HIPERTENSION PULMONAR

HIPERTENSION PULMONAR El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Int

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HIPERTENSION PULMONAR El presente artículo es una actualización al mes de octubre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO La hipertensión pulmonar es una patología frecuente que puede complicar una amplia variedad de enfermedades cardíacas y respiratorias. También puede aparecer como una condición primaria o idiopática. La hipertensión pulmonar no es una enfermedad por si misma, sino una manifestación hemodinámica de una variedad de procesos patológicos. La presión arterial sistólica pulmonar normal en sujetos sanos varía entre 18 y 30 mm Hg y la presión diastólica entre 4 y 12 mm Hg. El criterio de definición de hipertensión pulmonar de la World Health Organization es la presencia de una presión arterial sistólica pulmonar >40 mm Hg., que generalmente corresponde a una velocidad de regurgitación tricuspídea en el Doppler de >3,0 m/s. El criterio hemodinámico utilizado por el National Institutes of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension considera que existe hipertensión pulmonar cuando la presión media en la arteria pulmonar excede los valores de 25 mm Hg en el reposo y 30 mm Hg durante el ejercicio, con una presión capilar pulmonar o presión auricular izquierda por debajo de 15 mm Hg, y un volumen minuto cardiaco normal o reducido. Algunos autores consideran que para definir la hipertensión pulmonar se debe hacer referencia a la resistencia vascular pulmonar (ver más adelante). Los valores obtenidos se expresan en Unidades Wood, considerándose valores por encima de 3 Wood como representativos de hipertensión pulmonar. Si el valor obtenido se multiplica por 80, se obtiene la determinación en dinas/seg.cm-5, correspondiendo a la hipertensión pulmonar valores por encima de 250. Otra forma de evaluar el estado de la circulación pulmonar es utilizando el denominado gradiente transpulmonar, que es el resultado de restar la presión capilar pulmonar de la presión pulmonar media. Su valor normal es inferior a 6 mm Hg, considerándose de riesgo un valor superior a los 15 mm Hg. La hipertensión pulmonar habitualmente es asintomática hasta que la condición alcanza sus períodos avanzados, admitiéndose que se requieren valores de presión arterial media en la arteria pulmonar mayores de 40 mm Hg para que se hagan evidentes los síntomas. Generalmente, estos se presentan como manifestaciones de la insuficiencia cardíaca derecha. La condición final se conoce como cor pulmonale, situación en la cual la hipertensión pulmonar severa ha alterado la función y estructura del ventrículo derecho, de modo que la dilatación y la falla ventricular derecha resultan en congestión hepática severa y edema periférico.

CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA La hipertensión pulmonar es habitualmente clasificada como primaria o secundaria. La hipertensión pulmonar secundaria responde a un proceso patológico conocido, tal como las enfermedades vasculares del colágeno o una cardiopatía. En la hipertensión pulmonar primaria, no se reconoce ninguna causa obvia. Esta clasificación tradicional en primaria y secundaria tiene una serie de limitaciones y no es útil en la práctica clínica. La Organización Mundial de la Salud (WHO) ha propuesto una nueva clasificación orientada al tratamiento (Tabla 1).

Tabla 1.- Clasificación de la hipertensión pulmonar de la Organización Mundial de la Salud (Modificación de Venecia, 2003) 1. Hipertensión arterial pulmonar a. Hipertensión pulmonar idiopática b. Hipertensión pulmonar familiar c. Hipertensión pulmonar relacionada con las enfermedades vasculares del colágeno, shunts congénitos sistémico-pulmonares (Síndrome de Eisenmenger), hipertensión portal, infección por virus VIH, drogas o tóxicos (anorexígenos -fenfluramina y dexfenfluramina-), otros (enfermedades tiroideas, enfermedad por almacenamiento de glicógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, desordenes mieloproliferativos, esplenomegalia, asplenia secundaria a esplenectomía quirúrgica) d. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido e. Asociada con compromiso significativo venoso o capilar: enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), hemangiomatosis capilar pulmonar 2. Hipertensión pulmonar asociada con enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad cardiaca auricular o ventricular izquierda Enfermedad valvular izquierda 3. Hipertensión pulmonar asociada con hipoxemia y/o enfermedad pulmonar Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad intersticial pulmonar Desordenes respiratorios asociados con el sueño Síndrome de hipoventilación alveolar

Exposición a elevadas alturas Enfermedad pulmonar neonatal Displasia capilar alveolar 4. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica o embólica crónica Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales Embolismo pulmonar por tumores, parásitos, cuerpos extraños 5. Misceláneos Sarcoidosis, histiocitosis x, linfangiomatosis, compresión de los vasos pulmonares por adenopatías, tumores, mediastinitis fibrosante

CLASIFICACIÓN HEMODINÁMICA Considerando que la hipertensión pulmonar es un diagnóstico hemodinámico, es conveniente desde el punto de vista pronóstico y terapéutico contar con una clasificación hemodinámica, tal como la que se expresa en la Tabla 2. La presión arterial pulmonar está relacionada con el volumen minuto cardiaco (CO) y con la resistencia vascular pulmonar (RVP). Las siguientes ecuaciones ilustran las relaciones hemodinámicas entre la presión pulmonar arterial media (PAPM en mm Hg), el CO (en litros por minuto), la RVP (en dinas por segundo por cm-5), y las presiones capilar pulmonar (PCP) y capilar pulmonar media (PCPM).

1.- RVP = (PAPM - PCPM)/CO 2.- PAPM - PCP = RVP x CO 3.- PAPM = (RVP x CO) + PCPM

La RVP normal oscila entre 1 y 1,5 U Word o 80 a 120 dinas/seg/cm-5. Las ecuaciones precedentes son extremadamente útiles para definir las principales etiologías de la hipertensión pulmonar.

En la hipertensión venosa pulmonar, la presión arterial pulmonar puede estar aumentada mientras el CO y la RVP son normales (hipertensión pulmonar postcapilar). La hipertensión pulmonar también puede ser el resultado del aumento selectivo o no selectivo del CO o puede ser debida a un aumento de la resistencia en la circulación pulmonar. Los lugares de aumento de la resistencia en el lecho vascular pulmonar pueden ser los segmentos arteriolares y o los segmentos arteriales más proximales (hipertensión pulmonar precapilar). El aumento de la resistencia se puede observar en más de un segmento vascular pulmonar.

Tabla 2.- Perfil hemodinámico de diferentes tipos de hipertensión pulmonar. 1. Hipertensión pulmonar precapilar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presión pulmonar capilar media es normal. La resistencia vascular pulmonar está significativamente elevada; las presiones pulmonares arteriales sistólica y diastólica son significativamente mayores que la presión capilar pulmonar 2. Hipertensión pulmonar postcapilar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales, la presión capilar pulmonar está elevada; la resistencia vascular pulmonar es normal; la presión pulmonar arterial de fin de diástole es igual o dentro de los 5 mm Hg de la presión capilar pulmonar media 3. Mixta Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar son mayores que las normales; la presión capilar pulmonar está elevada; la presión pulmonar arterial de fin de diástole es escasamente mayor que la presión capilar pulmonar media 4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Las presiones sistólica, diastólica y media de la arteria pulmonar pueden ser mayores que las normales; el flujo sanguíneo pulmonar está aumentado; la resistencia vascular pulmonar es normal o está ligeramente aumentada; la presión venosa pulmonar está escasamente aumentada o es normal

En la Tabla 3, por su parte, se indican las distintas condiciones clínicas que se encuentran habitualmente asociadas con las categorías hemodinámicas descriptas en la Tabla 2.

