Universidad de Verano 2010 OS ALIMENTOS E OS MEDICAMENTOS: ¿CÓMO INTERACCIONAN?

INTERACCIÓN NUTRICIÓN & FARMACOTERAPIA   Interacciones entre alimentos y medicamentos   Fracaso del tratamiento   Mejora de la eficacia   Reducción de la variabilidad interindividual en la respuesta   Aumento de la tolerabilidad gastrointestinal   Reducción de los efectos secundarios sistémicos   Producción de déficits nutricionales

  Información limitada sobre la interacción entre nutrientes y fármacos, todavía más en niños ¨huérfanos terapeúticos¨

  Interacción farmacológica se identifica cuando los efectos de un medicamento se ven significativamente alterados por la presencia

de

otro

fármaco,

alimento,

bebida o agente químico ambiental.

  En las IAMs puede producirse efectos inesperados, que son frecuentes, aunque no siempre adversos o negativos:  Retraso

en

la

aparición

de

los

efectos

farmacológicos.  Modificación de los efectos farmacológicos (potenciándose con riesgo de toxicidad o disminuyendo con riesgo de ineficacia).

  Tienen

significación

clínica

importante

aquellas que se producen con:  Fármacos de rango terapeútico estrecho.  Fármacos

que

deben

mantener

una

concentración plasmática determinada para ser eficaces, como puede ser el caso de los antibióticos.

  Polimedicación.   Diferentes tipos de formulaciones galénicas en los fármacos administrados por vía oral.   Hábitos alimentarios.   Ingesta de dietas enriquecidas.   Ayuno.   Pérdida de nutrientes en el proceso de preparación.   Dietas restrictivas, desnutrición, enfermedades crónicas que cursan con la misma. Desórdenes alimentarios (bulimia y anorexia), alcoholismo, adicción a drogas.   Alteración renal y hepática.   Estatus socioeconómico.   Nutrición enteral y parenteral.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LAS INTERACCIONES ALIMENTO-FÁRMACO (I)   Dependientes del medicamento   Características físico-químicas. Margen terapeútico.

  Dependientes de la forma farmaceútica   Soluciones y suspensiones: menos susceptibles de interacción con alimentos debido a su naturaleza difusa y mayor movilidad en el tracto gastrointestinal   Comprimidos de cubierta entérica y formas retard son los más susceptibles de interaccionar.

  Dependientes del alimento   Composición de la dieta   Contenido de fluido ingerido   Vehículo utilizado para la administración de medicamentos (leche, zumo…)

FACTORES QUE INFLUYEN EN LAS INTERACCIONES ALIMENTO-FÁRMACO (II)   Dependientes del paciente   Población

anciana:

Politerapia.

Posible

alteración

de

mecanismos de absorción, capacidad metabólica disminuida   Población infantil: menor desarrollo de los mecanismos de detoxificación   Población con cambios en hábitos alimentarios: Dietas de adelgazamiento, vegetarianas   Patologías   Alteración de la función renal y hepática   Malnutrición proteico-energética   Obesidad

TIPOS DE INTERACCIONES ENTRE ALIMENTOS Y FÁRMACOS   Interacción Medicamento-Alimento: Cuando el fármaco puede alterar el estado nutricional.   Interacción Alimento-Medicamento: Cuando el alimento es el responsable de la disminuida o aumentada biodisponibilidad de un fármaco. 1. Físico-Químicas 2. Farmacocinéticas.   Más frecuentes   Interferencia de los alimentos con las diferentes fases del proceso LADME

de

los

medicamentos

(absorción,

distribución,

metabolismo y excreción) 3. Farmacodinámicas. Aumentan o reducen el efecto farmacológico esperado

Clasificación biofarmaceútica de los fármacos y efectos de los alimentos. Absorción y biodisponibilidad. Clase

Solubilidad

Permeabilidad

Efecto sobre absorción

I

Alta

Alta

Sin cambio Retraso

II

Baja

Alta

Aumento con grasa

III

Alta

Baja

Disminución

IV

Baja

Baja

Baja con y sin alimentos

  Los componentes de la dieta que más influyen sobre la absorción de los fármacos son:   Leche.   Grasas.   Hidratos de carbono.   Proteínas.   Fibra   Zumo de pomelo.   Bebidas con cola.

  Algunas IAMs están bien establecidas, se conocen sustratos concretos que interaccionan, mecanismo de interacción y su efecto.   En otras los datos son contradictorios por:   Diferencias interindividuales.   Por el estudio o ensayo clínico (número limitado de pacientes, diseño metodológico, falta de precisión de composición de los alimentos o hábitos alimentarios de los sujetos de estudio).

