Artículo Original Trimetazidina en la Injuria de Isquemia y Reperfusión en Cirugía de Revascularización del Miocardio Gerez Fernandes Martins1, Aristarco Gonçalves de Siqueira Filho2, João Bosco de Figueiredo Santos1, Claudio Roberto Cavalcanti Assunção1, Francisca Bottino1, Káttia Gerúndio de Carvalho1, Alberto Valência1 Instituto Estadual de Cardiologia Aloysio de Castro1; Universidade Federal do Rio de Janeiro2, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

Resumen

Fundamento: : La injuria de isquemia y reperfusión constituye un mecanismo fisiopatológico frecuente y de difícil control durante la Cirugía de Revascularización del Miocardio (CRVM) con circulación extracorpórea, siendo el momento crítico el término de la cirugía, cuando ocurre el desclampeamiento de la aorta y la liberación de los radicales hiperóxidos causantes de la injuria. Objetivo: Evaluar, en estudio prospectivo, doble ciego randomizado, controlado con placebo, los efectos de la Trimetazidina (Tmz) sobre la injuria de isquemia y reperfusión miocárdica, identificando la variación de los marcadores plasmáticos de agresión miocárdica (troponina T y CPK-Mb), y las alteraciones ecocardiográficas de la función ventricular. Métodos: Fueron estudiados 60 pacientes, divididos en dos grupos (Placebo y Tmz) con, como máximo, disfunción ventricular leve, estratificados por ecocardiografía y recibiendo medicación/placebo en la dosis de 20 mg/3x/día, iniciando de 12 a 15 días del preoperatorio hasta 5 a 8 días del postoperatorio. La troponina T y la CPK-Mb fueron dosadas en el preoperatorio sin medicación, 12 a 15 días de medicación/placebo colectada cinco minutos después del desclampeamiento aórtico, y en las 12, 24 y 48 horas siguientes. Resultados: Tanto la troponina T como la CPK-Mb alcanzaron valores altamente significativos (p = 0,0001) en el grupo tratado en relación al grupo control en los cuatro momentos analizados − 5 min, 12 h, 24 h y 48 h. Las variables ecocardiográficas no evidenciaron cambios evolutivos en cada grupo aisladamente y cuando fueron comparados en conjunto. Conclusiones: La trimetazidina se mostró eficaz en la reducción de la injuria de isquemia y reperfusión, no interfirió en la función ventricular izquierda, y no fueron observados efectos colaterales. (Arq Bras Cardiol 2011; 97(3) : 209-216) Palabras clave: Trimetazidina/administración y dosaje, reperfusión miocárdica, isquemia miocárdica, revascularización miocárdica.

Introducción La injuria de reperfusión es un fenómeno fisiopatológico que puede ocurrir en los síndromes coronarios en general, como en la angina inestable, angina vasoespástica, infarto sin supra e infarto de miocardio, seguido o no de procedimientos como trombólisis o angioplastia, así como en las cirugías cardiovasculares y en las angioplastias electivas1. El fenómeno viene llamando la atención de investigadores por sus evidentes y significativas repercusiones en la práctica clinicocardiológica y ha llevado a una mejor comprensión de los eventos relacionados con él, en particular a partir de los llamados radicales hiperóxidos, formados al final del metabolismo oxidativo celular, que pueden causar la injuria después del desclampeamiento de la aorta en la cirugía cardíaca. Los radicales hiperóxidos comprenden Correspondencia: Gerez Fernandes Martins • Rua Humaitá, 231 / 101 – Humaitá - 22261-000 – Rio de Janeiro, RJ – Brasil E-mail: [email protected], [email protected] Artículo recibido el 16/11/10; revisado recibido el 02/03/11; aceptado el 11/04/11.