Tabla 3.- Condiciones clínicas asociadas con las categorías hemodinámicas de hipertensión pulmonar. 1. Hipertensión pulmonar precapilar Hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar asociada con enfermedades vasculares del colágeno, síndrome de Eisenmenger, enfermedad hepática (hipertensión portal), infecciones por el virus VIH, drogas anorexígenas, hipertensión pulmonar persistente del neonato, hipertensión pulmonar de las alturas, hipertensión pulmonar neurogénica, hipertensión pulmonar tromboembólica, estenosis de las ramas arteriales periféricas 2. Hipertensión pulmonar postcapilar Fallo ventricular izquierdo diastólico o sistólico, estenosis o insuficiencia aórtica, insuficiencia mitral, obstrucción valvular mitral, enfermedad pulmonar veno-oclusiva 3. Mixta Fallo ventricular izquierdo sistólico primario crónico, estenosis aórtica, insuficiencia valvular aórtica y mitral crónica, obstrucción mitral 4. Aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Defectos septales auriculares, defectos septales ventriculares, ducto arterioso persistente, insuficiencia cardiaca de alto débito (hipertiroidismo), enfermedad hepática, anemia crónica

CLASIFICACIÓN FUNCIONAL Los pacientes con hipertensión pulmonar pueden ser evaluados en forma subjetiva en función de su capacidad funcional. Esta evaluación es similar a la aceptada para la insuficiencia cardiaca congestiva por la New York Heart Association (NYHA), y en la actualidad se conoce como la clasificación de la World Health Organization (WHO)/NYHA (Tabla 4). La diferencia principal entre la clasificación funcional de la WHO y la clasificación de la New York Heart Association es la inclusión de los pacientes con síncope como clase funcional IV en la anterior.

Tabla 4.- Clasificación funcional de la hipertensión pulmonar (NYHA/WHO) Clase I Pacientes con hipertensión pulmonar pero sin limitaciones para la actividad física. La actividad física ordinaria no produce disnea ni fatiga, dolor torácico o síncope. Clase II Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una limitación ligera de la actividad física. Estos pacientes están confortables en reposo, pero la actividad física ordinaria produce disnea, fatiga o dolor torácico. Clase III Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una marcada limitación de la actividad física. Estos pacientes están confortables en reposo, pero la mínima actividad física produce disnea, fatiga, dolor torácico o casi-síncope. Clase IV Pacientes con hipertensión pulmonar que presentan una imposibilidad de realizar cualquier actividad física sin síntomas. Estos pacientes presentan signos de insuficiencia cardiaca derecha. La disnea y la fatiga se pueden presentar en el reposo, y cualquier actividad física las exacerba.

ANATOMÍA PATOLÓGICA La única forma que presenta características anatomopatológicas propias es la hipertensión pulmonar primaria. En el pasado, la arteriopatía pulmonar plexogénica fue considerada el signo definitorio de la hipertensión pulmonar primaria, y las lesiones plexogénicas fueron consideradas de significación diagnóstica y patogénica. Varios estudios recientes han demostrado que la arteriopatía pulmonar primaria incluye un espectro de lesiones histopatológicas variando desde la clásica arteriopatía plexogénica a formas microtrombóticas no plexogénicas. Los tres tipos mayores de arteriopatías pulmonares involucran las arterias musculares como sigue: 1) hipertrofia aislada de la media; 2) hipertrofia de la media y fibroelastosis laminar concéntrica, que puede o no asociarse con lesiones plexiformes, lesiones angiomatoides, necrosis fibrinoide y arteritis necrotizante; y 3) hipertrofia medial y fibrosis no laminar excéntrica y concéntrica. La arteriopatía plexogénica pulmonar es una patente inespecífica de respuesta de la vasculatura pulmonar a la injuria hemodinámica. La enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD), por su parte, es un síndrome clínico patológico responsable de un pequeño número de casos de hipertensión pulmonar. El rasgo característico de la PVOD es la oclusión extensa y difusa de las venas pulmonares por tejido fibroso, que puede ser blando y edematoso o denso y esclerótico. Las arteriolas pulmonares

exhiben una hipertrofia medial moderada a severa en la mitad de los casos, pero habitualmente no se evidencian lesiones de arteritis ni plexiformes.

FISIOPATOLOGÍA Las distintas formas etiológicas citadas anteriormente presentan mecanismos fisiopatológicos variables según la causa. La hipertensión pulmonar primaria es una enfermedad rara de etiología no clara. Si bien la mayoría de los casos son esporádicos, la enfermedad es familiar en el 6 al 10% de los casos. En estos casos, la misma se hereda como un trastorno autonómico dominante con penetrancia incompleta. En el 50% de los pacientes con hipertensión pulmonar familiar se han identificado mutaciones en el gen bone morphogenetic protein receptor II (BMPR2). Otras familias demuestran alteraciones en la misma región cromosómica donde reside este gen, el locus 2q32. Existe una tendencia inexplicable para desarrollar hipertensión pulmonar familiar en edades más precoces en las generaciones subsecuentes, fenómeno denominado anticipación genética. Una serie de factores de riesgo se han identificado en algunos pacientes con hipertensión pulmonar primaria. Es probable que muchos de estos pacientes sean susceptibles a estos factores de riesgo debido a su patente genética. Varios mecanismos posibles han sido sugeridos para explicar la patogénesis de la hipertensión pulmonar primaria: disfunción de las células endoteliales del lecho arterial pulmonar; fenotipo anormal de las células musculares; respuesta de remodelación vascular anormal a los cambios hemodinámicos; respuesta anormal a la hipoxia de las células musculares del lecho pulmonar; anormalidades de los canales de potasio de la membrana que modulan la cinética del calcio; aumentados niveles de mediadores vasoconstrictores, tales como serotonina y endotelina 1; y reducida producción de vasodilatadores, tales como óxido nítrico y prostaciclina. Otros mediadores involucrados son la adrenomedulina, el péptido intestinal vasoactivo y el factor de crecimiento endotelial vascular. Basado en experimentos en animales, se ha propuesto que el evento iniciador que en última instancia conduce a la hipertensión pulmonar severa plexogénica es la apoptosis de las células endoteliales en los sitios de bifurcación que también están expuestos a altas fuerzas de cizallamiento. Se ha propuesto que la susceptibilidad genética es probable que resida en el control del reemplazo apropiado de las células endoteliales muertas por apoptosis. La característica fundamental del endotelio vascular es la capacidad de mantener una disposición en monolámina; lo que probablemente ocurra en la hipertensión pulmonar severa es que se produzca la evolución a un fenotipo celular proliferativo, altamente resistente a la apoptosis. Múltiples factores contribuyen al desarrollo de hipertensión pulmonar en el contexto de las enfermedades respiratorias. La hipoxia alveolar es un hallazgo común en muchas formas de enfermedades respiratorias, y produce una constricción selectiva de las arteriolas pulmonares. La vasoconstricción pulmonar hipóxica parece ser una propiedad intrínseca de las células musculares lisas pulmonares, siendo dependiente tanto de la disponibilidad de calcio extracelular como del estado de la membrana celular. La hipercarbia y la acidosis, que frecuentemente acompañan a las

