WALTER QUIROGA CASTRO ET AL

ESTRATIFICACION DEL RIESGO DE INFARTO

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Estratificación del riesgo en el infarto agudo de miocardio según el índice leucoglucémico. ¿El "Killip-Kimball" de laboratorio? WALTER QUIROGA CASTRO*, EDUARDO CONCI*, FELIX ZELAYA*, MARIA ISA*, GUSTAVO PACHECO*, JOSE SALA, CARLOS BALESTRINI†, CESAR SERRA†, CRISTIAN QUIROGA, ALEJANDRO BOSSI‡

La valoración del riesgo en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST es de capital importancia en el manejo de los síndromes coronarios agudos. El presente estudio propone estratificar el riesgo inicial empleando el laboratorio basal de admisión del paciente, combinando el recuento leucocitario y las cifras de glucemia, para conocer el impacto del índice leucoglucémico en la morbimortalidad intrahospitalaria. Material y método: en el período comprendido entre enero de 2006 y enero de 2007, 101 pacientes consecutivos ingresaron a nuestra institución con diagnóstico de infarto de miocardio con elevación del segmento ST en las primeras 48 horas de evolución desde el inicio de los síntomas. El índice leucoglucémico se obtuvo multiplicando el valor de la glucemia (mg/dL) por el número de leucocitos en miles (leucocitos/1000) para establecer la relación entre este índice y el punto final combinado (muerte cardíaca, falla cardíaca y angina postinfarto). Resultados: el análisis exploratorio de las curvas ROC facilitó la selección del punto de corte óptimo (> 1.600) para el índice leucoglucémico (ILG). Los pacientes fueron divididos en 4 grupos, según el ILG: Grupo 1 (0-800 puntos; 0% de eventos); Grupo 2 (800-1.600 puntos; 20% de eventos); Grupo 3 (1.600-2.400 puntos; 48% de eventos); Grupo 4 (> 1.600 puntos; 85% de eventos). Con el test de chi cuadrado se pudo constatar una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0002) entre la evolución intrahospitalaria de cada grupo y el ILG. Los valores de odds ratio y riesgo relativo obtenidos cuantifican la importancia de la asociación entre las complicaciones y un valor del ILG >1.600 (OR 6,2; IC95% 2,65-15,55) (RR 2,66%; IC95% 1,65-4,15). Conclusiones: el índice leucoglucémico puede constituirse en una herramienta útil para la estratificación del riesgo en la admisión de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. En este estudio, el ILG > 1.600 presentó una fuerte asociación con las complicaciones intrahospitalarias. Palabras clave: Indice leucoglucémico. Estratificación del riesgo.

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esde hace tiempo se intenta estratificar a las distintas patologías coronarias para optimizar el manejo de la urgencia y, a la vez, valorar la estrategia diagnóstica y terapéutica a implementar.

Instituto Modelo de Cardiología Córdoba. * Staff del Instituto Modelo de Cardiología. † Director del Instituto Modelo de Cardiología. ‡ Residente del Instituto Modelo de Cardiología. Dirección postal: Walter Quiroga Castro. Av. Sagrada Familia 359. 5003 Córdoba. Pcia. de Córdoba. Argentina. e-mail: [email protected] Los autores de este trabajo declaran al mismo no afectado por conflictos de intereses. Recepción del artículo: 24-OCT-2009 Recepción de las correcciones: 04-ENE-2009 Aceptación: 25-ENE-2010 La versión digitalizada de este trabajo está disponible en www.fac.org.ar

Es una tarea compleja, heterogénea, con múltiples factores intervinientes, en permanente evolución, con constantes avances y progresos en la búsqueda de biomarcadores celulares para lograr anticiparse a los acontecimientos y elegir la mejor estrategia para cada paciente. En este contexto podemos valorar sofisticados, costosos y complejos índices que incluyen múltiples variables, evaluar el aporte de novedosos marcadores serológicos o recurrir a clasificaciones aún vigentes, como la clasificación de Killip yKimball1, con más de 40 años de vigencia constante. En el contexto de los síndromes coronarios agudos (SCA) no se puede desconocer la utilidad de los nuevos marcadores de riesgo (troponina T, péptido natriurético cerebral) ni tampoco olvidar que la mayoría de ellos no están disponibles de manera universal. Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39 (1): 29-34