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el anión superóxido (O -²), el radical oxhidrilo (OH) y el peróxido de hidrógeno (H²O²), son removidos de las células por sistemas de enzimas con funciones antioxidantes, normalmente presentes en la fisiología miocárdica. Esos sistemas de enzimas endógenas con acción antioxidante son responsables por la limitación del depósito intracelular de O -² y H²O² durante el metabolismo normal, reduciendo el daño oxidativo sobre proteínas y lipídos2-4. Para mejorar la protección miocárdica durante procedimientos que envuelvan injuria de reperfusión, recientemente las atenciones se volvieron hacia la investigación de drogas citoprotectoras con acción en segmentos del metabolismo celular, utilizadas aisladamente o en asociación para reducir o prevenir el daño sobre la célula cardíaca5,6. El mecanismo de acción citoprotector de la Tmz en las alteraciones del metabolismo cardíaco durante la isquemia abrió camino para un abordaje terapéutico en la reperfusión. Con su acción antiisquémica, reduce los daños metabólicos provocados durante la isquemia por actuar en una etapa crítica del metabolismo cardíaco,

Martins et al Trimetazidina en la isquemia y reperfusión en CRVM

Artículo Original bloqueando la betaoxidación de los ácidos grasos, mediante la inhibición de la 3-acetil-CoA tiolasa de cadena larga. Ese efecto antiisquémico resulta en el aumento de la oxidación de la glucosa, adicional a la glucólisis, teniendo como consecuencia la reducción de protones, elevación del pH intracelular y de la acidosis tisular, recuperación de la eficiencia cardíaca y mejora de la producción de acetil-CoA. Además de esos efectos, limita el depósito de calcio, la inflamación y la producción de radicales libres hiperóxidos que ocurren después de reperfusión, sin provocar alteraciones hemodinámicas. Su utilización en la profilaxia de la disfunción ventricular ha demostrado también acción benéfica sobre el “miocardio aturdido”, traducción clínica de la injuria sobre la función ventricular después de CRVM7-10. Este estudio evalúa efectos de mejora y protección del miocardio reperfundido de la substancia trimetazidina (Tmz), utilizada como pretratamiento en pacientes sometidos a CRVM con circulación extracorpórea, sobre la injuria de isquemia y reperfusión miocárdica, a partir de la variación de los marcadores plasmáticos de agresión miocárdica (troponina T y CPK-Mb) y de alteraciones ecocardiográficas de la función ventricular11,12.

Métodos Ensayo clínico prospectivo, doble ciego, randomizado y controlado por placebo, realizado entre julio de 2007 y agosto de 2008, en el Instituto de Cardiología Aloysio de Castro, Rio de Janeiro (IECAC-RJ). Teniendo como objetivo principal evaluar la diferencia significativa en los marcadores serológicos de injuria miocárdica y en los parámetros ecocardiográficos entre dos grupos sometidos a CRVM, grupo tratado y grupo placebo. Fueron consideradas las siguientes suposiciones para el cálculo del tamaño de la muestra: nivel de significación de 5%; poder del test estadístico de 80%; y diferencia esperada en los marcadores relativamente “grande” entre los grupos, esta conocida como tamaño del efecto, obtenido por conocimiento previo de la literatura. De acuerdo con Cohen13, el número de casos necesarios para cada grupo analizado es de 28 individuos, debiéndose considerar una pérdida máxima a lo largo del estudio de 30%. Así, una muestra conteniendo dos grupos debería incluir 73 pacientes. Fueron evaluados clínicamente 137 pacientes coronarios con indicación de CRVM, siendo inicialmente seleccionados 75 mediante protocolo ecocardiográfico transtorácico que utilizó el análisis de la contracción segmentaria para clasificar la función ventricular por medio del cálculo del índice de contracción segmentaria (ICS), por 17 segmentos14. Fueron excluidos los pacientes con disfunción moderada y grave, permaneciendo apenas aquellos con función ventricular normal (ICS=1) o con disfunción sistólica leve (ICS=1,1 a 1,6). La evaluación dividió a los pacientes en dos subgrupos: sin alteración en la contracción segmentaria y con alteración en la contracción segmentaria, de aquí en adelante grupo SAS y grupo CAS, respectivamente, con el objetivo de analizar la uniformidad entre los grupos placebo y Tmz.