enfermedades obstructivas crónicas del pulmón, potencian la respuesta vasopresora vascular a la hipoxia. Aunque la vasoconstricción hipóxica aguda puede ser reversible cuando se restaura la tensión normal de oxígeno, la hipoxia crónica produce un remodelamiento vascular, el cual solo responde parcial y lentamente a la corrección de los trastornos gasométricos. La compresión mecánica de la vasculatura pulmonar también desempeña un rol en el desarrollo de hipertensión pulmonar en los pacientes con enfisema severo, y puede contribuir a deteriorar la dinámica vascular durante las descompensaciones agudas. La policitemia que ocurre en los pacientes crónicamente hipoxémicos determina hiperviscosidad, lo que impide secundariamente el flujo sanguíneo a través de la circulación pulmonar. Una pérdida de la superficie seccional de la vasculatura como resultado de la destrucción de grandes volúmenes de parénquima pulmonar también contribuye a la elevación de la presión arterial pulmonar en condiciones tales como el enfisema bulloso avanzado y las enfermedades fibrosantes del pulmón. El tromboembolismo puede resultan en una descompensación aguda pulmonar con aumento severo y transitorio de la presión arterial pulmonar, directamente como resultado de la obstrucción vascular por el trombo, o por la liberación de sustancias vasoactivas, o por agravamiento del deterioro gasométrico y potenciación de la vasoconstricción pulmonar hipóxica. En los últimos años se ha descrito una forma de hipertensión pulmonar crónica asociada con el tromboembolismo, en la cual se genera un estrechamiento progresivo de la luz de las arterias pulmonares mayores con el consiguiente aumento de la presión. No todos los pacientes con esta patología tienen antecedentes claros de embolismo pulmonar. En un estudio prospectivo de 223 pacientes que se presentaron con embolismo pulmonar agudo, la incidencia de hipertensión pulmonar crónica tromboembólica sintomática fue del 3,1% al año y 3,8% a los dos años. Llamativamente, la enfermedad se ha constatado con mayor frecuencia en pacientes esplenectomizados. En la esclerosis sistémica limitada, especialmente en la variante CREST, se produce una arteriopatía pulmonar. En la autopsia, hasta el 80% de los pacientes con el síndrome CREST tienen cambios histopatológicos consistentes con hipertensión arterial pulmonar; sin embargo, en vida, sólo el 10 al 15% de ellos tienen una hipertensión pulmonar clínicamente significativa. Se encuentran ocasionalmente hallazgos histológicos y evidencias clínicas de hipertensión pulmonar, en pacientes con lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo y artritis reumatoidea. La oclusión trombótica in situ de la circulación pulmonar puede ocurrir en una serie de condiciones incluyendo la policitemia, anemia de células falciformes, eclampsia y displasia fibromuscular diseminada. En las enfermedades trombóticas, los vasos pequeños están afectados en forma difusa a través de todo el pulmón. En los pacientes con SDRA se han descripto elevaciones de la presión arterial pulmonar. En adición a los factores previamente citados, la liberación de mediadores vasoactivos como resultado del proceso inflamatorio subyacente puede contribuir al proceso vascular pulmonar.

Se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión pulmonar en los individuos con infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida. La patogenia de la hipertensión pulmonar en estos casos no es clara, pero se ha sugerido como mecanismo posible el aumento de la liberación de endotelina 1 en respuesta a la infección viral. La ocurrencia de hipertensión pumonar es independiente del recuento de células CD4, pero parece estar relacionado con la duración de la infección por HIV. Varios tipos de enfermedades hepáticas, incluyendo la cirrosis, hipertensión portal, trombosis de la vena porta y ausencia congénita de la vena porta, pueden asociarse con hipertensión pulmonar. Un mecanismo posible es el aumento de los niveles de péptidos vasoactivos intestinales que alcanzan el pulmón, produciendo una alteración de la hemodinamia pulmonar y una respuesta pulmonar vasodilatadora anormal. Varias toxinas y drogas se han asociado con hipertensión pulmonar precapilar. Las drogas anorexígenas tales como la fenfluramina constituyen un riesgo bien documentado para el desarrollo de hipertensión pulmonar. Este riesgo aumenta con el empleo prolongado, por más de tres meses. El mecanismo de la hipertensión pulmonar secundario al consumo de drogas anorexígenas permanece desconocido, aunque se ha propuesto como mecanismo potencial el aumento de la liberación de serotonina y de sus efectos inhibitorios sobre los canales de potasio, conduciendo a un aumento del influjo de calcio citosólico. El uso de estimulantes del sistema nervioso central tales como la metanfetamina y cocaína se ha asociado con un riesgo aumentado de hipertensión arterial pulmonar. En la insuficiencia ventricular izquierda y en las patologías valvulares del lado izquierdo del corazón, se produce un aumento de la presión pulmonar primariamente por elevación de la presión postcapilar, lo cual hace necesario un aumento de la presión en el circuito pulmonar para poder seguir manteniendo el flujo a través del pulmón. En esta situación, la diferencia entre la presión arterial diastólica pulmonar y la presión de enclavamiento pulmonar es relativamente pequeña (3 a 5 mm Hg), a pesar de la presencia de hipertensión pulmonar. Los cambios histopatológicos en el árbol arterial son relativamente modestos y potencialmente reversibles. En contraste, las condiciones en que las arterias y arteriolas pulmonares son el sitio primario de enfermedad se asocian con un aumento del gradiente de presión entre la presión diastólica y la presión de enclavamiento pulmonar, y las anormalidades vasculares varían entre proliferación intimal moderada y oclusión vascular. En pacientes con defectos septales auriculares o ventriculares o ducto arterioso persistente se puede producir hipertensión pulmonar como consecuencia del aumento selectivo y no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar. En general, la hipertensión pulmonar es menos frecuente y habitualmente menos severa en los shunts localizados antes de la válvula tricúspide (defectos auriculares septales). En pacientes con estados de alto volumen minuto cardiaco, tales como la tirotoxicosis, anemia crónica y enfermedad hepática, se puede observar una moderada hipertensión pulmonar. En algunos pacientes con aumento del flujo sanguíneo pulmonar también se puede producir un aumento de la resistencia vascular pulmonar. Se ha sugerido que la vasodilatación pulmonar dependiente de flujo es anormal en estos pacientes, y se produce un aumento moderado en la resistencia vascular pulmonar. Con el desarrollo del complejo de Eisenmenger, se produce un

aumento marcado de la presión arterial pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar y una reversión del shunt, pasando a ser de derecha a izquierda. Es probable que la PVOD represente una patente común de injuria adquirida resultante de una multiplicidad de posibles insultos. Entre las causas involucradas se han citado infecciones, factores genéticos, exposición a drogas y tóxicos, diátesis trombótica y alteraciones autoinmunes. Si bien se han identificado distintos mecanismos biopatológicos en las células y tejidos de pacientes con hipertensión pulmonar, las exactas interacciones entre estos mecanismos en la iniciación y progresión del proceso patológico no son bien conocidas. Las vías posibles (Fig. 1) incluyen la clásica interacción entre predisposición genética y factores de riesgo que pueden inducir cambios en diferentes tipos celulares (células musculares lisas, células endoteliales, células inflamatorias, plaquetas) y en la matriz extracelular de la microcirculación pulmonar. El imbalance entre factores trombogénicos, mitogénicos, proinflamatorios y vasoconstrictores en oposición a los mecanismos anticoagulantes, antimitóticos y vasodilatadores puede iniciar y perpetuar una serie de procesos tales como la vasoconstricción, proliferación, trombosis e inflamación en la circulación pulmonar. Estos mecanismos son responsables de la iniciación y progresión de los cambios obstructivos típicos de la hipertensión pulmonar. El aumento consecuente de la resistencia vascular pulmonar produce la sobrecarga ventricular derecha y eventualmente la falla ventricular y la muerte.

