MATHEUS A, ET AL

Avances Cardiol 2007;27(3):115-122

Equivalencia terapéutica entre atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina tipo I (Lipitor®) en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia Drs. Alvaro Matheus*, Anselmo Palacios**, José R Gómez**, Francisco Ruiz**, Maritza Duran**, Esteban Kondracki*** * Policlínica las Mercedes, Caracas. ** Clínica El Avila, Caracas. *** Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. Venezuela.

RESUMEN Introducción y objetivos: Determinar la equivalencia terapéutica y la seguridad de la atorvastatina amorfa y la atorvastatina cristalina, utilizadas en la fabricación de Atovarol ® y Lipitor ® , a la dosis de 10 mg/día en pacientes con hipercolesterolemia. Pacientes y método: Estudio clínico multicéntrico, prospectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al azar, de grupos paralelos. A los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión les fue administrada atorvastatina amorfa (Atovarol ®) o atorvastatina cristalina (Lipitor ®) durante un mes. Se realizó una evaluación de laboratorio previa y otra al mes de tratamiento. Resultados: Se incluyeron 43 pacientes, de los cuales uno fue retirado del estudio por efectos adversos. Los 42 pacientes que completaron el tratamiento con atorvastatina (20 pacientes en el grupo atorvastatina amorfa y 22 pacientes en el grupo atorvastatina cristalina) durante un período de 4 semanas presentaron reducciones estadísticamente significativas en los valores séricos de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos comparados con los valores basales en cada grupo de tratamiento. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento, ni previo ni posterior al tratamiento. Conclusión: Atorvastatina amorfa fue terapéuticamente equivalente a atorvastatina cristalina en la disminución de

DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: El Dr. E. Kondracki es Director Médico de Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. Recibido en: febrero 07, 2007. Aceptado en: abril 16, 2007.

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los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. El porcentaje de reducción de estos valores está dentro de los rangos reportado por otros estudios clínicos realizados con atorvastatina. Palabras clave: Atorvastatina amorfa o cristalina. Colesterol. LDL. HDL. Triglicéridos. Equivalencia terapéutica. ® Marcas Registradas de Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. y Warner Lambert Export Limited.

Therapeutic equivalence of amorphous atorvastatin (Atovarol®) and type I crystalline atorvastatin (Lipitor®) in the treatment of hypercholesterolemic patients SUMMARY Introduction and objectives: To determine the therapeutic equivalence and the safety of amoäphous and crystalline atorvastatin, used in the manufacture of Atovarol ® and Lipitor ®, at a dose of 10 mg/day in patients with hypercholesterolemia. Patients and methods: Multicenter, prospective, comparative, simple-blind, randomized, parallel group clinical study. Amorphous atorvastatin (Atovarol ®) or crystalline atorvastatin (Lipitor ®) were administered for one month to patients that met the inclusion criteria. Laboratory evalua-

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tions were performed previously and one month after treatment. Results: 43 patients were included, of which one was withdrawn from the study due to adverse effects. The 42 patients that completed atorvastatin treatment for a period of 4 weeks (20 patients in the amorphous atorvastatin and 22 patients in the crystalline atorvastatin group), presented statistically significant reductions in serum values of total cholesterol, cholesterol-LDL and triglycerides, as compared with pretreatment values in each group. Statistically significant differences were not observed between the two groups, either before or after treatment. Conclusion: Amorphous atorvastatin is therapeutically equivalent to crystalline atorvastatin in the reduction of total cholesterol, cholesterol-LDL and triglyceride values. The percentage of reduction of these values is within the range reported by other atorvastatin clinical studies. Key words: Amorphous or crystalline atorvastatin. Cholesterol. LDL. HDL. Triglycerides. Therapeutic equivalence. ® Trademarks of Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. and Warner Lambert Export Limited. INTRODUCCIÓN