Fueron incluidos los pacientes que necesitasen únicamente CRVM con circulación extracorpórea y que concordasen en firmar el término de consentimiento. De los 75 pacientes seleccionados, tres desistieron de la cirugía, dos se operaron en otra institución, dos no utilizaron la medicación, cuatro discontinuaron con 24 horas la medicación y cuatro necesitaron reoperación por sangrado evolucionando a óbito. Por lo tanto, 60 pacientes efectivamente concluyeron el estudio sin intercurrencias clínicas o quirúrgicas, siendo portadores de lesiones corregidas en tres o más ramas coronarias. Los pacientes fueron sometidos a tres evaluaciones ecocardiográficas durante la investigación. La primera evaluación (D0) fue utilizada como criterio de inclusión a través del ICS, y las dos subsecuentes (D1 y D2) como seguimiento del estudio. Fueron también realizados análisis de la función ventricular por el método de Simpson con monitoreo electrocardiográfico, estandarizando los momentos de la imagen en sístole (por el pico de la onda R del electrocardiograma) y diástole (por el final de la onda T del electrocardiograma), y por el índice de TEI (relación entre sístole y diástole). La primera evaluación ecocardiográfica (D0) fue hecha en los pacientes sin utilización de medicación; la siguiente (D1), el día de la cirugía, estando todos en uso de un mínimo de 12 y un máximo de 15 días de medicación/ placebo; y la tercera (D2), en el alta de la UTI, entre el tercer y el quinto días del postoperatorio, utilizando la medicación/placebo entre 15 y 18 días. La Tmz fue provista a los pacientes después de enmascaramiento con randomización en la proporción 1:1, permutada en bloques por el programa Cytools Excel addin. Los evaluadores no tenían conocimiento sobre cuales pacientes habían utilizado droga o placebo. Los estudios estadísticos fueron realizados también de forma ciega, con los códigos referentes al medicamento/placebo rotos apenas después del análisis estadístico. Los pacientes elegibles recibieron la dosis de 60 mg de la medicación/placebo divididas en tres tomas diarias, iniciadas con un mínimo de 12 y un máximo de 15 días precedentes al acto quirúrgico, habiendo permanecido los 60 pacientes con la droga por un intervalo de cinco a ocho días posteriores al procedimiento quirúrgico, totalizando 20 días de utilización de la medicación/placebo. Todos los pacientes fueron sometidos a tratamiento quirúrgico electivo por técnica que incluyó esternotomía mediana transesternal, con introducción de cánulas en la aorta y única para cava, en esa secuencia. La circulación extracorpórea fue realizada con hipotermia central moderada (32ºC-34ºC), y la protección miocárdica fue instituida por medio de cardioplegia sanguínea hipotérmica (4ºC), infundida en la raíz de la aorta o directamente en el seno coronario. Todos los pacientes recibieron anestesia general balanceada, venoinhalatoria en circuito cerrado, con absorbedor de CO2 (Cal-Sodada) y ventilación mecánica. Como agente inhalatorio fue utilizado el isofluorane con oxígeno al 50%, mezclado con óxido nitroso. De las drogas venosas, fueron utilizados hipnóticos

(Arq Bras Cardiol 2011; 97(3) : 209-216)

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Martins et al Trimetazidina en la isquemia y reperfusión en CRVM

Artículo Original etomidato y midazolam; como opioide, el fentanil; y como relajante muscular, el bromuro de pancuronio.

Resultados

Para determinar la injuria por la reperfusión fueron dosadas como marcadores la creatinofosfoquinase fracción Mb y la troponina T en los siguientes intervalos: en el preoperatorio, sin utilización de droga; cinco minutos después del desclampeamiento aórtico, ya con 12 a 15 días de tratamiento; y 12, 24 y 48 horas del postoperatorio, estando los pacientes utilizando en ese intervalo la medicación/placebo entre 15 y 18 días. Las muestras de sangre utilizadas fueron obtenidas mediante colecta atrial derecha en el desclampeamiento aórtico y posteriormente en catéter posicionado en el atrio derecho. La CPK-Mb fue analizada por el Olympus AU 400TM, con la técnica de Szasz modificada, y la troponina T, por el método cuantitativo inmunológico, con lectura óptica a través del aparato cardiac reader11,15.

