DROGAS ADRENERGICAS O SIMPATICOMIMETICAS

1) ESTIMULANTES ALFA (predominantemente) 2) ESTIMULANTES ALFA Y BETA 3) ESTIMULANTES BETA (predominantemente) 4) ESTIMULANTES PSICOMOTORES Dr. P.R.Torales

DROGAS ADRENERGICAS O SIMPATICOMIMETICAS 1) ESTIMULANTES ALFA (predominantemente) Noradrenalina Fenilfedrina Metoxamina Tiramina

Metaraminol Nafazolina Xilometazolina

Etilefrina Foledrina

2) ESTIMULANTES ALFA Y BETA Adrenalina Anfetamina

Dopamina Metanfetamina

Efedrina

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DROGAS ADRENERGICAS O SIMPATICOMIMETICAS 3) ESTIMULANTES BETA (predominantemente) Estimulantes beta 1 y beta 2 Isoproterenol Isoxuprina Bametano Estimulantes beta 1 (predominantemente) Dobutamina Estimulantes beta 2 (predomInantemente (predomInantemente)) Salbutamol Fenoterol Terbutalina Clembuterol Procaterol Orciprenalina 4) ESTIMULANTES PSICOMOTORES Anfetamina Mazindol Dextroanfetamina Mefenorex

Fentermina Fenfluramina

ESPECIFICIDAD Y POTENCIA DE FARMACOS AGONISTAS SOBRE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

AGONISTAS

α1

α2

β1

β2

NORADRENALINA

+++

+++

++

+

ADRENALINA

++

++

+++

+++

ISOPROTERENOL

-

-

+++

+++

FENILFEDRINA

++

-

-

-

METILNORAMETILNORADRENALINA

+/+/-

+++

-

-

CLONIDINA

-

+++

-

-

SALBUTAMOL

-

-

++

+++

DOBUTAMINA

-

-

+++

+

2

RECEPTORES BETA ADRENERGICOS UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION

CORAZON

RECEPTOR

RESPUESTAS

Nódulo S - A

β1 - β2

Incremento Frecuencia Cardiaca

Aurículas

β1 - β2

Aumento contractilidad y velocidad de conducción

Nódulos AA-V

β1 - β2

Aumento automatismo y velocidad de conducción

Sistema His - Purkinje

β1 - β2

Aumento automatismo y velocidad de conducción. Marcapasos ectópicos. ectópicos.

Ventrículos

β1 - β2

Aumento contractilidad, automatismo y velocidad de conducción.

UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION OJOS β2

Relajación para la visión lejana.

Coronarias

β2

Relajación - Vasodilatación

Músculo Esquelético

β2

Relajación - Vasodilatación

Pulmonares

β2

Relajación - Vasodilatación

Vísceras abdominales

β2

Relajación - Vasodilatación

Renales

β2

Relajación - Vasodilatación

Músculo Ciliar

ARTERIOLAS

3

UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION

ESTÓMAGO - INTESTINOS β1 - β2

Inhibición

VESÍCULA BILIAR Y CONDUCTOS

β2

Relajación

VEJIGA: MÚSCULO DETRUSOR

β2

Relajación

APARATOYUXTAGLOMERULAR: Secreción de Renina

β2

Incremento

Motilidad y Tono

RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION ESTRUCTURA

RECEPTOR

RESPUESTA

UTERO

β2

Relajación.

ISLOTES DE LANGERHANS, Células beta

β2

Aumento secreción Insulina.

HIGADO – Hepatocitos

β2

Estímulo glucógenolisis y gluconeogénesis. gluconeogénesis.

BAZO – Cápsula Esplénica

β2

Relajación.

SECRECION SALIVAR

β2

Secreción rica en Amilasa.

MUSCULO ESQUELETICO

β2

Incremento glucógenolisis, glucógenolisis, Captación de Potasio y de la contractilidad.

GLANDULA PINEAL

β

Estímulo Síntesis de Melatonina. Melatonina.

NEUROHIPÓFISIS

β

Estímulo Secreción Hormona Antidiurética.

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UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION OJOS α

Contracción (midriasis)

Cerebrales

α1

Vasoconstricción

Piel y mucosas

α1

Vasoconstricción

Coronarias

α1-2

Vasoconstricció Vasoconstricción

Renales

α1-2

Vasoconstricción

Venas

α1-2

Vasoconstricción

Músculo radial iris

ARTERIOLAS

UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION

ESTRUCTURA

RECEPTOR

RESPUESTA

UTERO

α1

Contracció Contracción

ISLOTES DE LANGERHANS, Células beta

α2

Aumento secreció secreción Insulina.