Las dislipidemias son un problema clínico frecuente en nuestra población adulta. La atorvastatina está indicada como hipolipemiante en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia combinada o hipercolesterolemia familiar heterozigota u homozigota, cuando la respuesta obtenida con la dieta u otras medidas no farmacológicas es inadecuada, reduciendo rápidamente los niveles plasmáticos de colesterol y de lipoproteínas (1). La atorvastatina exhibe un buen perfil de seguridad. Los principios activos purificados de varios medicamentos pueden existir en formas físicas diferentes en su estado sólido. El polimorfismo es la propiedad de una sustancia de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes arreglos macromoleculares ordenados, en su forma cristalina pura. Los sólidos amorfos consisten en arreglos desordenados de moléculas y no poseen una estructura de cristal discernible. El polimorfismo es una característica que sólo se presenta en el principio activo puro, y que desaparece al disolverse este en una solución in

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vitro o in vivo (tal como el jugo gástrico o intestinal). Una vez disuelto, cualquier forma cristalina o amorfa de principio activo, se convierte en la misma molécula, con idénticas propiedades farmacológicas (2), como en este caso, atorvastatina. Los polimorfos de un principio activo farmacéutico tienen propiedades físicas o químicas diferentes, tales como compactibilidad, solubilidad, velocidad de disolución, o reactividad. Estas propiedades pueden causar diferencias importantes en las propiedades de los medicamentos que contengan dichos polimorfos, como estabilidad, disolución y biodisponibilidad (2). Se han descrito casos, como el ritonavir, donde el polimorfo II es un 50 % menos biodisponible que el polimorfo I, resultando en una disminución obvia de su efectividad (3) . Por ello, resulta importante comparar la bioequivalencia o la eficacia terapéutica de las formas cristalina I y amorfa de la atorvastatina. Oishi, en un estudio de bioequivalencia (4), reportó diferencias entre el valor promedio de Cmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa y cristalina respectivamente, encontrando que la velocidad y nivel máximo de absorción de la forma cristalina eran significativamente mayores que los de la forma amorfa. El estudio de Oishi tiene interrogantes en su metodología de análisis estadístico. Oishi y col. (4), citan un estudio no publicado de bioequivalencia por Donald M. Gibson y col., en el cual se describe que la administración de las formas amorfa y cristalina del medicamento por vía oral en dosis únicas a voluntarios sanos, dio como resultado una Cmax y un AUC () – ()() mayores para la forma cristalina al compararla con la forma amorfa. Ya que los estudios de bioequivalencia de Oishi y Gibson son los únicos conocidos sobre el particular, resulta de interés determinar por primera vez, si dichas posibles diferencias en bioequivalencia entre atorvastatina amorfa y cristalina tipo I pudiesen estar correlacionadas con su equivalencia terapéutica. El objetivo primario del estudio fue comparar en la población venezolana la eficacia y la seguridad

Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007

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de atorvastatina amorfa vs. atorvastatina cristalina, administradas a dosis de 10 mg v.o. diariamente durante 4 semanas en pacientes hipercolesterolémicos. Sus objetivos secundarios fueron comparar la incidencia, tipo y severidad y las tasas de descontinuación debidas a eventos adversos entre ambos medicamentos. PACIENTES Y MÉTODOS

Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al azar, de grupos paralelos en el cual se evaluó una muestra de 43 pacientes, quienes fueron distribuidos al azar para conformar el grupo 1, atorvastatina amorfa (Atovarol ®) o el grupo 2, atorvastatina cristalina (Lipitor ®) y recibir uno de los dos medicamentos, a la dosis de 10 mg por día v.o. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Bioética de la Clínica El Avila. Los participantes en el estudio fueron reclutados en 2 clínicas en Caracas. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión al estudio: pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de hipercolesterolemia, cifras de LDL colesterol ≥ 100 mg/dL que no responda adecuadamente a modificaciones en dieta y ejercicio, con valores de triglicéridos menores de 400 mg/dL, compromiso de acudir a las visitas programadas y firma del consentimiento informado, fueron evaluados desde el punto de vista clínico y de laboratorio al inicio y en una segunda visita, la cual se cumplió 4 semanas después de comenzar el tratamiento; en este momento se dio por concluida la observación de cada paciente. Se registraron los datos correspondientes y se analizaron los resultados. Como criterios de exclusión del estudio se establecieron: diabetes u otra enfermedad metabólica, historia de infarto del miocardio, adicción a drogas y/o alcohol, ACV, hipertensión no controlada (>95 mmHg), enfermedad hepática activa, insuficiencia hepática o renal, diarrea aguda o crónica, EPOC, hipersensibilidad al medicamento, embarazo o lactancia, mujeres en edad fértil que no estén protegidas por un método anticonceptivo de alta eficacia, tal como Avances Cardiol