Predisposición genética

Factores de riesgo

Mutaciones BMPR-2 Mutaciones ALK1 Polimorfismo SHTT Polimorfismo ec-NOS Polimorfismo CPS

Anorexígenos Infección HIV Aumento del flujo pulmonar Hipertensión portal Enfermedades tejido conectivo

Daño vascular pulmonar Cambios en la matriz, plaquetas y activación de células inflamatorias

Disfunción endotelial

Disfunción de celulas musculares lisas

Cambios en las vías del NO, de la endotelina y de la prostaciclina

Vasoconstricción

Proliferación

Trombosis

Inflamación

Inicio y progresión de la enfermedad vascular pulmonar hipertensiva

FALLO VENTRICULAR DERECHO Fig. 1.- Potenciales mecanismos patogénicos y biopatológicos de la hipertensión arterial pulmonar.

CUADRO CLÍNICO Los pacientes con hipertensión pulmonar habitualmente se presentan con síntomas inespecíficos. El síntoma más común es la disnea de esfuerzo, que es el síntoma inicial en el 60% de los pacientes y eventualmente se presenta en todos ellos. Con el aumento de la severidad de la hipertensión pulmonar, la tolerancia al ejercicio progresivamente declina, limitada por la disnea y la fatiga. La ortopnea puede ser experimentada por pacientes tanto con hipertensión pulmonar precapilar como postcapilar. La disnea paroxística nocturna, sin embargo, es exclusiva de la hipertensión venosa pulmonar.

El dolor torácico anginoso y el síncope aparecen en aproximadamente el 40% de los pacientes durante el curso de la enfermedad. Este último es particularmente importante debido a que implica una reducción marcada del volumen minuto cardíaco, siendo un signo de mal pronóstico. Del mismo modo, la distensión abdominal y los edemas se asocian con insuficiencia cardíaca derecha y son indicio de mal pronóstico. El examen físico puede ser sugerente de la enfermedad causal. El hallazgo más consistente en la hipertensión arterial pulmonar, independiente de su causa, es el aumento de la intensidad del componente pulmonar del segundo ruido cardiaco (P2) en comparación con el componente aórtico del mismo ruido (A2). El examen del pulso yugular venoso puede demostrar la elevación de la presión venosa, mientras que la presencia de onda v se asocia con insuficiencia tricuspídea y falla cardíaca derecha. El examen pulmonar puede demostrar la presencia de EPOC o alteraciones de la caja torácica como enfermedades causales de la hipertensión pulmonar. El examen cardíaco puede poner en evidencia los elementos propios del cor pulmonale: un segundo ruido aumentado de intensidad y desdoblado, un galope derecho o un clic de eyección pulmonar. En el electrocardiograma se puede hacer evidente la sobrecarga o hipertrofia de las cavidades derechas. La presencia de cianosis periférica se asocia con una reducción marcada del volumen minuto cardíaco, la existencia de un shunt de derecha a izquierda, o la presencia de patología pulmonar. La presencia de fenómeno de Raynaud, artralgias o edema en las manos u otros síntomas de enfermedades del tejido conectivo alertan sobre la posibilidad de una hipertensión pulmonar relacionada con una enfermedad sistémica. Una historia de ronquidos o apnea provistos por un compañero del paciente exige la evaluación para alteraciones de la respiración asociadas con el sueño como causas potenciales o factor contributorio.

METODOLOGÍA DIAGNÓSTICA El proceso diagnóstico de la hipertensión pulmonar requiere una serie de investigaciones destinadas a establecer el diagnóstico, reconocer la clase clínica de hipertensión pulmonar y el tipo, y evaluar el grado de deterioro funcional y hemodinámico. Con propósitos prácticos, es útil adoptar una evaluación secuencial que incluya cuatro estadios: 1. Sospecha clínica de hipertensión pulmonar 2. Detección de la hipertensión pulmonar 3. Identificación de la clase clínica de hipertensión pulmonar 4. Evaluación del grado de hipertensión arterial pulmonar (tipo, capacidad funcional, hemodinamia) Historia clínica. La historia clínica del paciente se debe focalizar en síntomas obvios que se puedan asociar con una causa secundaria definida. Debido al componente genético reconocido

de la hipertensión pulmonar primaria, el interrogatorio sobre la presencia de síntomas o un diagnóstico establecido en otros miembros de la familia permite un reconocimiento precoz de la enfermedad. Se deben evaluar los antecedentes relativos a la presencia de enfermedades del tejido conjuntivo, exposición a tóxicos tales como supresores del apetito o agentes quimioterápicos (mitomicina-C, carmustina, etopósido, ciclofosfamida o bleomicina). Se debe explorar la exposición a VIH. Se debe requerir información sobre antecedentes relacionados con trombosis venosa o embolismo pulmonar, aunque la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica puede ocurrir en ausencia de una historia reconocida de tromboembolismo. Examen físico. En los pacientes con hipertensión pulmonar significativa, el examen físico puede mostrar los signos de hipertrofia ventricular derecha, así como de insuficiencia cardíaca derecha: elevación de la presión venosa yugular, hepatomegalia y edemas periféricos. En más del 90% de los pacientes con hipertensión pulmonar idiopática se reconoce un componente pulmonar del segundo ruido cardiaco acentuado a nivel del ápex, reflejando un aumento de la fuerza de cierre de la válvula pulmonar debido a la elevación de la presión pulmonar. Otros signos de aumento de la presión arterial pulmonar incluyen: 1) click de eyección sistólica precoz debido a la interrupción brusca de la apertura de la válvula pulmonar, 2) soplo de eyección medio sistólico causado por el flujo pulmonar transvalvular turbulento, 3) frémito palpable paraesternal izquierdo, 4) galope ventricular derecho S4, y 5) onda “a” prominente en el pulso yugular. Signos físicos de enfermedad más avanzada incluyen un soplo diastólico de regurgitación pulmonar y un soplo holosistólico de regurgitación tricuspídea, galope ventricular derecho S3, marcada distensión de las venas yugulares y hepatomegalia pulsátil, edemas periféricos y ascitis como signos de fallo ventricular derecho. La presencia de baja presión arterial y extremidades frías constituyen signos ominosos ya que indican la presencia de una marcada reducción del volumen minuto cardiaco. El examen físico puede brindar información respecto a la etiología. La cianosis sugiere un shunt derecha-izquierda, volumen minuto cardiaco severamente reducido o un deterioro marcado de la transferencia de gases a nivel pulmonar. La obesidad, cifoescoliosis o trastornos obstructivos respiratorios pueden identificar un síndrome de hipoventilación. Los signos cutáneos clásicos de la esclerodermia, así como la insuficiencia venosa periférica, exigen investigaciones especiales para su reconocimiento o descarte. Un raro hallazgo clínico que es virtualmente patognomónico de la hipertensión pulmonar crónica asociada con el tromboembolismo es un frote sobre los campos pulmonares periféricos, en particular sobre los lóbulos inferiores, que resulta del flujo sanguíneo turbulento en áreas parcialmente ocluidas. Electrocardiograma. La hipertensión pulmonar se asocia con hipertrofia y dilatación de las cavidades derechas del corazón. Puesto que estos procesos producen alteraciones en el ECG, este examen simple puede sugerir la presencia de una hipertensión pulmonar hemodinámicamente significativa. La hipertrofia ventricular derecha y la desviación del eje a la derecha en el ECG se observan en el 87% y 79%, respectivamente, de los pacientes con hipertensión pulmonar idiopática. Los hallazgos ECG sugestivos de hipertensión pulmonar incluyen: 1) desviación a la derecha del eje eléctrico; 2) un onda R alta y una onda S pequeña con una relación R/S >1 en V1; 3) complejo qR en V1; 4) patente rSR´en V1; 5) onda S grande y R pequeña con relación R/S 1) en respuesta a la sobrecarga de presión. El ventrículo izquierdo adquiere forma de D con reducción de los volúmenes diastólico y sistólico, pero con preservación de la función sistólica global (Fig. 2). Se han descrito derrame pericárdico y prolapso de la válvula mitral en asociación con la hipertensión pulmonar. En el caso particular de la hipertensión pulmonar aguda generada por el embolismo pulmonar, es característica la distensión no colapsable de la vena cava inferior (Fig. 3). La presión arterial pulmonar sistólica (PAPs) se considera igual a la presión sistólica ventricular derecha (RVSP) en ausencia de estenosis de la válvula pulmonar u obstrucción del tracto de salida. Se puede obtener una estimación de la RVSP utilizando el ecocardiograma Doppler mediante el cálculo del gradiente de presión entre ventrículo derecho y aurícula derecha durante la sístole, aproximado por la ecuación modificada de Bernouilli como 4v2, en la cual v es la velocidad del jet tricuspídeo en metros por segundo. La RVSP se deriva adicionando la presión auricular derecha al gradiente (RVSP = 4v2 + RAP) (Fig. 4). El jet tricuspídeo es analizable en el 74% de los pacientes con hipertensión pulmonar. Al menos 10 estudios han informado una buena correlación entre la RVSP estimada por ecodoppler y por evaluación hemodinámica a través de la cateterización de las cavidades derechas. La presión diastólica pulmonar también puede ser estimada por ecodoppler, midiendo la velocidad de regurgitación a través de las válvulas pulmonares, y se correlaciona bien con las medidas invasivas (r = 0,92). El ecocardiograma provee evidencia directa relativa a la función ventricular izquierda sistólica y diastólica y a la función y morfología valvular, lo cual permite reconocer las causas de hipertensión pulmonar producidas por un aumento de la presión venosa pulmonar. El ecocardiograma también permite el reconocimiento de posibles alteraciones cardiacas congénitas. Si la sospecha es elevada, el ecocardiograma transesofágico puede permitir una muy buen definición anatómica.

