienen colonización crónica de las vías aéreas y de los senos paranasales. Sin embargo, la colonización de los senos no se asocia con un riesgo elevado de infección del pulmón en la fibrosis quística, excepto que el organismo identificado sea la Burkholderia cepacia. En el contexto del trasplante de pulmón único, el pulmón nativo remanente puede servir como foco de colonización e infección del implante con aumento de la morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, la identificación del organismo virulento impone la erradicación del mismo con un apropiado esquema antibiótico. El desarrollo de bronquiolitis obliterante, signo histológico del rechazo crónico del injerto, se asocia con la presencia de infecciones pulmonares sintomáticas. En el tiempo, la vía aérea de muchos pacientes con bronquiolitis obliterante se coloniza con bacterias y en ocasiones hongos, produciendo infecciones recurrentes. Las exacerbaciones infecciosas generalmente son la causa inmediata de muerte en estos pacientes, justificando hasta el 60% de las muertes en tales casos. El desarrollo de bronquiectasias conduce a un ciclo autoperpetuado de infección, inflamación, daño de la vía aérea, retención de secreciones e infección recurrente. Muchos centros administran antibióticos de amplio espectro en forma profiláctica en los primeros días del posoperatorio, hasta conocer los resultados de los cultivos en el donante. Los antibióticos son ajustados o retirados de acuerdo a dichos resultados. En pacientes con fibrosis quística, algunos centros recomiendan el empleo profiláctico de antimicrobianos de acuerdo a los cultivos preoperatorios del recipiente durante 10 a 14 días después del trasplante. En el caso de aislarse Pseudomonas, es prudente administrar dos antibióticos antipseudomonadales. Los pacientes colonizados con Burkholderia cepacia tienen una alta morbilidad y mortalidad en el período precoz postrasplante. Las estrategias de terapéutica incluyen la administración de cefalosporinas de tercera generación, trimetoprim-sulfametoxazol y un aminoglicósido en el preoperatorio y continuar con esta terapéutica por lo menos durante dos semanas en el posoperatorio. En adición, los niveles de ciclosporina deben ser 15 a 20% más bajos que en otros pacientes, y la azatioprina debe administrarse en la menor dosis posible. El trimetoprim-sulfametoxazol administrado por boca tres veces por semana es una profilaxis efectiva contra el Pneumocystis carinii, y debe ser iniciado dentro de las primeras dos a tres semanas del trasplante. La infección por citomegalovirus (CMV) puede ser adecuadamente

prevenida por la profilaxis con ganciclovir. El régimen de dosis para la profilaxis es variable. Si se prescribe para la profilaxis en el momento del trasplante, un régimen posible consiste en dos semanas de terapia completa (5 mg/kg/12 hs.), seguido por tres días a la semana por las próximas 10 semanas. Cuando se utiliza para profilaxis, el ganciclovir se prescribe cuando el recipiente o el donante tienen serología positiva para CMV. El mayor riesgo de enfermedad por CMV es cuando el donante es positivo y el recipiente negativo. En esta situación se debe considerar la adición de gammaglobulina. La colonización con Aspergillus es muy común en los pacientes con fibrosis quística. La mayoría no desarrolla ninguna infección, pero algunos se encuentran en riesgo de desarrollar aspergillosis traqueobronquial y complicaciones anastomóticas a pesar de la profilaxis antifúngica. La terapéutica antifúngica agresiva y temprana, así como la vigilancia broncoscópica, puede ser útil para reducir estos riesgos. El valor de la terapéutica antifúngica pretrasplante no ha sido establecido, y muchos centros prefieren la profilaxis o la terapia pre-emptiva postrasplante mas que intentar la descolonización antes del trasplante.