  El

diseño

de

los

estudios

de

BIOEQUIVALENCIA

requieren

considerar las condiciones de ayuno vs la alimentación normal, el tiempo entre la administración del medicamento y la ingesta de comida,

así

como

el

volumen

administración del medicamento.

de

líquido

después

de

la

Niño = “HUÉRFANO TERAPEÚTICO”   Se excluyen sistemáticamente de los ensayos clínicos.   Desastres como el Kernicterus por sulfamidas o el síndrome del niño gris por cloranfenicol.   Datos que indican que en las interacciones entre alimentos y fármacos hay también diferencias entre adultos y niños.

  Los métodos que se utilizan para calcular las dosis en los niños, como el de la superficie corporal no tiene en cuenta sus peculiaridades farmacocinéticas.   Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del niño son peculiares y cambiantes.   La administración de fármacos al niño debería tener en cuenta:   La edad.   La patología concomitante.   El desarrollo de los órganos.   El desarrollo metabólico.   La influencia de otros fármacos coadministrados.

  La influencia de los alimentos sobre los fármacos en el niño dependen de la fase de desarrollo en la que se produce la interacción.   Interacciones que aumentan la toxicidad pueden estar especialmente acentuadas en el RN, mientras que las que reducen la eficacia pueden ser más acusadas en el niño de 1 a 9 años.

  En el feto, los fármacos se encuentran en equilibrio con la madre a través de la placenta, que compensa su inmadurez hepática y renal, actuando como un órgano de excreción del feto.   Tras el nacimiento se pone en evidencia la inmadurez, tanto más cuanto más prematuro es el RN.   Con gran rapidez, más en el RN a término que en el prematuro, se pone en marcha la maduración de los mecanismos de excreción renal y hepática.   En el niño de un año, el aclaramiento hepático puede ser mayor que en el adulto.

  Absorción:   En el RN, especialmente prematuro, el pH gástrico está elevado, alcanzando los valores del adulto a los 3 años.   Vaciamiento gástrico está alargado, alcanza valores de adulto a los 6 meses.   En las 2 primeras semanas, la absorción oral de algunos fármacos está disminuida, de otros es igual y de otros aumentada.   En el lactante y el niño, la absorción es similar a la del adulto, salvo en algunos que puede estar reducida por un mayor primer paso hepático.

  Distribución: El volumen de distribución depende del agua, la grasa y la unión a proteínas.   La proporción de agua es mayor en el neonato prematuro (85%), a término (75%) que en el adulto (65%).   La proporción de grasa es más baja en el neonato prematuro (3%) o a término (12%) que en el niño de un año (30%) o en el adulto (18%).   La unión de fármacos a la albúmina es mayor en el neonato. La menor unión a proteínas se acentúa en presencia de hiperbilirrubinemia, aumento de ácidos grasos o interacciones con otros fármacos. A partir del año la unión a proteínas es similar a la del adulto.   La permeabilidad de la barrera hematoencefálica es mayor en el neonato, y aumenta por acidosis, hipoxia e hipotermia.

  Metabolismo:   El curso temporal de la maduración no es igual para todos los procesos metabólicos.   RN a término capacidad de sulfatación similar al adulto, de acetilación a los 20 días y de gluconidación a los 2 meses.   Finalizada la maduración metabólica el niño puede tener un capacidad mayor que el adulto, debido a que el volumen del hígado de un niño de 1 año en proporción al peso es el doble que el de un niño de 14 años.

 Excreción renal:   La función glomerular alcanza los niveles de adulto en 3-6 meses y la secreción tubular un poco más tarde.   En el RN a término se observa un importante acortamiento de la semivida de eliminación de los fármacos que se excretan por el riñón en la primera semana de vida.

INTERACCIONES ENTRE NUTRIENTES Y FÁRMACOS CLINICAMENTE RELEVANTES (I) FÁRMACO

ALIMENTO

EFECTO SOBRE EL FÁRMACO

RECOMENDACIÓN

Ahorradores de Potasioa

Sustitutos de la sal con potasio

Hiperpotasemia

Evitar estos sustitutos

AINEa

Alimentos y leche

Reduce las molestias gastrointestinales

Dar con la comida o leche

Anticoagulantes oralesa,b

Alimentos ricos en vitamina K

Reduce el efecto

Estandarizar la dieta

Anticoagulantes oralesa

Nutrición enteral

Reduce el efecto

No dar en las 3h siguientes a la nutrición enteral

Anticoagulantes oralesb

Cebolla frita o cocida

Aumenta el efecto anticoagulante

Evitar o estandarizar la ingesta

Acitromicina (no tabletas)a

Alimentos

Reduce la absorción (43%) y el pico (52%)