Fig. 2.- Ecocardiograma de paciente con hipertensión pulmonar secundaria a EPOC.

Fig. 3.- Distensión no colapsable de la vena cava inferior en paciente con hipertensión pulmonar.

Fig. 4.- Ecocardiograma transtorácico. Severa hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico recidivante. Se observa la grosera dilatación de la aurícula derecha y del ventrículo derecho, la presencia de insuficiencia tricuspídea y una presión pulmonar estimada por eco de 59 mm Hg.

Exámenes de función pulmonar. Los exámenes de función pulmonar permiten identificar las alteraciones primariamente pulmonares. Se recomienda incluir dentro de los mismos la espirometría, que establece la presencia de enfermedad obstructiva de la vía aérea; la determinación de los volúmenes pulmonares, que permite evaluar el componente restrictivo; y la medida de la capacidad de difusión de monóxido de carbono, que provee un índice de la superficie alvéolo capilar, sugiriendo el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial o patología vascular obliterativa pulmonar. La hipertensión pulmonar aislada en la esclerodermia se asocia con una marcada disminución de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) en el momento del diagnóstico de la hipertensión. Test de ejercicio. Los test cardiopulmonares durante el ejercicio son útiles en la evaluación de pacientes con causas no definidas de disnea, puesto que presentan una patente característica en presencia de enfermedad vascular pulmonar. Los test más comúnmente utilizados son la caminata de seis minutos; un ejercicio de ergometría estándar utilizando un protocolo de baja intensidad y graduado; un test de ejercicio cardiopulmonar con evaluación del intercambio gaseoso; un test de ejercicio en conjunción con una evaluación por ecodoppler de la presión arterial pulmonar; y un test de ejercicio en conjunción con la cateterización cardiaca derecha. La determinación seriada de la clase funcional y de la capacidad al ejercicio permite establecer la severidad de la enfermedad, la respuesta a la terapéutica, y la progresión de la misma. El test de la caminata de seis minutos (6MWT) es técnicamente simple y no costoso. Es predictivo de la sobrevida en la hipertensión pulmonar idiopática y se correlaciona en forma inversa con la severidad funcional de la clasificación NYHA. El 6MWT habitualmente se combina con el escore Borg para la evaluación del nivel subjetivo de disnea con el ejercicio. La reducción de la saturación arterial de oxígeno >10% durante la 6MWT aumenta el riesgo de mortalidad 2,9 veces en un periodo de seguimiento medio de 26 meses. El 6MWT es el end point primario tradicional para la gran mayoría de ensayos clínicos controlados realizados en pacientes con hipertensión pulmonar. Centellograma de ventilación perfusión. La hipertensión pulmonar de origen tromboembólico es una condición potencialmente curable que debe ser considerada en todos los pacientes con hipertensión pulmonar inexplicable. El centellograma de ventilación/perfusión pulmonar en estos casos generalmente muestra uno o más defectos de perfusión segmentarios o mayores. Un centellograma V/Q normal prácticamente descarta el origen tromboembólico de la hipertensión pulmonar. Los defectos en parche, no segmentarios, son menos específicos, pero pueden asociarse con enfermedad tromboembólica. Aunque un centellograma negativo es altamente específico para descartar el tromboembolismo, se han descrito múltiples causas de centellogramas falsos positivos, incluyendo sarcoma de la arteria pulmonar, vasculitis de grandes vasos, compresión vascular extrínseca, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, o hemangiomatosis capilar pulmonar. En pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa, los defectos de perfusión se superponen a los defectos de ventilación. Cateterización cardíaca derecha. En pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar, la cateterización cardiaca derecha es requerida para confirmar la presencia de la hipertensión,

establecer el diagnóstico específico y determinar la severidad de la hipertensión. Además, la cateterización derecha se requiere para guiar la terapéutica. En muchos pacientes, la cateterización derecha está indicada para confirmar y cuantificar el grado de hipertensión pulmonar sugerida por los métodos no invasivos. La hipertensión pulmonar postcapilar puede ser identificada por la presencia de una presión enclavada pulmonar elevada. La determinación de la saturación de oxígeno en las diversas cámaras y vasos permite identificar la presencia y localización de un shunt de izquierda a derecha. Mediante la determinación de las presiones y del volumen minuto cardíaco, se puede establecer la magnitud de la resistencia vascular pulmonar (RVP). La determinación de la resistencia vascular pulmonar es importante para establecer la utilidad de las terapéuticas vasodilatadoras (Ver tratamiento). Por último, en el NIH Registry, que fue realizado antes de la era de las terapéuticas efectivas para la hipertensión pulmonar idiopática, los parámetros hemodinámicos demostraron ser predictivos de la sobrevida en pacientes con terapéutica convencional. Angiografía pulmonar. Si la causa de la hipertensión pulmonar permanece sin diagnóstico, la angiografía puede contribuir a la detección de tromboembolismo pulmonar (Fig. 5). Al presente, la angiografía pulmonar continúa siendo el procedimiento diagnóstico de elección para la evaluación de pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico. En pacientes con hipertensión pulmonar por tromboembolismo recurrente crónico, la angiografía muestra múltiples defectos vasculares bajo la forma de oclusiones, estenosis, y redes intravasculares. En ocasiones se pueden encontrar grandes trombos centrales. En la hipertensión pulmonar primaria, la angiografia muestra una imagen característica de amputación de vasos periféricos (Fig. 6). En pacientes con hipertensión pulmonar severa, la angiografía presenta riesgos. Se puede producir hipotensión arterial y bradicardia, e incluso paro cardíaco. Se recomienda en estos casos utilización técnicas de magnificación y substracción, administrando pequeños bolos de sustancia de contraste de baja osmolaridad para visualizar territorios seleccionados del árbol vascular. Polisomnografía. Esta metodología permite medir varios parámetros fisiológicos en los pacientes durante el sueño, y permite explicar ciertos casos en los cuales existe una desproporción entre las características clínicas y la hipertensión pulmonar. Los pacientes con EPOC, insuficiencia cardíaca congestiva, y varios procesos neuromusculares, pueden presentar severos trastornos de la respiración durante el sueño. Las apneas centrales u obstructivas durante el sueño, pueden asociarse con episodios de hipoventilación e hipoxemia, que generan vasoconstricción pulmonar hipóxica y severa hipertensión pulmonar.