PANCREAS: Acinos

α

Disminuye secreció secreción

BAZO – Cápsula Esplé Esplénica

α1

Contracció Contracción

SECRECION SALIVAR

α2

Secreció Secreción agua y K.

GLANDULA SUDORIPARAS

α1

Secreció Secreción localizada

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UBICACIÓN Y RESPUESTA DE LOS ORGANOS EFECTORES A SU ACTIVACION

ESTRUCTURA

RECEPTOR

RESPUESTA

ESTÓMAGO - INTESTINOS Motilidad y Tono

α1-2

Relajación

BAZO: Cápsula esplénica

α1

Contracción

VEJIGA: TRIGONO Y ESFINTER

α1

Contracción

ORGANOS SEXUALES MASCULINOS

α

Eyaculación

AP. YUXTAGLOMERULAR: Renina

α2

Disminuye

ADRENORECEPTORES

α1 Vasoconstricció Vasoconstricción Incremento de la resistencia perifé periférica Incremento de la presió presión sanguí sanguínea

α2

β1

Inhibició Inhibición de la liberació liberación de noradrenalina

Taquicardia Aumento de la lipó lipólisis Aumento inotropismo

Midriasis Inhibició Inhibición de la liberació liberación de insulina Contracció Contracción esfí esfínter de la vejiga

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ADRENORECEPTORES

β2

β3

Vasodilatació Vasodilatación Broncodilatació Broncodilatación

Lipó Lipólisis

Aumento de glucogenó glucogenólisis hepá hepática y muscular Suave disminució disminución de la resistencia perifé periférica Relajació Relajación mú músculo uterino Aumento de la liberació liberación de glucagon

SIMPATICOMIMÉTICOS. FARMACODINAMIA

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (ANFETAMINAS Y DER.) EFECTOS PSICOMOTORES ESTIMULANTES ACCION ANALEPTICA ACCION ESTIMULANTE CORTEZA Y SARA EFECTOS ANOREXÍGENOS DOPING t ACCIONES ADITIVAS

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EL RECEPTOR β1 LOCALIZACION Principalmente corazón: Miocardio. Tejido de conducción. ACCIONES FISIOFARMACOLÓGICAS a) Efecto cronotrópico positivo. Estimulación del automatismo. Aumento de la frecuencia cardiaca. b) Efecto inotrópico positivo. Aumento fuerza de contracción. c) Efecto dromotrópico positivo. Aumento conductibilidad, velocidad de conducción auricular y ventricular. d) Efecto batmotrópico positivo. Aumento de la excitabilidad e) Consecuencias: Aumento del consumo de oxígeno, taquicardia, aumento del trabajo cardiaco (aumento del volumen sistólico y volumen minuto), posibilidad de arritmias.

ESTIMULADOS POR Predominante β1 : Dobutamina. Dopamina. Estimulantes β1 y β2 : Adrenalina. Isoproterenol. BLOQUEADOS POR Betabloqueantes Cardioselectivos (β1): Atenolol. Metoprolol. Acebutolol. Acebutolol. Betaxolol. Betaxolol. Esmolol (BB cardioselectivo de acció acción rá rápida y ultracorta, infusió infusión i.v.) Betabloqueantes Totales (β (β1 y β2): Propranolol. Nadolol. Timolol.

BLOQUEADOR α y β Carvedilol, Carvedilol, Labetalol

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EL RECEPTOR β2 LOCALIZACION Y ACCIONES FISIOFISIO-FARMACOLÓ FARMACOLÓGICAS PRESINAPTICO: Autorregulación negativa de la liberación de catecolaminas. catecolaminas. POSTSINAPTICO: Activación tejidos efectores.

a) Músculos Lisos: Bronquios ⇒ Broncodilatació Broncodilatación. Arteriolas ⇒ Vasodilatación (Excepto en arteriolas cerebrales y de piel y mucosas que solo tienen receptores α1). Útero ⇒ Relajació Relajación Mú Músculo Uterino. Vénulas ⇒ Relajació Relajación. Estó Estómago e Intestinos ⇒Relajació Relajación. Vesí Vesícula y Conductos Biliares ⇒ Relajació Relajación. Vejiga (Detrusor (Detrusor)) ⇒ Relajació Relajación. Cápsula Esplé Esplénica ⇒ Relajació Relajación.

b) Glándulas Bronquiales: ⇒ Inhibició Inhibición Secreciones. c) Hí Hígado: ⇒ Incremento de la Glucógenolisis y Gluconeogénesis. d) Músculo esquelético: ⇒ Incremento de la Glucógenolisis y Gluconeogénesis, Gluconeogénesis, aumento de la captación de K+, aumento de la contractilidad. e) Islotes de Langerhans: Langerhans: Células β2 ⇒ Incremento de la secreció secreción de Insulina. f) Riñó n, Aparato Yuxtaglomerular: Riñón, Yuxtaglomerular: Células β2 ⇒ Incremento de la secreció secreción de Renina. Renina.