Perfil general de la muestra

Los análisis estadísticos fueron realizados en el software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, NC), utilizando los siguientes métodos: para la comparación de las variables numéricas entre los dos grupos fue utilizado el test t de Student o el test de Mann-Whitney. En la comparación de variables categóricas entre los grupos fue aplicado el test Chi-cuadrado (c2) o exacto de Fisher. Para analizar el comportamiento de las variables a lo largo del tiempo por grupo de tratamiento, fue realizado análisis de varianza (ANOVA) para medidas repetidas. El test de comparaciones múltiples de Bonferroni fue aplicado para identificar los momentos que diferían entre sí y entre los grupos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación del IECAC-RJ. Los participantes firmaron el término de consentimiento libre y aclarado y fueron controlados hasta el alta hospitalaria. La droga y el material de investigación fueron costeados por el autor. La randomización, el enmascaramiento y la utilización del software fueron donación de la Empresa Farmacopa Ltda.

La tabla 1 presenta el perfil general de los 60 pacientes que concluyeron el ensayo clínico, comparando los grupos placebo o control, y aquel tratado con trimetazidina, desde este punto en adelante denominados grupo placebo y grupo Tmz, respectivamente. La tabla 2 compara la medicación utilizada por los pacientes en el momento de la inclusión en el estudio hasta la cirugía, siendo reintroducida después del alta de la Unidad de Terapia Intensiva (UTI). Los datos revelan ausencia de diferencia significativa entre los dos grupos. Esa uniformidad evidencia especialmente que el efecto de la Tmz observado en el grupo tratado no fue influenciado por alguna medicación previamente utilizada. Comparando las variables ecocardiográficas de la función ventricular por los tres métodos conjuntamente (ICS, Simpson y Tei), se observó homogeneidad entre el grupo tratado y el grupo placebo en lo que se refiere a los pacientes con ventrículo normal (ICS = 1) y ventrículo con disfunción leve (ICS = 1.1 a 1.6). Para fines de comparación de la uniformidad de la función ventricular, los pacientes fueron divididos, según es mostrado en la tabla 3, en grupo sin alteración de la contracción segmentaria (SAS) y con alteración de la contracción segmentaria (CAS), mostrando ausencia de diferencia significativa de la función sistólica del ventrículo entre los grupos. Análisis de las variables quirúrgicas La tabla 4 muestra la uniformidad global del procedimiento quirúrgico, realizado por cinco equipos distintos, incluyendo variables con elevado valor pronóstico como el tiempo de anoxia, seguido por el tiempo de circulación extracorpórea,

Tabla 1 – Perfil general de la muestra según el grupo (Tmz y Placebo) Grupo TMZ (n = 30)

Variable Sexo masculino Edad años

Grupo Placebo (n = 30)

p valor

n

media ± DE

%

n

media ± DE

%

19

-

63,3

24

-

80,0

0,15*

-

59,8 ± 8,1

-

-

61,2 ± 6,7

-

0,46

21

-

70,0

19

-

63,3

0,58

Diabetes mellitus

7

-

23,3

2

-

6,7

0,073

HAS

21

-

70,0

18

-

60,0

0,41

IM previo

5

-

16,7

9

-

30,0

0,22

Obesidad

3

-

10,0

2

-

6,7

0,50

Tabaquismo

19

-

63,3

13

-

43,3

0,12

FE Simpson

-

59,9 ± 8,2

-

-

63,5 ± 7,6

-

0,084*

ICS

-

1,1 ± 0,15

-

-

1,05 ± 0,08

-

0,19†

TEI

-

0,36 ± 0,10

-

-

0,36 ± 0,09

-

0,82*

Enfermedad trivascular

DE - desvío estándar; HAS - hipertensión arterial; IM - infarto del miocardio; IR - insuficiencia renal; FE - fracción de eyección; ICS - índice de contracción segmentaria (disfunción leve del ventrículo