Fig. 5.- Angiografia pulmonar en paciente con TEP masivo en arteria pulmonar derecha.

Fig. 6.- Angiografia pulmonar en paciente con hipertensión pulmonar primaria.

Tomografía helicoidal. La tomografía helicoidal es un método específico y sensible para

Fig. 7.- Tomografía helicoidal de tórax en paciente con trombo-embolismo pulmonar. Se observa la oclusión embólica de la rama izquierda de la arteria pulmonar.

la detección de la enfermedad tromboembólica pulmonar aguda y crónica, y en algunos pacientes puede ser utilizada en lugar de la angiografía pulmonar (Fig. 7). La dosis de contraste intravenoso utilizada es menor que para la angiografía pulmonar; y para los tromboémbolos localizados en las arterias pulmonares, la sensibilidad es probablemente igual a la de la angiografía. La tomografía también puede ser útil para sugerir diagnósticos alternativos, tales como sarcoma, vasculitis, enfermedades malignas y fibrosis mediastinal. La TAC también es útil para evaluar el parénquima pulmonar y determinar la extensión de los componentes obstructivos o restrictivos. Una patente en vidrio esmerilado en los lóbulos inferiores es sugestiva de enfermedad veno-oclusiva.

Sospecha de hipertensión pulmonar primaria Ecocardiograma Ausencia de HTP

Presencia de HTP Ausencia de causas secundarias

Shunts, patología valvular, miocardiopatías, cardiopatía congénita

Centellograma de V/Q Normal

> 1 defecto segmentario Angiografía TAC helicoidal Ausencia de TEP

TEP

Test de función pulmonar Gases en sangre arterial Serología para autoanticuerpos Enfermedad pulmonar primaria

Ausencia de enfermedad pulmonar primaria Serología positiva Sospecha de vasculitis

HTPP

Cateterización

Sospecha de EVOP Biopsia toracoscópica

Test de ejercicio

Descartar drogas

Confirma HTP

HTP: hipertensión pulmonar; TEP: tromboembolismo pulmonar; HTPP: hipertensión pulmonar primaria; EVOP: enfermedad venooclusiva pulmonar

Fig. 8.- Algoritmo para el diagnóstico de la hipertensión pulmonar primaria.

Biopsia pulmonar. La biopsia pulmonar puede identificar algunas causas específicas en ciertos pacientes con hipertensión pulmonar de causa indefinida. La biopsia pulmonar a cielo

abierto o por toracoscopía involucra un riesgo sustancial de morbilidad y mortalidad en pacientes con hipertensión pulmonar. En adición, los hallazgos histopatológicos en las pequeñas arterias pulmonares son inespecíficos y pueden no diferenciar entre las diversas causas del padecimiento. En raras ocasiones, sin embargo, la evaluación histopatológica puede establecer un diagnóstico de vasculitis activa, enfermedad pulmonar granulomatosa, enfermedad pulmonar veno-oclusiva, hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial o bronquiolitis. Sin embargo, puesto que la posibilidad de alterar el diagnóstico clínico en base a los hallazgos patológicos es baja y el riesgo es alto, no se recomienda la biopsia como método de rutina. El National Institutes of Health de EE.UU, al establecer su registro de Hipertensión pulmonar primaria, definió un algoritmo que incluye los exámenes esenciales y los diagnósticos secundarios a excluir (Fig. 8). Utilizando esta metodología se puede establecer con certeza el diagnóstico, y eliminar las causas secundarias de hipertensión pulmonar. PRONÓSTICO Aunque la hipertensión pulmonar idiopática es percibida como una enfermedad progresiva, habitualmente con un mal pronóstico, la historia natural de la enfermedad es heterogénea, con algunos pacientes muriendo en meses del diagnóstico y otros viviendo por décadas. La evolución de pacientes con otras formas de hipertensión pulmonar ha sido menos descrita. En la última década, los avances en la terapéutica médica han cambiado el curso de la enfermedad, y han hecho que las decisiones terapéuticas sean más complicadas. La sobrevida de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria no tratados en el registro del NIH fue de 2,8 años a partir del diagnóstico, aunque como ya se adelantó, los nuevos tratamientos han mejorado este ominoso pronóstico (Tabla 6).

Tabla 6.- Sobrevida en pacientes tratados con hipertensión pulmonar. Años desde el diagnóstico

Grupos históricos sin tratamiento (%)

1 2 3 4 5

68 48 34

Grupos NYHA III y IV con terapia convencional (%) (*) 77 52 41 30 27

Grupos NYHA III y IV en tratamiento con epoprosterenol (%) 87 73 63 54

* Warfarina, digoxina, diuréticos

Aunque las curvas de sobrevida han sido descritas especialmente para la hipertensión pulmonar idiopática, es claro que el diagnóstico de base asociado con la hipertensión pulmonar influencia el pronóstico. Las series iniciales sugirieron que el pronóstico de los pacientes con hipertensión pulmonar asociada con la esclerodermia era más desfavorable que el de los pacientes