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

Captoprila

Alimentos

Reduce la absorción

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

INTERACCIONES ENTRE NUTRIENTES Y FÁRMACOS CLINICAMENTE RELEVANTES (II) FÁRMACO

ALIMENTO

EFECTO SOBRE EL FÁRMACO

RECOMENDACIÓN

Ciprofloxacinoa

Alimentos y nutrición enteral

Reduce la absorción

No dar en las 2h siguientes a la comida

Ciclosporinaa

Zumo de pomelo, leche , alimentos

Aumenta la absorción

Estandarizar su relación con la comida

Didanosinaa

Alimentos

Reduce la absorción

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

Digoxinaa,b

Salvado

Reduce la absorción

Dar media hora a 1h antes o 4h despúes del salvado

Digoxinaa

Regaliz

Hipopotasemia y aumento de toxicidad

Evitar el regaliz en exceso

Eritromicina estearatoa

Alimentos

Reduce la absorción y las molestias gastrointestinales

Dar 1h antes o 2h después de la comida. Dar con alimentos si hay molestias gastrointestinales

INTERACCIONES ENTRE NUTRIENTES Y FÁRMACOS CLINICAMENTE RELEVANTES (III) FÁRMACO

ALIMENTO

EFECTO SOBRE EL FÁRMACO

RECOMENDACIÓN

Felodipinob

Zumo de pomelo

Aumenta la absorción

Evitar el zumo de pomelo

Fenitoínaa

Nutrición enteral

Reduce la absorción

No dar nutrición enteral desde 2h antes o 2h despúes

Fluoroquinolonasa,b

Suplementos de hierro, magnesio, cinc y calcio

Reduce la absorción

No dar en las 2h despúes de estos cationes

Griseofulvinaa

Dieta rica en grasa

Aumenta la absorción

Dar con los alimentos

Hierrob

Alimentos

Reduce la eficacia

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

Inhibidores de la ECAa

Sustitutos de la sal con potasio

Hiperpotasemia

Evitar estos sustitutos

Inhibidores de la MAOa,b

Alimentos ricos en tiramina

Crisis hipertensivas

Evitar estos alimentos

INTERACCIONES ENTRE NUTRIENTES Y FÁRMACOS CLINICAMENTE RELEVANTES (IV) FÁRMACO

ALIMENTO

EFECTO SOBRE EL FÁRMACO

RECOMENDACIÓN

Isoniacidaa

Alimentos

Retrasa y reduce la absorción

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

Isoniacidab

Alimentos ricos en tiramina

Crisis hipertensivas

Evitar estos alimentos

Levodopa/Cardbidopaa,b

Dieta rica en proteínas

Reduce la absorción y pasa al SNC

Evitar estas dietas o dar media hora antes o 1-2h después

Litiob

Sodio de la dieta

Reduce la eficacia

Evitar excesos de sal

Neurolépticosb

Dieta rica en cafeína

Estimulación del SNC

Estandarizar la ingesta

Lovastatinab

Alimentos

Aumenta la absorción

Dar con la comida pero evitar exceso de pectina

Penicilinas oralesa

Alimentos

Reduce la absorción

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

INTERACCIONES ENTRE NUTRIENTES Y FÁRMACOS CLINICAMENTE RELEVANTES (V) FÁRMACO

ALIMENTO

EFECTO SOBRE EL FÁRMACO

RECOMENDACIÓN

Qunidinab

Zumos de cítricos

Alcaliniza la orina y reduce su eliminación

Evitar estos zumos

Rifampicinaa

Alimentos

Reduce la absorción de 700 mg

Dar 1 h antes o 2 h despúes de la comida

Teofilinaa,b

Dieta rica en hidratos de carbono y cafeína y pobre en proteínas

Reduce el metabolismo con riesgo de toxicidad

Monitorizar el nivel sérico de teofilina

Teofilinab

Dieta rica en proteínas, en alimentos asados y coliflor

Aumenta el metabolismo con riesgo de ineficacia

Monitorizar el nivel sérico de teofilina

Teofilina de liberación sostenidaa

Dieta rica en grasa

Aumenta bruscamente el nivel sérico

Dar 1h antes

Zidovudinaa

Alimentos

Reduce la absorción

Dar 1h antes o 2h despúes de la comida

a. En adultos, según Krik y Gauthier y Malone

b. En niños, según Borowitz

  Las IMAs se producen cuando los medicamentos modifican la absorción y utilización de nutrientes, hecho importante a tener en cuenta en pacientes crónicos y en poblaciones desnutridas.   La incidencia de estas interacciones, que pueden tener mayor significación clínica, es más elevada en la población anciana, en los niños, tanto más cuanto menor es su edad, y en personas que han cambiado bruscamente sus hábitos alimentarios.