RECHAZO El rechazo del injerto es el factor aislado más importante que limita la sobrevida en el tiempo medio y prolongado en los recipientes de trasplante de pulmón. A pesar de los regímenes de terapia inmunosupresora corrientes, la incidencia de rechazo agudo y crónico es alta, y parece ser mayor que la observada con otros implantes de órganos sólidos. Se han propuesto varias explicaciones para esta aparente predisposición al desarrollo del rechazo. El pulmón es uno de los órganos transplantables de mayor volumen, y como tal tiene una extensa vasculatura que es perfundida por todo el volumen minuto cardíaco. Se encuentra, por tanto, en una posición en la cual está expuesto a una gran cantidad de células inmunes circulantes. Por otra parte, debido a su función, el pulmón está en contacto con los agentes infecciosos inhalados y varios antígenos que pueden producir inflamación local, subregulación de la expresión de aloantígenos, y activación de los linfocitos T. Por último, el pulmón es transplantado con una significativa cantidad de tejido linfático que facilita la infiltración del injerto por linfocitos del recipiente, con la consiguiente generación de una respuesta inmune local y sistémica contra el mismo. El rechazo del injerto se ha clasificado clásicamente en hiperagudo, agudo y crónico. Rechazo hiperagudo El rechazo hiperagudo ocurre casi inmediatamente después de la reperfusión del injerto. Es causado por la preexistencia de aloanticuerpos a los grupos sanguíneos, antígenos de HLA, u otros antígenos expresados en el injerto, que se unen al endotelio vascular del órgano del donante, activan el complemento, y producen injuria y trombosis vascular. Estos anticuerpos habitualmente resultan de la exposición previa del receptor a los aloantígenos a través de la transfusión de productos de la sangre, trasplante previo o embarazo. Histológicamente, el rechazo hiperagudo se caracteriza por trombosis, necrosis fibrinoide de la vasculatura, e infiltrado mononuclear y polimorfonuclear. El

rechazo hiperagudo ha sido en gran parte eliminado por la compatibilización ABO y la evaluación previa en el recipiente de anticuerpos preformados contra un panel estándar de células. Rechazo agudo En ausencia de un método claramente superior, se utiliza una amplia variedad de estrategias de mantenimiento de la inmunosupresión en los recipientes de trasplante pulmonar. El micofenolato mofetilo y el FK506 se han asociado con una reducción en la incidencia de infección y o con una mejor sobrevida en relación con la azatioprina y la ciclosporina, respectivamente; pero estas observaciones no se han repetido en forma universal. En la actualidad se evalúan nuevos agentes inmunosupresores para el trasplante de pulmón, en parte debido a la necesidad de mejorar la sobrevida y de disminuir los efectos colaterales. La insuficiencia renal asociada con los inhibidores de la calcineurina es muy común en los recipientes de trasplante de pulmón luego de cinco años. Debido a ellos, muchos centros han explorado la conversión a inhibidores del blanco de rapamicina, pero con el empleo de sirolimus se ha observado una alta incidencia de dehiscencia de la anastomosis bronquial. Otra metodología para minimizar los efectos acumulativos de estas drogas es utilizar la inducción. Aunque popular, los bloqueantes de la interleukina 2R no han demostrado disminuir el rechazo agudo ni las complicaciones infecciosas. Las altas dosis de timoglobulina o Campath 1H con bajas dosis de inmunosupresión convencional no previenen el rechazo crónico. El mayor riesgo de rechazo agudo es durante el primer año postrasplante, y se ha diagnosticado tan precozmente como algunos días después del implante. En el trasplante pulmonar, no es inusual que los recipientes experimenten un rechazo agudo entre los días 5 y 10 del posoperatorio. Si bien la incidencia tiende a disminuir, el rechazo agudo puede ocurrir varios años después del trasplante. Histológicamente, el rechazo agudo se caracteriza por la presencia de infiltrados perivasculares y subendoteliales de células mononucleares y por una bronquitis y bronquiolitis linfocítica. De acuerdo con las recomendaciones del Lung Rejection Study Group, la intensidad y severidad del rechazo debe ser graduada por la intensidad y extensión de la inflamación perivascular. La severidad y extensión de la inflamación en las vías aéreas pequeñas y mayores no se incluye en la actualidad entre los criterios de graduación para el rechazo agudo, pero debe ser considerada como un factor predisponente para la bronquiolitis obliterans. La interpretación de la histología debe ser hecha conociendo que los infiltrados no son específicos para el rechazo, debiendo incluirse en el diagnóstico diferencial la neumonitis por CMV, la neumonía por Pneumocystis carinii, la enfermedad linfoproliferativa postrasplante, el tejido linfoide bronquial, sitios previos de biopsia, enfermedad recurrente primaria e injuria isquémica. Las manifestaciones clínicas y radiológicas del rechazo agudo son inespecíficas. La presentación clínica puede incluir disnea, fatiga, tos seca, fiebre, ruidos agregados, aumento del gradiente alvéolo arterial de oxígeno, desaturación durante el ejercicio y disminución del FEV1. Las

