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1130-0108/2005/97/11/767-777 REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS Copyright © 2005 ARÁN EDICIONES, S. L.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid) Vol. 97, N.° 11, pp. 767-777, 2005

Role of Helicobacter pylori in gastric cancer following partial gastrectomy for benign ulcer

Introduction During the 1970s, Correa (1) formulated his theory on the sequence of histological changes from type B chronic gastritis to gastric cancer, through intermediate atrophic gastritis, intestinal metaplasia, and dysplasia stages. Based on epidemiological studies, it was suggested that the initial stage in this process, that is, initial gastritis, could result from environmental factors such as diets rich in salt and nitrates, and poor in vegetables and fresh fruits. In 1983, Marshall and Warren (2) demonstrated that mucosal inflammation was caused by the organism Helicobacter pylori (Hp), and thus they first related gastric cancer to Hp, a view that was supported by case-control studies and meta-analyses (3-5) showing a 2 to 4-fold increase in the risk for gastric cancer among the infected population when compared to the noninfected population. In 1994, IARC (International Agency for Research on Cancer dependent of the World Health Organization) defined Hp as a type I carcinogen (6), matching it, for instance, with the association between smoking and lung cancer. All studies suggest that cancer development requires the presence of Hp for many years; in other words, it is required that infection be initiated at an early age. Furthermore, some studies suggest that the association between Hp and cancer is more obvious in early versus advanced cancer (7). Similarly, this correlation is more apparent if infection was diagnosed years before the diagnosis of cancer (4,8), which suggests that their relationship may be underestimated because of potential infection clearance during disease development. A recent German study (9) compared 68 patients with gastric cancer (excluding cardia cases) versus 360 control individuals; a serology performed a few years before had shown that 78% of patients with cancer were infected versus 63% among controls, which represented an odds ratio (OR) of 3.7 that may reach 5.7 in patients with Hp CagA + infection. A Spanish study (10) demonstrated that the prevalence of infection was not different for intestinal-type and diffuse-type gastric carcinoma (incidence, 69%), but significant differences were found in the prevalence of Hp for distal cancer, which was of 73.6% versus only 48.6% for cardial cancer, the latter with no differences versus the prevalence of infection in the control population. While infection is present in more than 80% of patients with gastric cancer, most infected persons will not develop the latter condition, which suggests that Hp is a nearly necessary but insufficient factor. In fact, the prevalence of gastric cancer does not always correlate with the prevalence of infection; for example, areas with a high (Japan) or low (sub-saharian Africa) incidence of gastric cancer have a similar prevalence of infection. Even in regions with a high incidence of Hp and cancer, the latter will only develop in 2% of infected individuals. It is widely accepted that less

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than 1% of all infected subjects will eventually develop gastric cancer. Thus, research efforts should focus on the identification of factors leading to gastric cancer in a few, but not most Hp-infected patients.

What factors may influence the potential development of gastric cancer? 1. Bacterial factors. Experimental and epidemiological studies (9) demonstrate a higher association of CagA + germs with gastric cancer. In cell cultures (11), Hp CagA + showed its ability for cell invasion, activating MMP-9 (Matrix MetalloProteinase-9), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) and COX-2 (Cyclooxigenase), and the disruption of apical junctions in superficial gastric cells (12); both characteristics lead to a higher direct or indirect ability for inflammation induction. A meta-analysis (13) identified 16 qualified studies comprising 2,284 patients with gastric cancer and 2,770 control subjects. Both Hp and CagA, increase the risk for gastric cancer by 2.28 and 2.87, respectively. Cardial cancer is associated with none of these two parameters. In a Swedish study (14) differences were more apparent –81/100 (81%) patients with gastric cancer are infected: 86% with CagA + germs versus 58% and 54%, respectively, for controls (OR 7.4 among Hp CagA + patients vs. non-infected subjects). 2. Environmental factors. Helicobacter pylori may induce gastric cancer in experimental animals, while the presence of a prior carcinogen is a requirement in most studies (15,16). Studies searching for the cellular origin of cancer in Hp-infected rats led to the surprising finding that gastric cancer may originate in the socalled BMDC (Bone Marrow-Derived Stemp Cells) (17). Similarly, achlorhydria has been shown to produce hypergastrinemia and bacterial overgrowth in the rat, which in turn increases inflammation and atrophic gastritis. However, no evidence worldwide has ever proven that the inhibition of secretion using PPIs (proton pump inhibitors), which elevates blood gastrin and induces no bacterial overgrowth, will increase the incidence of gastric cancer (18). We already discussed that a diet rich in vegetables and fresh fruits containing ascorbic acid and tocopherol has protective effects, while a diet rich in animal proteins and nitrites favors the development of cancer, as does smoking (OR = 2.3), but only in infected subjects (19). 3. Immune-hereditary factors. Hp-infected first-grade relatives of patients with gastric cancer have a higher proportion of atrophic gastritis and other precancerous factors when compared to infected control subjects with no family history of gastric cancer (20), and have increased interleukin-1-β (Il-1-β) and TNF-α, and decreased Il-10 levels, which rises the risk for gastric cancer in infected versus non-infected subjects 27 fold (21). Such evidence has led to recommend eradication in Hp-infected first-grade relatives of patients with gastric cancer.