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ESTIMULADOS POR Estimulantes β1 y β2 : Adrenalina. Isoproterenol. Noradrenalina (10 a 50 veces menos potente que las Adrenalina sobre receptores β2 ). Estimulantes o Agonistas β2 selectivos: Salbutamol. Terbutalina. Clembuterol. Clembuterol. Fenoterol. Fenoterol. Procaterol. Procaterol. Salmeterol. Salmeterol.

BLOQUEADOS POR Betabloqueantes Totales: Propranolol. Propranolol. Nadolol. Nadolol. Timolol. Timolol. Bloqueantes β2 selectivos: Butoxamina. (Sin utilidad terapé terapéutica)

EL RECEPTOR β3 POSTSINÁ POSTSINÁPTICO El gen que codifica la proteína receptora β3 ha sido aislado y clonado. El receptor tiene 408 a.a. En los últimos años se ha demostrado su presencia en numerosos sitios. LOCALIZACION Y ACCIONES FISIOFISIO-FARMACOLÓGICAS •

Adipocitos y Tejido Adiposo: En el ser humano principalmente en tejido lipoide blanco, (menor densidad, en tejido graso marró marrón). ⇒ Lipó Lipólisis y termogé termogénesis. Activació Activación por agonistas adrené adrenérgicos. rgicos.

b)

Corazó Corazón, ventrí ventrículos: Se han demostrado la presencia de receptores β3 ⇒ Efecto Inotró Inotrópico negativo. Su funció función serí sería de contrarregulació contrarregulación y modulació modulación de la actividad contrá contráctil con los receptores β1 y β2 de efectos inotró inotrópicos positivos.

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c)

Corazón, Aurículas: Se ha detectado la presencia de receptores β3 . Sus funciones no han sido determinadas, necesitándose mayores estudios. En algunos animales se ha observado efectos cronotrópicos positivos y acciones variables sobre inotropismo. inotropismo.

d)

Vasos sanguí sanguíneos: Se ha detectado la presencia de los receptores β3 además de los receptores β1 y β2 en los vasos sanguíneos. La activación de los β3 produce vasodilatación, principalmente en piel y tejido adiposo.

d)

Estudios inmunohistoquí inmunohistoquímicos demostraron la presencia de receptores β3 en la vesícula biliar. Usando anticuerpos monoclonales tambié también se demostró demostró la presencia de los mismo en colon, pró próstata, mú músculo esquelé esquelético. Sus funciones aú aún no fueron demostradas.

ACTIVADOS POR AGONISTAS: BRL 37344, CL 316243, CR 58611. Son agonistas potentes sobre los receptores β3 y agonistas dé débiles sobre adrenoceptores β1 y β2 . AGONISTAS PARCIALES: Agonistas convencionales β1 y β2 .

BLOQUEADOS POR ANTAGONISTAS SELECTIVOS: Prototipo SR 59230. ANTAGONISTA TOTAL β1 , β2 y β3 : Bupranolol. ANTAGONISTAS PARCIALES: Antagonistas convencionales β1 y β2 (Propanolol, Propanolol, Sotalol) Sotalol).

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SIMPATICOMIMETICOS. USOS TERAPEUTICOS 1- APLICACIONES CARDIOVASCULARES. • HIPOTENSIÓN ARTERIAL (metaraminol (metaraminol,, efedrina, fenilefrina). fenilefrina). • SHOCK (séptico, cardiogénico). cardiogénico). • DESCONGESTION EN MUCOSAS (nafazolina (nafazolina,, xilometazolina). xilometazolina). • EFECTOS VACULARES LOCALES (Vasoconstricción de los agonistas α). Anestesia local, cirugí cirugía de senos paranasales) • BLOQUEOS AA-V (2° (2° o 3° 3°). • INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA (dobutamina (dobutamina,, dopamina)

SIMPATICOMIMETICOS. USOS TERAPEUTICOS 2- APLICACIONES RESPIRATORIAS. . Asma bronquial. broncoconstricción. broncoconstricción. (Agonistas (Agonistas β2) 3- APLICACIONES EN ALERGIA. . Shock anafilaxtico (adrenalina). . Reacciones graves de hipersensibilidad. edema de glotis. 4- APLICACIONES EN OBSTETRICIA. . Utero inhibición (Ritodrina (Ritodrina,, isoxuprina, isoxuprina, salbutamol). salbutamol). 5- APLICACIONES SOBRE SNC. . Sindrome de déficit de atención en niños hiperquinéticos. hiperquinéticos. . Obesidad (anorexígenos ). (anorexígenos). . Narcolepsia. hipersomnia. hipersomnia. (anfetaminas).