anormalidades radiológicas más comunes son una opacificación perihiliar o de los lóbulos inferiores, líneas septales y derrame pleural. Los hallazgos clínicos, radiográficos y fisiológicos no permiten distinguir el rechazo agudo de la infección. Debido a ello, la biopsia transbronquial con examen histológico es el método preferido y el gold standard para el diagnóstico. Se deben enviar más de cinco piezas para asegurar un número mínimo de especímenes adecuados. Si bien algunos centros adhieren a protocolos de seguimiento con biopsias seriadas, otros sólo la realizan cuando está clínicamente indicado. Los promotores de las biopsias seriadas sostienen que ello permite detectar y tratar más precozmente el rechazo agudo, lo cual también se convierte en una prevención para el desarrollo de la complicación más severa de éste, que es la bronquiolitis obliterans. La terapéutica estándar para el rechazo agudo es una dosis elevada en pulso endovenoso de corticosteroides, complementada por la optimización de la terapia inmunosupresora de mantenimiento y la administración de prednisona oral en un régimen de disminución progresiva. Los corticosteroides ejercen sus efectos alterando tanto la inflamación como la inmunidad a través de un bloqueo de la activación y proliferación de los linfocitos, disminución de la producción de citoquinas y lisis de las células T inmaduras. El tratamiento convencional incluye metilprednisolona 15 mg/kg/día IV por tres días consecutivos, seguido por un aumento en la prednisona oral a 0,5-1 mg/kg/día con disminución hasta el valor inicial en dos a cuatro semanas. Muchos casos de rechazo agudo precoz responden al aumento de los esteroides, pero más tardíamente los episodios de rechazo agudo pueden no responder bien y representar simplemente la iniciación de la bronquiolitis obliterans. Estrategias alternativas para el rechazo agudo persistente incluyen el tratamiento con anticuerpos monoclonales OKT3, globulina antitimocítica, ciclosporina aerosolizada, rotación de ciclosporina a tacrolimus, irradiación linfática total, o fotoféresis. Rechazo crónico El rechazo crónico en todos los implantes de órganos sólidos se manifiesta por la obliteración fibrosa de las estructuras endoteliales o epiteliales. El correlato patológico incluye la estenosis de las arterias coronarias en el corazón, la obliteración de los conductos biliares en el hígado, y la necrosis vascular y tubular crónica en el riñón. En el pulmón, el rasgo característico del rechazo crónico es la bronquiolitis obliterante, que se caracteriza histopatológicamente por un proceso inflamatorio organizado en los bronquiolos terminales y zonas alveolares con deposición de colágeno maduro, resultando en el compromiso luminal parcial o completo. El mayor factor de riesgo para la bronquiolitis obliterante es el rechazo agudo, en particular cuando es histológicamente severo, clínicamente aparente, frecuente o con escasa respuesta al tratamiento. La prevención del rechazo agudo puede teóricamente reducir la incidencia de rechazo crónico. La infección por CMV también ha sido propuesta como un factor de riesgo, pero la relación exacta entre las dos entidades no es clara. Los hallazgos clínicos de la bronquiolitis obliterans son inespecíficos e incluyen disnea de ejercicio, tos, expectoración y broncoespasmo. Puede simular una bronquitis viral. El dato clínico más importante es la pérdida progresiva de la función pulmonar atribuible a la limitación en el flujo

aéreo, con un decremento mensurable en el FEV1 y en la velocidad del flujo medio espiratorio. El diagnóstico definitivo de bronquiolitis obliterante requiere del examen histológico de tejido pulmonar obtenido por biopsia transbronquial o a cielo abierto. La bronquiolitis obliterante es la causa principal de muerte en el período tardío postrasplante. Más de la mitad de los recipientes de trasplante pulmonar desarrollarán bronquiolitis en tres a cinco años, aumentando la incidencia de enfermedad con el tiempo postrasplante. Las repercusiones de la enfermedad son devastadoras, con una incidencia de mortalidad del 25 al 29% comparada con el 7% en un subgrupo de pacientes sin bronquiolitis. Se ha empleado una gran variedad de estrategias en el tratamiento de la enfermedad, incluyendo el aumento de la terapia inmunosupresora de mantenimiento con corticoides, OKT3 o globulina antitimocítica, adición de metotrexate, cambio por tacrolimus, etc. El único tratamiento definitivo para la bronquiolitis obliterante severa es el retrasplante.