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La propuesta de nuestro grupo de trabajo está orientada a disponer precozmente de una herramienta simple, de laboratorio, y con adecuado poder estadístico, para estratificar, de manera precoz y certera, a los síndromes coronarios agudos con elevación del segmento ST (SCAcST), y poder adoptar decisiones precisas en las primeras horas del infarto, con la finalidad de disminuir la carga isquémica total2, como, por ejemplo, el traslado a un centro terciario o de alta complejidad, con hemodinamia y cirugía cardíaca disponibles las 24 horas, los 365 días del año. Es sabido que el infarto agudo de miocardio (IAM) trae aparejado un incremento en el número de leucocitos3, pero recién en este milenio se ha destacado la relación directa entre el número de leucocitos y la morbimortalidad del IAM4,5. También se conoce, desde hace unos años, que la hiperglucemia en ayunas es un importante factor de riesgo independiente para la mortalidad por IAM a 30 días6, y que las cifras de glucemia se elevan en el IAM y en otras situaciones de estrés7. A su vez, la hiperglucemia persistente es un predictor independiente de la evolución del IAM8. Es notorio que la evolución clínica de los sujetos diabéticos que cursan un SCA es peor que la de sujetos no diabéticos. El DIGAMI I9,10 y II11, alertan sobre la importancia del manejo preciso de las cifras de glucemia en el IAM. En la era del intervencionismo coronario, la hiperglucemia en la admisión hospitalaria estuvo asociada con mortalidad a corto plazo, mientras que la diabetes incrementó la mortalidad a largo plazo después de la convalecencia de un IAM12. Vivas y colaboradores13 sostienen que la primera glucemia en ayunas es un mejor predictor de eventos adversos (muerte y/o reinfarto) que la glucemia al ingreso en pacientes con SCA durante la hospitalización. La propuesta de nuestro grupo de trabajo ha sido demostrar que el índice leucoglucémico, simple de calcular y de obtener, permite estratificar rápidamente al SCAcST y adoptar la conducta terapéutica más apropiada, constituyéndose en una herramienta fácilmente accesible y útil, como lo es la aún vigente clasificación de Killip y Kimball. Es por su utilidad y simpleza que hemos homologado este índice con aquella clasificación y lo bautizamos como "el Killip-Kimball de laboratorio". MATERIAL Y METODO Se diseñó un estudio prospectivo observacional unicéntrico, en el que se evaluaron 101 pacientes que ingresaron en forma consecutiva, entre enero de 2006 y enero de 2007, en la Unidad Coronaria del Instituto Modelo de Cardiología de Córdoba con diagnóstico de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAMcST), con hasta 48 horas de evolución desde el inicio de los síntomas. 30