con hipertensión pulmonar idiopática. La sobrevida en pacientes con hipertensión pulmonar asociada con el HIV parece similar a la de la población de hipertensos idiopáticos. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en el ARDS, la presencia de cor pulmonale contribuye significativamente a acortar la sobrevida. La sobrevida a tres años de los pacientes con obstrucción severa al flujo aéreo y un aumento en tres o cuatro veces la resistencia vascular pulmonar es de sólo el 10 al 15%. Recientemente se reevaluaron los indicadores pronósticos en la HTP, constatándose que los más importantes son los síntomas, evaluados por la clase funcional, la respuesta al ejercicio y variables hemodinámicas. McLaughlin y col., en un informe sobre el pronóstico de la hipertensión pulmonar, establecieron una serie de parámetros para predecir un mal pronóstico, incluyendo: a) estado avanzado en la clasificación funcional NYHA-FC; b) baja performance en la caminata de seis metros; c) presencia de derrame pericárdico; d) elevada presión auricular derecha media; e) reducido índice cardiaco; f) elevada presión arterial pulmonar media; g) elevado índice RV (Tei) en ecocardiograma Doppler; h) hallazgos ECG de aumento de amplitud de la onda P en DII, patente qR en V1, y criterios de la WHO para hipertrofia ventricular izquierda; i) nivel elevado de péptido natriurético cerebral (>180 pg/mL); j) en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática tratados con epoprostenol, persistencia de un estado III o IV de la clasificación NYHA luego de tres meses de terapéutica; k) en pacientes con hipertensión asociada con esclerodermia, reducción del DLCO (< 45% del predecible); l) valor pico VO2max menor de 10,4 mL/kg/min.; y m) en pacientes pediátricos, el pronóstico se agrava con la menor edad. En la hipertensión pulmonar primaria, los dos mecanismos más frecuentes de muerte son la falla ventricular derecha progresiva y la muerte súbita, siendo más frecuente la primera. Con la progresión de la falla ventricular derecha, el paciente se presenta con disnea progresiva, hipoxemia y una disminución creciente del volumen minuto cardíaco. La neumonía comúnmente es fatal debido a que la hipoxia alveolar produce mayor vasoconstricción pulmonar, con una incapacidad para mantener un adecuado volumen minuto cardíaco y el resultante final en shock cardiogénico. Cuando se produce acidemia e hipoxemia, también se pueden producir arritmias fatales. Los mecanismos postulados para la muerte súbita en la hipertensión pulmonar primaria incluyen: bradiarritmias y taquiarritmias, embolismo pulmonar agudo, hemorragia pulmonar masiva e isquemia súbita del ventrículo derecho.

TRATAMIENTO Como ya se adelantó, la hipertensión pulmonar puede responder a patologías específicas cardíacas o pulmonares, y mejorar substancialmente cuando las mismas son tratadas. Se admite que no existe tratamiento curativo para la hipertensión pulmonar primaria, excepto probablemente el transplante pulmonar, por lo que tampoco existe una propuesta terapéutica uniformemente aceptada y eficaz.

En la Tabla 7 se indican las diversas estrategias posibles de ser utilizadas, en función de las categorías hemodinámicas de hipertensión pulmonar.

Tabla 7.- Estrategias de tratamiento de la hipertensión pulmonar basadas en las categorías hemodinámicas de la enfermedad. 1. Hipertensión pulmonar postcapilar Reducción de la presión capilar pulmonar: diuréticos, venodilatadores (nitratos) veno y arteriolo dilatadores mixtos (inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina), terapia combinada Disminución de la resistencia vascular pulmonar: vasodilatadores pulmonares (nitroglicerina, nitroprusiato, inhibidores de la enzima de conversión, prostaciclina, óxido nítrico inhalado, antagonistas de la endotelina) Corrección de las causas primarias: tratamiento de las enfermedades valvulares del corazón, tratamiento de las miocardiopatías 2. Hipertensión pulmonar debida al aumento selectivo o no selectivo del flujo sanguíneo pulmonar Reducción del flujo sanguíneo pulmonar: corrección de la causa primaria (reparo de los defectos septales cardiacos, tratamiento del hipertiroidismo), disminución de la relación entre resistencia vascular sistémica y pulmonar, empleo de vasodilatadores arteriolares (hidralazina, fentolamina) 3. Hipertensión pulmonar precapilar Vasodilatadores: bloqueantes de los canales de calcio, infusión continua de prostaciclina, antagonistas de la endotelina Tratamiento de la falla ventricular izquierda: digital, diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión; dobutamina, dopamina o inhibidores de la fosfodiasterasa en perfusión intermitente, tratamiento de la causa primaria si existe Terapia adyuvante: anticoagulación prolongada, oxígeno suplementario Terapia quirúrgica: transplante pulmonar o cardiopulmonar, septostomía auricular, tromboendarterectomía pulmonar Tratamientos en investigación: análogos de la prostaciclina (iloprost, baroprost, uniprost) antagonistas de la endotelina, óxido nítrico inhalado, donantes de óxido nítrico, terapia génica Péptidos natriuréticos e inhibidores de la endopeptidasa

Inhibidores de la 5-fosfodiesterasa: sildenafil

Anticoagulación. Si bien no se ha comprobado que la anticoagulación pueda revertir los cambios patológicos de la hipertensión pulmonar idiópatica, su utilización está recomendada en estos pacientes, preferiblemente tan pronto como sea posible luego de realizar el diagnóstico, excepto que existan contraindicaciones específicas. El anticoagulante de elección es la warfarina, y la dosis debe ajustarse para mantener un INR de 2 a 3. Los pacientes con tromboembolismo pulmonar crónico deben ser tratados durante toda su vida. Algunos expertos extrapolan la evidencia que soporta el empleo de anticoagulación en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática a otros pacientes con hipertensión pulmonar, pero este no es un concepto generalizado. En caso de utilizar anticoagulación en otras circunstancias, se debe tener en cuenta que los pacientes con esclerodermia tienen alto riesgo de sangrado gastrointestinal, y los pacientes con enfermedad cardiaca congénita tienen un riesgo aumentado de hemoptisis. Oxígeno. La terapéutica con oxígeno es importante por múltiples razones. Debido a que la vasoconstricción pulmonar hipóxica puede contribuir a la hipertensión pulmonar, la reversión de la hipoxia es importante para reducir la posible sobrecarga ventricular derecha. Está demostrado que el oxígeno prolonga la vida en el cor pulmonale. La hiperventilación producida por la hipoxemia aumenta el trabajo respiratorio, por lo que el oxígeno suplementario puede ayudar a reducir este exceso de trabajo. Finalmente, la hipoxemia reduce la compliance ventricular y dificulta el lleno ventricular, lo que en la hipertensión pulmonar primaria se asocia con el riesgo potencial de disminuir aún más el volumen minuto cardíaco. La recomendación estándar es que los pacientes hipoxémicos con hipertensión pulmonar mantengan una saturación de oxígeno por encima del 90% durante el reposo, el ejercicio y durante el sueño. Esto puede ser difícil de lograr en pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca concomitante, o shunt de derecha a izquierda intracardiaco. El empleo de oxígeno suplementario puede ser controvertido en pacientes con grandes shunts derecha a izquierda por enfermedad congénita cardiaca con fisiología de Eisenmenger, pero puede ayudar a disminuir la necesidad de flebotomía y potencialmente reducir la incidencia de disfunción neurológica y otras complicaciones. Diuréticos. Los diuréticos están indicados en pacientes con evidencia de falla ventricular derecha. En el manejo a largo tiempo de pacientes con hipertensión pulmonar se considera importante mantener un volumen intravascular próximo a lo normal con diuréticos y restricción de sodio. Se debe tener en cuenta que la diuresis rápida y excesiva puede conducir a la hipotensión sistémica, insuficiencia renal y síncope. Se deben controlar estrechamente los niveles de electrolitos séricos y la función renal en pacientes en tratamiento con diuréticos. Optimización del hematocrito. Los efectos adversos de una elevada viscosidad secundaria a una eritrocitosis severa (hematocrito ≅60%) superan a los beneficios potenciales del aumento de la capacidad de trasporte de oxígeno. La eritroferesis euvolémica o flebotomía para lograr un hematocrito de 50 a 55% parece tener efectos favorables inmediatos. No se han documentado efectos favorables adicionales disminuyendo el hematocrito por debajo de 50%. Las flebotomías se deben realizar en pequeños volúmenes (300 ml) en dos o tres días, con un intervalo de recuperación de 48 horas si se planea una cirugía electiva.