  Los fármacos pueden influir en la entrada de nutrientes, con su absorción y con su eliminación, dando lugar a diversas deficiencias.   La relevancia clínica se acentúa en presencia de malnutrición y de patologías que facilitan la depleción de nutrientes.   La influencia de los fármacos sobre los nutrientes debe tenerse en cuenta para prevenirla o corregirla con los suplementos necesarios.

  Fármacos que reducen el apetito (anfetaminas, metilfenidato (niño hiperactivo).   Fármacos que aumentan el apetito (insulina).   Fármacos que alteran el gusto (anticolinérgicos), o producen anorexia, naúseas o vómitos.   Antibióticos, que alteran la flora intestinal.   Laxantes como fenolftaleína, aceleran el tránsito intestinal y reducen absorción de K, otros minerales y vitamina D.   Colestiramina y colestipol disminuyen la absorción de minerales, vitaminas liposolubles y otros nutrientes.

  Identificar las posibles IAMs es de gran importancia para el equipo de soporte nutricional.   No tratarlas puede producir un efecto negativo en el resultado terapeútico.   No reconocerlas puede afectar directamente a los costes sanitarios, con incremento de la morbilidad y mortalidad. Los agentes inmunosupresores, por ejemplo, conducen a un anormal metabolismo de ciertos macro y micronutrientes (glucosa,

grasa,

calcio,

vitamina

D)

y

parcialmente

contribuyen a un incremento del peso y pérdida de masa ósea después del trasplante.

  Gran importancia el concienciar al equipo de soporte

nutricional

y

educar

a

los

profesionales sanitarios sobre la necesidad de la detección precoz y monitorización de las IAMs e IMAs.

EJEMPLOS IAM e IMA

Reacciones tóxicas

Reacciones no tóxicas

Hipersensibilidad (Alergia)

IgE mediadas

No IgE

Intolerancia

Farmacológicas

Enzimáticas Metabólicas

Indeterminadas

(EAACI, 1994)

 Déficit Primario de Lactasa   Déficit Congénito de Lactasa   Déficit Tardío de Lactasa o Déficit de Lactasa Tipo Adulto o No Persistencia de Lactasa (OMS).

 Déficit Secundario de Lactasa   Post-gastroenteritis por rotavirus

La prevalencia de la hipolactasia de tipo adulto en diferentes países y poblaciones (Sahi-1974)

Test hidrógeno espirado (BHT) 2 g/k peso ≤50g lactosa 250 ml. Agua

∼12g lactosa 250 ml. Leche

∼12g lactosa 250 ml. Yogur

BHT ≥20ppm H2

36.4

6.8

1.4

273

195

124

47.4

16.7

0.0

Area bajo la curva (ppm H2) Síntomas tras la ingesta

R. Leis, R. Tojo. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997; 25: 296-300

EVENTOS PATOFISIOLÓGICOS RESULTANTES DE LA MALABSORCIÓN DE LACTOSA Luz intestinal

R. Leis, R. Tojo. 2010

Pared intestinal

Sangre

Pulmones

Dieta

LACTOSA Lactosa

No hidrólisis LACTOSA

Excreción en orina Efecto osmótico Agua

Fermentación bacteriana

VFA

CH4 • CO2 • H2

Gas intestinal, heces líquidas y ácidas con azucares reducidos INTOLERANCIA A LA LACTOSA Dolor abdominal, distensión y diarrea

Efecto tóxico? Motilidad

Excreción en respiración

VFA Salvamento de calorías

Acidosis

  Dolor abdominal.   Diarrea crónica.   Distensión abdominal.   Flatulencia.   Vómitos, nauseas.   Falta de apetito.   Cefalea.   Pérdida de peso y malnutrición   Importantes implicaciones en el mantenimiento del síndrome del colon irritable Matthews SB et al. Postgrad Med J 2005; 81 (953): 167-73

Sin síntomas Actividad de la lactasa Carga de la lactosa Velocidad de vaciamiento gástrico Velocidad del tránsito Compensación colónica Reacción dosis-dependiente

Síntomas graves

Tratamiento Déficit Secundario de Lactasa

Dieta libre de lactosa temporalmente, hasta la curación de la enfermedad causal y recuperación de la actividad lactásica.