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Todos los pacientes con síntomas compatibles con un IAM, de más de 30 minutos de duración, con elevación del segmento ST mayor de 1 mm en dos derivaciones contiguas en el electrocardiograma, en el curso de las primeras 48 horas de evolución desde el inicio de los síntomas, fueron incluidos en el presente estudio. En la admisión se registró edad, sexo, peso y talla, enfermedad cardiovascular previa, definida por un bypass aortocoronario, intervenciones percutáneas, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio, diabetes mellitus, historia de tabaquismo, clase Killip-Kimball, sitio del infarto, y hora del inicio de los síntomas. Fueron excluidos del estudio los pacientes portadores de enfermedades infecciosas, inflamatorias sistémicas o hematológicas previamente conocidas. El protocolo del presente trabajo fue presentado al Comité de Etica de nuestra institución, que lo aprobó y autorizó la realización de esta investigación clínica. En todos los pacientes admitidos en Unidad Coronaria se calculó el índice leucoglucémico a partir de un laboratorio basal de rutina hematológica, con especial atención en el recuento de glóbulos blancos y en las cifras de glucemia en mg/dL. glucemia mg/dL × glóbulos blancos/1000 = índice leucoglucémico Las cifras de glucemia se basaron en mediciones obtenidas de muestras de sangre total al momento de ingresar en nuestra institución. La primera glucosa disponible después de la admisión fue definida como glucemia de admisión. Una vez calculado este índice, se correlacionó el valor obtenido con la evolución intrahospitalaria de los pacientes y, a la vez, se evaluó el punto final combinado preestablecido del estudio: muerte, insuficiencia cardíaca y angina postinfarto. El análisis exploratorio de las curvas ROC14 (receiver operating characteristic) presenta la sensibilidad en función de los falsos positivos (complementario de la especificidad) para distintos puntos de corte, lo cual facilitó la selección del punto de corte óptimo para el índice leucoglucémico. El valor óptimo del punto de corte del índice leucoglucémico permitió identificar distintos subgrupos de riesgo, conocer la distribución de los pacientes en estos subgrupos y la prevalencia de complicaciones intrahospitalarias en cada uno de ellos, definiendo como punto final combinado preespecificado del estudio muerte, insuficiencia y angor postIAM. Análisis estadístico El grupo de estadísticos de nuestra institución empleó las curvas ROC para la selección del punto de corte óptimo para el índice leucoglucémico. Las variables fueron expresadas como porcentajes y

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se compararon mediante la prueba de chi cuadrado. Para los cálculos se utilizó el programa estadístico INFOSTAT, con matrícula autorizada. RESULTADOS La edad promedio de los pacientes fue 60 años. El 85% fue de sexo masculino. El peso promedio fue 78 kg y la talla promedio 173 cm, con un índice de masa corporal (BMI) promedio de 28. El 12% de los pacientes era diabético (tipo 1 = 2%; tipo 2 = 9%). El 73% de los pacientes refirió hipertensión y sólo el 27% de los pacientes nunca había fumado. El 38% refirió antecedentes familiares positivos para enfermedad coronaria (definido como familiar directo con IAM o muerte súbita en hombres < 55 años, y en mujeres < 65 años). El rango del índice leucoglucémico (ILG) que se obtuvo en la población estudiada estuvo comprendido entre 400 y 5.700 puntos. El valor óptimo del punto de corte, que surge del análisis exploratorio de las curvas ROC, fue 1.600 (Figura 1). El valor del ILG de 1.600, definido por las curvas ROC, identificó a dos grupos de pacientes: aquellos con un valor > 1.600 puntos y aquellos con un valor < 1.600 puntos. Al tratar de precisar aún más apropiadamente el riesgo de los pacientes con IAMcST, subdividimos a cada grupo en dos, resultando finalmente cuatro grupos: Grupo 1: 0-800 puntos Grupo 2: 800-1.600 puntos Grupo 3: 1.600-2.400 puntos Grupo 4: > 2.400 puntos La distribución de los pacientes según el ILG es la que se muestra en la Figura 2. Grupo 1: 5% de los pacientes. Grupo 2: 55% de los pacientes. Grupo 3: 28% de los pacientes. Grupo 4: 13% de los pacientes.

Figura 1. Curvas de ROC. Selección del punto de corte.

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El espectro de las distintas presentaciones clínicas en la población de IAMcST se describe en la Figura 3. El dolor anginoso típico del IAMcST fue la presentación más frecuente (91%). El 31% de los pacientes presentó dolor epigástrico, acompañando en el 50% de los casos al infarto de miocardio de cara inferior; el 31% presentó náuseas y el 60% vómitos. El 68% de los pacientes presentó sudoración concomitante con algún otro síntoma. La tasa de complicaciones intrahospitalarias (IAM, insuficiencia cardíaca y angina postIAM) de cada uno de los 4 grupos, según el valor del ILG, difirió considerablemente: 0% para el Grupo 1; 19% para el Grupo 2; 48% para el Grupo 3 y 85% para el Grupo 4, como lo detalla la Figura 4. Si sólo identificáramos dos grupos de pacientes, aquellos con un valor > 1.600 (Grupo 3 y 4) y otro con un valor < 1.600 puntos (Grupo 1 y 2), la diferencia en la tasa de presentación de las complicaciones intrahospitalarias es estadísticamente significativa (p < 0,0002). La tasa de complicaciones de los pacientes con IAMcST con un ILG < 1.600 fue del 19%, y de 61% cuando el índice fue > 1.600 (Figura 5). DISCUSION La relación entre mortalidad y recuento de leucocitos ha sido objetivo de numerosos estudios en el pasado. Danesh y colaboradores15 publicaron un metaanálisis en el que valoraron el papel de diferentes reactantes de fase aguda en el pronóstico de la cardiopatía isquémica, y corroboraron la asociación entre el recuento leucocitario y el pronóstico de la cardiopatía isquémica, con una relación de riesgo coronario de 1,5 para el tercil más elevado. Más recientemente, Núñez y colaboradores16 han reafirmado, aunque con las limitaciones propias de su estudio observacional, que la leucocitosis es un indicador de mal pronóstico a mediano y largo