Digital y dobutamina. Puesto que la depresión de la contractilidad miocárdica parece ser uno de los eventos primarios en la progresión de la insuficiencia cardiaca derecha, los agentes inotrópicos se han considerado para el tratamiento de esta condición. La administración intravenosa por corto tiempo de digoxina en la hipertensión pulmonar idiopática produce un incremento modesto en el volumen minuto cardiaco y una reducción significativa de los niveles de norepinefrina circulantes; sin embargo, no hay datos sobre los efectos del tratamiento durante largo tiempo. De acuerdo a ello, el uso de la digital en pacientes con hipertensión pulmonar con fallo cardiaco derecho refractario se basa primariamente en el juicio del médico tratante. La digital puede ser utilizada en los pacientes con fibrilación auricular o aleteo auricular para disminuir la frecuencia cardiaca. Los pacientes con hipertensión pulmonar en estadio terminal son tratados con dobutamina intravenosa en la mayoría de los centros de alta complejidad. Este tratamiento generalmente resulta en una mejoría clínica que puede persistir por un periodo variable de tiempo, en forma similar a lo que ocurre en pacientes con insuficiencia cardiaca izquierda avanzada. Drogas vasodilatadoras. Las drogas vasodilatadoras tienen su indicación en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y en algunas formas de hipertensión secundaria, en base al concepto de que existe una vasoconstricción excesiva que puede iniciar las lesiones de remodelación que condicionan la irreversibilidad del cuadro. Debido a los riesgos potenciales del tratamiento, este tipo de drogas sólo deben ser empleadas en centros con experiencia en esta patología. Si bien se han propuesto múltiples vasodilatadores para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, en la actualidad las opciones son los bloqueantes de los canales de calcio, el óxido nítrico inhalado, las prostaglandinas y los antagonistas de los receptores de endotelina. Debido a que los vasodilatadores tienen una serie de riesgos potenciales, se debe probar si los mismos son hemodinámicamente eficaces antes de iniciar un tratamiento prolongado. Específicamente, se debe realizar una cateterización derecha, y la administración aguda de vasodilatadores debe ser monitorizada para identificar los pacientes que tienen respuesta. El resultado ideal de un test de vasodilatadores en la hipertensión pulmonar primaria incluye: vasodilatación con una reducción en la resistencia vascular pulmonar de al menos un 20% y reducción en la presión de la arteria pulmonar en al menos 20%; incremento en el volumen minuto cardíaco resultante de la reducción de la postcarga ventricular derecha; con ausencia de un decremento significativo de la presión arterial sistémica. Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología formuló una definición de consenso de una respuesta positiva aguda a los vasodilatadores en pacientes con hipertensión pulmonar idiopática. La misma se define como un descenso de la presión arterial pulmonar media de al menos 10 mm Hg y un valor de presión arterial pulmonar final de no más de 40 mm Hg, con un aumento o al menos no cambio en el volumen minuto cardiaco. Algunos autores consideran que esta definición es poco sensible, ya que deja fuera de consideración a aquellos que responden con un descenso del 20% en la presión pulmonar, pero cuya presión pulmonar media continúa estando por encima de 40 mm Hg., y que eventualmente podrían responder a un tratamiento con vasodilatadores.

Las drogas utilizadas para la evaluación aguda son el epoprostenol intravenoso en dosis inicial de 1-2 ng/kg/min cada 5 a 15 minutos, hasta una dosis máxima de 12 ng/kg/min.; la adenosina intravenosa en dosis inicial de 50 µg/kg/min cada 2 minutos hasta una dosis máxima de 500 µg/kg/min.; la acetilcolina intravenosa en dosis de 1 mg/min durante 10 minutos, y el óxido nítrico inhalado, 10-80 ppm en aire durante cinco minutos. El peso de la evidencia favorece el empleo del epoprostenol IV o del óxido nítrico inhalado como agentes preferidos para el test de vasodilatadores, la adenosina IV puede ser utilizada si no se dispone de ninguno de los otros agentes. El rango de dosis de esta última es de 50-250 µg/kg/min, con incrementos de dosis de 50 µg/kg/min cada dos minutos. Drogas bloqueantes de los canales de calcio. Los pacientes que responden a la acción de un vasodilatador de corta acción se deben someter a un ensayo de dosis convencionales por vía oral de un bloqueante de los canales de calcio. La indicación es en pacientes con hipertensión pulmonar con un índice cardiaco mayor de 2,1 l/min/m 2 y o una saturación de oxígeno en sangre venosa mezclada por encima de 63%, y o una presión auricular derecha menor de 10 mm Hg. Todos los pacientes deben ser monitorizados hemodinámicamente durante la iniciación del tratamiento. Las dosis de estas drogas que se han demostrado eficaces en la hipertensión pulmonar idiopática son relativamente elevadas (120-240 mg/día de nifedipina y 240-720 mg/día de diltiazem). Es recomendable, en pacientes vasoreactivos, iniciar el tratamiento con una dosis reducida (30 mg de nifedipina tres veces por día o 60 mg de dilitiazem tres veces por día) e ir aumentado la dosis en forma progresiva en las semanas siguientes hasta lograr el máximo régimen tolerado. Esta terapéutica se asocia con una mejoría significativa en la calidad de vida, regresión de la hipertrofia ventricular derecha y aumento de la sobrevida. Rich y colaboradores mostraron que la administración de 240 mg de nifedipina o 720 mg de diltiazem diarios en pacientes con hipertensión pulmonar primaria se asoció con una sobrevida a los cinco años del 95% en los respondedores, comparado con un 36% en los no respondedores. Desgraciadamente, sólo el 10-15% de pacientes con hipertensión pulmonar reúnen los criterios de un test positivo de vasoreactividad, y sólo la mitad de estos presentan una respuesta clínica y hemodinámica satisfactoria en el tratamiento de largo tiempo. Se acepta que sólo en estos casos se debe continuar un tratamiento con bloqueantes cálcicos exclusivamente. Se debe tener presente que la administración de dosis elevadas de bloqueantes de los canales de calcio se asocia con efectos colaterales significativos, incluyendo hipotensión sistémica como resultado de vasodilatación periférica o de un efecto inotrópico negativo, exacerbación de la hipertensión pulmonar, hipoxemia, arritmias, y deterioro de la función ventricular derecha. Prostaglandinas. Los mecanismos precisos de acción de las prostaciclinas en pacientes con hipertensión pulmonar son desconocidos y muy probablemente sean multifactoriales. Los mismos incluyen relajación de las células musculares lisas vasculares, inhibición de la agregación plaquetaria, normalización de las anormalidades de agregación, dispersión de las plaquetas agregadas, limitación de la injuria de células endoteliales, inhibición de la migración de células vasculares facilitando la remodelación de los cambios vasculares, mejoría del clearance

pulmonar de ET-1, efecto inotrópico directo, aumento de la utilización periférica de oxígeno por el músculo esquelético y mejoría hemodinámica durante el ejercicio. Las prostaglandinas están contraindicadas en pacientes con enfermedad parenquimatosa pulmonar severa y disfunción cardiaca derecha. Los agentes disponibles para uso clínico son el epoprostenol, el iloprost, el beraprost y el treprostinil. Los no respondedores pueden ser incluidos en un ensayo de epoprostenol (PGI2) intravenoso crónico. Esta técnica ha sido aprobada recientemente por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, siendo utilizada principalmente en pacientes refractarios a la terapia convencional. Los mismos se encuentran dentro de las clases III y IV de la clasificación de la NYHA, que incluye pacientes con saturación venosa de oxígeno (SvO2) 10 mm Hg, presión arterial pulmonar media >50 mm Hg, índice cardiaco

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