A04A2A. ESTIMULANTES DE LA MOTILIDAD INTESTINAL: ORTOPRAMIDAS Y ASOCIACIONES Las ortopramidas constituyen un grupo de medicamentos de farmacología bastante compleja. Acción antidopaminérgica En la mayoría de ellas el bloqueo de los receptores dopaminérgicos es la acción farmacológica más prominente y la base de una de sus aplicaciones terapéuticas principales: como antieméticos. Bloquean los receptores dopaminérgicos D2 en la "zona gatillo" quimiorreceptora, de forma muy parecida a las fenotiazinas. En los fármacos del grupo que penetran extensamente el SNC, la acción antidopaminérgica puede servir como antipsicótica y de hecho la sulpirida se clasifica como psicofármaco. Para las aplicaciones usuales de estos medicamentos, la actividad antidopaminérgica a nivel del SNC es claramente indeseable por ser la causa de su principal efecto adverso: las reacciones extrapiramidales, sobre todo en niños y ancianos. Acción procinética La acción procinética (aumento de la motilidad gástrica y del intestino delgado, bastante menos la del colon) obedece a un mecanismo complicado y no bien conocido aún. Parece que tiene un papel importante el estímulo de la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos (acción colinérgica indirecta). Es posible que este estímulo se produzca por bloqueo de receptores de serotonina HT4. En cualquier caso parece claro que la acción procinética es básicamente independiente de la acción antidopaminérgica. Buena prueba de ello es que se han desarrollado medicamentos procinéticos que no tienen la capacidad de bloquear los receptores de dopamina. A tenor de lo anterior haremos la siguiente clasificación de los medicamentos de este grupo: ORTOPRAMIDAS PROCINÉTICAS/ANTIEMETICAS

SOLO PROCINETICAS

Cleboprida Cinitaprida Domperidona Cisaprida Metoclopramida Ortopramidas procinéticas/antieméticas La metoclopramida fue el primer medicamento de este grupo, es el mejor documentado y el que sirve de patrón de comparación. Tiene un grado significativo de penetración en el SNC y produce a veces reacciones extrapiramidales. La domperidona, que no es una ortopramida en estricto sentido químico, penetra muy poco la barrera hematorraquídea y por tanto es muy rara la aparición de cuadros distónicos. Los otros medicamentos de su grupo están mucho menos difundidos internacionalmente y peor estudiados. No hay ninguna razón para suponer que sean mejores.

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Ortopramidas sólo procinéticas La cisaprida ha perdido totalmente la acción antidopaminérgica, la cinitaprida sólo en parte. Esto reduce notablemente los efectos secundarios, pero a cambio de perder la utilidad como antieméticos. En España las ortopramidas se han usado tradicionalmente para el alivio de problemas digestivos inespecíficos, de aquí la proliferación de asociaciones medicamentosas. Las aplicaciones terapéuticas bien comprobadas para un medicamento procinético son bastante limitadas. Las más corrientes son la gastroparesis diabética y el reflujo gastroesofágico. Los resultados en gastroparesis diabética reflejan las diferencias farmacológicas entre los medicamentos que comentamos. La metoclopramida y congéneres tienen una acción transitoria de estímulo de la motilidad, pero una acción pronunciada sobre la sintomatología (debido a la acción antiemética) que persiste incluso cuando han perdido la capacidad de estimular el peristaltismo. La cisaprida tiene una acción más intensa y duradera sobre la atonía gastrointestinal, pero con menor capacidad de alivio sintomático. Problemas con cisaprida Se ha registrado un cierto número muertes en los últimos años en pacientes tratados con cisaprida, aunque dichas muertes no podían asociarse directamente con la misma. En la mayoría de estos casos se produjeron arritmias cardíacas serias (taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes y prolongación del intervalo QT). La toxicidad de cardiovascular de la cisaprida no parece ser importante en pacientes sin patologías cardiovasculares ni sujetos a otros tratamiento, pero puede agravar un cuadro cardíaco previo o ver incrementada su toxicidad al administrarse conjuntamente con fármacos capaces de inhibir su metabolización, lo que aumentaría sus niveles plasmáticos. La cisaprida es metabolizada por un isoenzima del citocromo P−450 identificado como CYP3A4. Este enzima es inducido por fármacos como la carbamazepina, corticoides, fenobarbital, fenitoína y rifampicina, que pueden de este modo reducir la efectividad de la cisaprida. Por el contrario, la cimetidina, el omeprazol, antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina), diltiazem, quinidina, antifúngicos azólicos (fluconazol, itraconazol miconazol), fluoxetina y naringenina (contenida en los cítricos) inhiben dicho enzima, potenciando los efectos tóxicos debidos a cisaprida. A su vez, la cisaprida inhibe el metabolismo de los anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina) TRATAMIENTO DEL REFLUJO GASTROESOFaGICO Hay dos opciones terapéuticas principales en el tratamiento del reflujo gastroesofágico: la supresión de la acidez gástrica y los medicamentos procinéticos que estamos considerando. En los tratamientos basados en contrarrestar la acidez, la eficacia es proporcional a la capacidad de inhibir la producción de ácido. Los antiácidos y el sucralfato son poco útiles: necesitan dosis altas repetidas varias veces al día para que tengan eficacia limitada. Los antagonistas H2 son eficaces en cuadros de intensidad leve a moderada: se suelen usar dosis de 800 mg dos veces al día de cimetidina, 300 mg dos veces al día de ranitidina o 40 mg una vez al día de famotidina, pero hay indicios de que (salvo que se fuerce mucho la dosis) los resultados no mejoran mucho frente a los 2

que se obtienen con las pautas recomendadas para úlcera duodenal. Puede obtenerse un aumento de eficacia (a cambio de aumentar la incomodidad) si la dosis se divide en 4 tomas en lugar de dos. Los inhibidores de la bomba de potasio/hidrogeniones consiguen una depresión de la secreción ácida intensa y duradera y ello se refleja en los resultados. Dosis de 20−40 mg día de omeprazol o de 30 mg/día de lansoprazol son eficaces en casos moderados a severos y consiguen índices de curación del 80−90% en 8−12 semanas. En lo referente a la terapia procinética, la cisaprida parece claramente preferible a la metoclopramida o domperidona, menos eficaces y con mayor incidencia de efectos adversos. La eficacia de los tratamientos con cisaprida es semejante al de los antagonistas H2. La práctica de algunos clínicos en ensayar antagonistas H2 o cisaprida en cuadros caracterizados por síntomas leves, con escasa o nula erosión de la mucosa, y reservar los inhibidores de la bomba de hidrogeniones a los casos más graves y a los que no responden a la terapia anterior. Una práctica alternativa muy generalizada es usar directamente este tipo de fármacos como tratamiento de elección cualquiera que sea la gravedad del cuadro. Los casos refractarios a los inhibidores de la bomba de protones se tratan con la combinación de éstos y cisaprida. La suspensión del tratamiento resulta en la reactivación del proceso a corto plazo. Es preciso instaurar una terapia de mantenimiento. Los antagonistas H2 , la cisaprida y el omeprazol han demostrado ser eficaces en prevenir las recaídas. También aquí el omeprazol parece más eficaz que los otros medicamentos citados, y es el tratamiento más conveniente de los cuadros severos. Existen todavía reservas sobre los posibles efectos a largo plazo de los periodos prolongados de aclorhidria (y de la consiguiente hipergastrinemia) inducidos por los inhibidores de la bomba de protones. Hay experiencia de tratamientos de cinco años con omeprazol sin efectos adversos, pero serán necesarios periodos de observación más prolongados para aclarar definitivamente la cuestión.

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