Figura 2. Distribución de pacientes en grupos de riesgo según el índice leucoglucémico (LG). Rev Fed Arg Cardiol 2010; 39 (1): 29-34

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Figura 3. Prevalencia de síntomas/signos en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Figura 4. Tasa de complicaciones según el índice LG.

plazo en el IAM, tal como lo señalara un subestudio del estudio OPUS-TIMI 1617, que mostró que un recuento leucocitario > 10.000 incrementa significativamente la mortalidad a 30 días. Por otra parte, la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en la población adulta oscila entre el 0,7% y el 34%, en función del área geográfica estudiada18. El estudio de Haffner y colaboradores19 dejó bien establecida la estrecha relación entre DM2 y riesgo coronario al comparar la mortalidad de causa coronaria entre sujetos con DM2 y sujetos no diabéticos, y cuyo resultado al cabo de 7 años de seguimiento arrojó un "riesgo coronario equivalente", aunque posteriormente algunos trabajos mostraron resultados discordantes al respecto. La hiperglucemia aguda o de estrés tiene un papel facilitador en el desarrollo del SCA y acentúa las consecuencias del daño celular producido por la isquemia miocárdica aguda20. No debe extrañar, entonces, la influencia negativa de la diabetes y de la hiperglucemia en el pronóstico y en la morbimortalidad de los pacientes con un SCA21. Con la simplicidad y la disposición universal del recuento de glóbulos blancos y de las cifras de glucemia en ayunas, ambas variables por separado indicadores de mal pronóstico en un SCA, un índice combinando estas variables podría constituirse en una herramienta útil en la estratificación del riesgo del IAMcST. El índice leucoglucémico propuesto busca un marcador de fácil realización, rápida obtención, disposición universal, fácil de interpretar y de bajo costo, para estratificar ágilmente, en la admisión hospitalaria, a los pacientes con un IAMcST, estimar sus potenciales complicaciones y la conveniencia, según este índice, de trasladar inmediatamente al paciente a un centro terciario o de alta complejidad cardiológica (con cirugía y hemodinamia disponibles 24 hs/día y 365 días/año)

para minimizar la carga isquémica total y dar respuesta así a la premisa de que "el factor tiempo en la era de la reperfusión es el factor a vencer"22. Los resultados de nuestra investigación, presentados en el marco del Congreso Mundial de Cardiología de 200823, sugerirían que un paciente con un IAMcST con un ILG > 1.600 puntos en la admisión, ingresado en un centro de atención no terciario, por estar incluido en los grupos 3 y 4 (los más propensos a presentar complicaciones intrahospitalarias), debería ser trasladado a un centro de mayor complejidad. El análisis exploratorio de las curvas ROC para identificar la mejor sensibilidad en función de los falsos positivos (complementario de la especificidad) de los distintos puntos de corte, facilitó la selección del punto de corte óptimo (1.585) para el ILG. Se optó por el valor 1.600. Inicialmente, los 2 grupos de pacientes conformados según el valor del ILG (> 1.600 y < 1.600 puntos)

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Figura 5. Tasa de complicaciones según el índice leucoglucémico > o < 1600 puntos.