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SIMPATICOMIMETICOS. FARMACODINAMIA

OTROS MÚSCULOS LISOS MÚSCULOS BRONQUIALES OJO UTERO VEJIGA PIEL CÁPSULA ESPLÉNICA GASTROINTESTINALES

GLÁNDULAS EXOCRINAS SALIVALES (α (α1, β2) SUDORÍ SUDORÍPARAS (α1) ACINOS PANCREÁ PANCREÁTICOS (α1) OTRAS (VASOCONSTRICCION)

SIMPATICOMIMETICOS FARMACODINAMIA

EFECTOS VASCULARES PIEL Y MUCOSAS (α (α1) RESISTENCIA PERIFÉ PERIFÉRICA PRESIÓ PRESIÓN ARTERIAL CEREBRALES (α1) RENALES (α, β) CORONARIAS (α, β) MÚSCULO ESTRIADO (α, β)

EFECTOS CARDÍACOS FRECUENCIA CARDÍACA REFLEJOS COMPENSATORIOS VOLUMEN MINUTO INOTROPISMO CONDUCTIBILIDAD AUTOMATISMO

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SIMPATICOMIMETICOS. FARMACODINAMIA

EFECTOS ENDOCRINOMETABÓLICO HEPATOCITOS (α (α1, β2) CÉLULAS β ISLOTES LANG. (α2, β2) ADIPOCITOS (α2, β3) MÚSCULOS (β2) AP. YUXTAGLOMERULAR (β2) METABOLISMO BASAL GLANDULA PINEAL (β (β) TESTÍ TESTÍCULOS, CONDUCTOS, VESÍ VESÍCULA SEMINAL (α1) t EYACULACIÓ EYACULACIÓN NEUROHIPÓ NEUROHIPÓFISIS (β) t AUMENTO ADH

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La estimulación de los Receptores β3 produce, vía una proteína G i α, la activación de la NO sintetasa. El incremento de la producción de NO a su vez activa una isoforma soluble de guanilato ciclasa y un aumento consecutivo de cGMP. cGMP. La activación de la proteína G i α, también inhibe isoformas de adenilciclasa, adenilciclasa, sobre todo los tipos 5 y 6, que están ampliamente expresadas en el miocardio, que produce una reducción en las concentraciones de cAMP. cAMP. La proteína G i α, también activa una “mitogen Activated protein kinasa” o MAPK y una cascada de eventos sobre efectores, que aún no fueron totalmente caracterizados.

En el CORAZON NORMAL la activación de los receptores β1 y β2 por las catecolaminas produce el clásico efecto inotrópico positivo, vía incremento de cAMP. Por el contrario, la activación de los receptores β3 produce un efecto inotró inotrópico negativo ví vía activació activación de la NO sintetasa ⇑ ⇒ NO ⇑ ⇒ cGMP. Ademá Además ví vía activació activación de la proteí proteína Gi α inhibe a la adenil ciclasa ⇒ que ocasiona ⇓ cAMP. Serí Sería un mecanismo de contracontra-balance para prevenir efectos deleté deletéreos sobre el miocardio por sobre estimulació estimulación de la contractilidad por las catecolaminas. catecolaminas.

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En el CORAZON con ICC ocurrirí ocurriría una “down regulation” regulation” o desensibilizació desensibilización de los receptores β1 y β2 por fosforilaciones del receptor por la enzima β adrenoreceptor kinasa 1 (β (β ARKARK-1). Por el contrario, los receptores β3 y la proteí proteína Gi α sufren “up regulation” regulation”. La predominancia de uno u otro mecanismo, o el balance entre los mismos, puede atenuar o acentuar la disfunció disfunción miocá miocárdica en las cardiomiopatí cardiomiopatías. as.

HIPOTETICO ROL DE LOS RECEPTORES β3 SOBRE EL INOTROPISMO CARDIACO Y SU RELACION CON LA GÉ GÉNESIS DE LA ICC.

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POSIBLES MECANISMOS INTRACELULARES DE LA ACTIVACION DE LOS RECEPTORES β3 EN EL CORAZON

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