anticonceptivos hormonales o dispositivos intrauterinos. Los exámenes de laboratorio fueron practicados en el Laboratorio de la Clínica El Ávila. Las muestras de sangre venosa se tomaron en tubos al vacío, sin anticoagulante, por las mañanas, en ayunas. Las determinaciones fueron hechas utilizando los siguientes métodos: colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, glicemia utilizando metodología colorimétrica; creatinina utilizando metodología cinéticacolorimétrica; AST y ALT utilizando metodología cinética, todos los anteriores con un autoanalizador Hitachi 717 y reactivos de la misma marca; CK utilizando metodología cinética con un autoanalizador Beckman Synchron CX7 y reactivos de la misma marca. Se practicaron ECG al inicio del estudio en los consultorios de los investigadores. Evaluaciones de eficacia: Las variables principales de evaluación de la eficacia del tratamiento fueron la determinación sérica de colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos pretratamiento y al término de 4 semanas después de iniciado el tratamiento. Evaluaciones de seguridad: La variable de evaluación fue la frecuencia de aparición de reacciones adversas, tanto clínicas como de laboratorio, relacionadas con los medicamentos, reportados durante el estudio. Análisis estadístico: Se realizó en base a estadística descriptiva. Se incluyeron todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento, y que estuvieron disponibles para la visita de seguimiento (intención de tratar). Se compararon las características basales de los pacientes que reunieron los criterios de inclusión así como los datos de efectividad (descritos como medias ± error estándar); la significación estadística de las diferencias entre dos grupos se determinó con la prueba de t de Student para variables continuas o la prueba de 2 para variables discretas. Se calculó la reducción media de los valores de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos entre la visita 117

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RESULTADOS

pretratamiento y al finalizar el tratamiento del estudio, y se compararon los resultados intra grupo y entre grupos de tratamiento. Se analizó el número de pacientes que presentaron elevaciones de las enzimas hepáticas (ALT) o musculares (AST y CK). Se compararon datos de ambas poblaciones de pacientes, que pudieran proporcionar potencial confusión como edad, sexo, índice de masa corporal, tensión arterial o ECG.

La Tabla 1 muestra las características de los pacientes incluidos en el estudio. Entre los pacientes de ambos grupos no hubo diferencia estadísticamente significativa en relación a edad, peso, talla, IMC, TA sistólica, TA diastólica, pulso o alteraciones electrocardiográficas pretratamiento.

Tabla 1 Características de los 42 pacientes incluidos en el estudio Características

n (mujeres/hombres) Edad (años) Peso (kg) Talla (cm) Índice de masa corporal Tensión arterial sistólica (mmHg) Tensión arterial diastólica (mmHg) Pulso (p.p.m.) Alteración ECG pretratamiento (#)

Grupo 1 Atorvastatina amorfa

Grupo 2 Atorvastatina cristalina

Valor P

20 (14/6) 56 (35-85) 70 (56-119) 159 (141-182) 27,4 (19,1-37,1) 118 (100-40) 75 (60-92) 68 (52-80) 3

22 (17/5) 56(42-80) 66 (52-94) 159 (146-175) 26,3 (20,3-33,1) 124 (100-140) 76(69-90) 70 (57-80) 2

NS** NS* NS* NS* NS* NS* NS* NS* NS**

NS = No significativo * Prueba de t de Student ** Prueba de χ 2

Tabla 2 Grupo atorvastatina amorfa: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos

Colesterol total (mg/dL) Colesterol HDL (mg/dL) Colesterol LDL (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL)

Visita 1 (Pretratamiento) Media ± ES* (Rango)

Visita 2 (4 semanas) Media ± ES* (Rango)

∆ V2/V1 (%)

P**

273 ± 8,88 (207-309) 49 ± 3,12 (39-86) 193 ± 7,87 (160-295) 156 ± 14,67 (75-294)

180 ± 5,99 (144-231) 48 ± 2,73 (41-74) 110 ± 5,93 (83-186) 111 ± 11,99 (32-247)

-34,16 -1,90 -42,94 -28,78

S***P