Montalto M et al. Worl J Gastroenterol 2006; 12: 187-191 Montalto M, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Gallo A, Visca D et al. Dig Dis 2008; 26: 96-103 Ojetti V, Gabrielli M, Migneco A, Lauritano C, Zocco MA, Scarpellini E et al. Regression of lactose malabsorption in coeliac patients after receiving a gluten-free diet. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 174-7

Tratamiento Déficit Primario de Lactasa Dieta libre de lactosa temporalmente, hasta la remisión de los síntomas Reintroducción gradual sin sobrepasar la dosis “gatillo” individual

Estrategias no farmacológicas:  Ingestión de leche junto con otros alimentos.  Consumo de productos lácteos fermentados y maduros.  Mejora de la adaptación.  Distribución en pequeñas comidas la cantidad de leche diaria

Estrategias farmacológicas:  Lactasa exógena soluble para la leche.  Lactasa en tabletas o cápsulas con productos lácteos sólidos Suplemento farmacológico de calcio y vitaminas, si la ingesta de calcio es inadecuada Montalto M et al. Worl J Gastroenterol 2006; 12: 187-191 Montalto
M,
Santoro
L,
D’Onofrio
F,
Curigliano
V,
Gallo
A,
Visca
D
et
al.
Dig
Dis
2008;
26:
96-103


 La capacidad para digerir la lactosa, determinada por la actividad de lactasa en el intestino delgado y por el tiempo de tránsito oro-cecal, afecta a la aparición de intolerancia a la lactosa.  Sin embargo, diferencias en el proceso colónico de los malabsorbentes a la lactosa son la principal causa de la diferencia en la sintomatología.  Los factores de “resistencia” colónica podrían en teoría ser manipulados por el uso de pre- y probióticos. Vonk RJ et al. Eur J Clin Invest 2003; 33: 70-5 Montalto M, Santoro L, D’Onofrio F, Curigliano V, Gallo A, Visca D et al. Dig Dis 2008; 26: 96-103

  El consumo continuo de lactosa disminuye la excreción de H2 y la severidad de los síntomas gastrointestinales.   La “adaptación” se asocia a cambios en la microflora intestinal así como en algunas funciones colónicas.   El incremento de la actividad de la β-galactosidasa microbiana es una de las hipótesis. Se ha demostrado que la actividad de la β-galactosidasa fecal está incrementada, se reduce la producción de H2 y mejoran los síntomas.   La más baja producción de H2 no se relaciona con niveles más elevados de lactasa en la flora existente. Montalto M et al. Worl J Gastroenterol 2006; 12: 187-191

COMPLICACIONES DE LA OBESIDAD INFANTO-JUVENIL Psicosocial

Baja autoestima, depresión, insomnio Ansiedad, acoso/intimidación/burlas Estigmatización, aislamiento social Déficit de atención/hiperactividad Ideación y tentativa de suicido T. comport. alimentario, abuso drogas

Pulmonar Apnea sueño Asma Intolerancia al ejercicio Sd. Pickwick

Gastrointestinal Colelitiasis Esteatosis hepática Pancreatitis Reflujo gastro-esofágico

Neurológico Pseudotumor cerebri

Piel Intertrigo Acantosis nigricans

Cardiovascular Dislipemia Hipertensión Coagulopatía Inflamación crónica Disfunción endotelial Hipertrofia ventricular izq. Aceleración de aterosclerosis SINDROME METABÓLICO

Renal Glomeruloesclerosis

Músculo-esquelético Epifisiolisis cabeza femoral Enf. de Blount Incremento riesgo de fractura Pie plano

Accidentalidad Cáncer?

Endocrino Resistencia a insulina, intolerancia a glucosa Diabetes tipo 2 Pubertad precoz Sd. ovario poliquístico (♀)/Dismenorrea Hipogonadismo (♂)/Hipercorticismo

Nutrición Hipovitaminosis D Deficiencia de Fe Deficiencia de Ca

Tojo R, Leis R. 2008. Modificado de Ebbeling CB. Lancet 2002; 360:473-82

%

R. Leis, R. Tojo. 2010

AI= 5 µg

AI=1300mg

RDA=1250mg

Calcium mean intake in Galician children and adolescents according to AI (Adequated Intakes). Percentage which does not exceed the AI

22,4%

34%

90,7%

93,8%

85,1%

98,1%

R. Leis, R. Tojo. 2010

100%

100%

96,1%

99,2%

90,4%

97,4%

R. Leis, R. Tojo. 2010

Risk levels

15ng/ml

Autumn (n=55)

5

50

Spring (n=50)

24

26

Odds ratio (IC 95%): 9,2(3,0-30,3) R. Leis, R. Tojo. 2010

ng/ml

±1.7 ±1.3

P