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permitió marcar claras diferencias, estadísticamente significativas (p < 0,0002), en la prevalencia del punto final combinado de complicaciones intrahospitalarias preestablecidas (muerte, insuficiencia cardíaca y angina postinfarto). ¿Por qué adoptamos el criterio de inclusión del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, hasta 48 horas de evolución desde el inicio de los síntomas? Porque la reacción inflamatoria es máxima en las primeras 48 horas del infarto, coincidente con el hecho de que en las primeras 48 horas de evolución de un SCA se produce la mayor tasa de complicaciones intrahospitalarias24. ¿Por qué sólo se consideró una única muestra de sangre que se obtuvo en la admisión hospitalaria? Porque esta muestra de sangre representa más fielmente la situación basal, el estado inflamatorio real del paciente en ese instante, previo a la implementación de una estrategia de reperfusión mecánica o farmacológica, u otra intervención terapéutica que puede modificar la condición basal de esta enfermedad inflamatoria. Limitaciones del estudio El número de pacientes incorporados es relativamente pequeño para obtener conclusiones definitivas, aunque el nivel de significación logrado fue importante. Es un hecho limitante no conocer el grado de hiperglucemia de la población estudiada previo a la admisión. La falta de validación de este índice y la necesaria participación multicéntrica son aspectos a tener en cuenta para el futuro de esta línea de investigación. CONCLUSIONES El índice leucoglucémico puede constituirse en una herramienta útil para la estratificación del riesgo en la admisión de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST. En este estudio, el ILG > 1.600 presentó una fuerte asociación con las complicaciones intrahospitalarias del infarto, punto final combinado (muerte, insuficiencia cardíaca y angor postIAM) del estudio. VEASE EL EDITORIAL PUBLICADO EN PAGINAS 1-3

SUMMARY ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION WITH ST-SEGMENT ELEVATION RISK STRATIFICATION ACCORDING TO THE LEUKO-GLYCEMIC INDEX. "KILLIP-KIMBALL" LABORATORY? Risk evaluation of an acute myocardial infarction is very important in the management of an acute coronary syndrome, and we try to realize it across a single blood sample measurement obtained on admission, of glycemia value and leucocytes count, to see the impact of a leuko-glycemic index (combining both parameters) on short term morbi-mortality in hospital evolution.

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Material and method. Between January 2006 and January 2007, 101 consecutive patients were enrolled in this study with the diagnosis of an acute myocardial infarction with ST-segment elevation within 48 hours after the onset of symptoms. The leuko-glycemic index (LGI) was estimated multiplying glycemia (mg/dL) by the leucocytes/mL, to investigate the relation between this index and the in-hospital composite end point (cardiac death, heart failure and angina postinfarction). Results. ROC curves were computed to assess the ability of the leuko-glycemic index (LGI > 1600 and < 1600) to predict in hospital evolution. We defined 4 groups of patients according the LGI. The composite end point occurred in 0% in Group 1 (LGI 0-800), 20% in Group 2 (LGI 8001600), 48% in Group 3 (LGI 1600-2400), and 85% in Group 4 (LGI > 2400) out 417 patients. We found a stronger relation using the chi-square test (p < 0,0002) between the inhospital evolution of each group and the LGI. The odds-ratio and the relative risk obtained quantify the importance of the association between the complications and the LGI > 1600 (OR: 6.2; CI 95%: 2.65-15.55) - (RR: 2.66%; CI 95%: 1.654.15). Conclusions. The leuko-glycemic index might be a useful tool for risk stratification on admission for patients with an acute myocardial infarction. A LGI > 1600, a potent predictor of adverse outcome, was strongly associated with inhospital complications. Key words: Infarction. Leuko-glycemic index. Risk stratification. Agradecimientos Al grupo de estadísticos que asesoran a nuestra institución, liderado por la Magister Silvia Joekes; junto con Andrea Fabiana Righetti y María Rosa Yacci, siempre atentas y pacientes a nuestros requerimientos, brindando un soporte de excelencia en esta área.

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Sé tú mismo. Un caballo sin lancero es siempre un caballo; un lancero sin caballo debería ser un hombre. STANISLAV LEW

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