EVOLUCIÓN El éxito del trasplante pulmonar puede ser medido a través del análisis de varios puntos finales. Desde un punto de vista objetivo, el trasplante se realiza para prolongar la vida, mejorar la función pulmonar y aumentar la capacidad de ejercicio. En adición, el trasplante pulmonar está destinado a mejorar medidas más subjetivas, tales como la calidad de vida. De acuerdo a los registros de la International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT), la sobrevida actuarial a un año, tres años y cinco años en el trasplante pulmonar es aproximadamente del 71, 55 y 43%, cuando se combinan todos los subgrupos de recipientes. La sobrevida media de todos los recipientes de trasplante pulmonar es de 3,7 años. Al momento actual, no parece haber una diferencia significativa en la sobrevida entre los recipientes de pulmón único y de pulmón bilateral. La incidencia de muerte es alta en el primer año luego del trasplante, en el cual la infección y la falla primaria del injerto constituyen las causas principales de mortalidad. Aunque la infección continúa siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad, el rechazo crónico en la forma de bronquiolitis obliterante emerge como la principal causa de muerte en el período tardío postrasplante. Las enfermedades malignas son responsables del 10-15% de las muertes durante el seguimiento a largo tiempo, similar a lo que ocurre con otras poblaciones de recipientes de órganos. Teniendo en cuenta los malos resultados con la quimioterapia para la enfermedad linfoproliferativa en recipientes de trasplante pulmonar, el advenimiento de un tratamiento seguro y efectivo con los anti-CD20 ofrece una buena alternativa cuando la reducción en la inmunosupresión no es curativa. De acuerdo al registro de la ISHLT, varios factores de riesgo pueden ser identificados como predictores de un aumento de la mortalidad en el primer año postrasplante. Estos incluyen la

dependencia del respirador en el período preoperatorio, enfermedad cardíaca congénita, retrasplante, hipertensión pulmonar primaria, edad del recipiente mayor de 50 años, y edad del donante mayor de 50 años. Los factores de riesgo asociados con un aumento de la mortalidad a cinco años fueron el retrasplante, la fibrosis pulmonar idiopática y recipientes mayores de 50 años. El diagnóstico de enfisema se asocia con un riesgo reducido de mortalidad precoz. Han sido evaluadas varias medidas de función pulmonar en el trasplante simple y en el trasplante bilateral, y en cada patología en particular. Como ejemplo, el trasplante de pulmón único para la fibrosis pulmonar idiopática se asocia con una significativa mejoría en los índices espirométricos y en los volúmenes pulmonares. El trasplante de pulmón único en la hipertensión pulmonar se asocia con un alivio de la hipertensión pulmonar y de la disfunción ventricular derecha, y mejoría en los parámetros hemodinámicos. La respuesta al ejercicio en el paciente transplantado ha sido caracterizada y se ha comprobado que sigue una patente similar en todos los tipos de trasplante. El test de caminata de seis minutos demuestra una patente uniforme de mejoría, independiente del tipo de trasplante o diagnóstico pretrasplante. Esta mejoría es mayor en los primeros tres meses luego del trasplante con escasa mejoría ulterior. La capacidad máxima al ejercicio, reportada como el pico de consumo de oxígeno, está en general sustancialmente aumentada cuando se mide dos o tres meses después del trasplante. La respuesta al ejercicio también se caracteriza por una reducción del umbral de anaerobiosis, una reserva cardíaca y respiratoria adecuada y ausencia de anormalidades significativas en el intercambio gaseoso. Pocos trabajos se han dedicado a documentar la mejoría en la calidad de vida en los recipientes de trasplante pulmonar. En la última década, varios estudios longitudinales y comparaciones entre candidatos y recipientes han documentado una mejoría significativa en la calidad de vida. Esta mejoría se extiende a varios dominios, incluyendo la percepción del rendimiento físico, la función social, la salud general y la salud mental. En conjunto, se ha documentado que el trasplante pulmonar mejora medidas objetivas de función pulmonar y la capacidad de ejercicio en forma significativa, y se ha polemizado sobre los resultados de los informes basados en cuestionarios sobre la calidad de vida. Al menos para ciertas enfermedades tales como la fibrosis quística y la fibrosis pulmonar, la sobrevida parece ser superior con el trasplante pulmonar. Continúan existiendo muchas preguntas respecto a estas medidas de evolución en términos de la duración de los beneficios y la velocidad del deterioro. Son necesarios estudios multicéntricos cooperativos y bases de datos detalladas para generar un número suficiente de respuestas a estas preguntas.

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