Is eradication indicated for prevention of gastric cancer? There is no definite evidence to answer this question, and such evidence will likely be difficult to obtain, since thousands of citizens randomized to eradication or placebo with many years of follow-up would be required. However, indirect evidence available may help reasonably answer this question, however with insufficient strength.

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A Japanese study (22) in 132 Hp + patients undergoing endoscopical resection for early gastric cancer is interesting. Infection was eradicated in 65 patients who had no tumor relapse at 5 years, whereas 9/67 (13%) patients who received no eradication relapsed. This finding is suggestive but has limitations, since the study design was not double-blind. Another Japanese study (23) followed for a mean 3.5 years 1,120 patients with ulcer disease; 8/944 (0.8%) patients with successful eradication developed gastric cancer versus a higher percentage –4/176 (2,2%)– who had persistent infection; differences did not reach significance. It could be acknowledged that all patients who developed cancer had suffered from gastric ulcer. No patient with duodenal ulcer developed gastric cancer. Despite the difficulties suggested regarding an interventional study in both healthy and infected subjects to demonstrate preventive efficacy for gastric cancer using eradication in both healthy and symptomatic individuals, one such study (24) has been reported in China, in a high-risk region for gastric cancer and in “only” 1,630 individuals who were followed for 7.5 years. Eighteen cases of gastric cancer were identified during the study period, with no significant differences between those who received eradication (n = 7) and those who received placebo (n = 11) (p = 0.3). Despite this scarcely encouraging result, none of the eradicated patients lacking histological mucosal lesions considered precancerous at baseline eventually developed cancer, versus 6 patients in the placebo group (p = 0.02), which suggests that in the absence of such histological lesions eradication seems to prevent cancer development, while a point of no return seems to exist when therapy occurs once these changes have already developed. In the recent Spanish consensus conference on the indications of eradication (25) it was recommended that “given the high prevalence of Hp worldwide, eradication cannot be performed to prevent gastric cancer, and its yield in terms of cost-effectiveness is unwise”; it may only be accepted, as previously suggested, for first-grade relatives of patients with gastric cancer.

Is eradication indicated in the gastric remnant following partial gastrectomy for gastric cancer? From evidence discussed in previous sections, the benefits of Hp eradication in the remaining gastric stump following gastrectomy for gastric cancer are easily deductible. Furthermore, clinical studies demonstrate that following gastrectomy for cancer there are greater neutrophil infiltrates and increased COX-2 in the Hp-infected mucosa versus the non-infected gastric mucosa in the gastric remnant, and these findings suggest a higher potential for malignant relapse in the presence of Hp (26). A recent study (27) in a group of patients with gastrectomy for early gastric cancer and presence of Hp at the stump, eradication dramatically reduced mononuclear cell infiltrates, virtually erased neutrophil infiltrates, and significantly diminished IL-8 and Ki-67 tissue levels. The authors concluded that, prior to eradication, the gastric remnant mucosa of patients operated on for gastric cancer (even early gastric cancer) exhibits histological changes considered to confer a high risk of carcinogenesis as a result of inflammation, a risk that at least theoretically may be minimized with Hp eradication. Therefore, the recommendation by the Spanish consensus conference (25) seems appropriate, as it indicates eradication in patients operated on for gastric cancer by means of partial gastrectomy where the presence of infection is demonstrated; even

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if this recommendation has only an evidence level of 4 (evidence 4 is based on case report series, cohort studies, and case-control studies).

Is eradication indicated in the gastric remnant following partial gastrectomy for benign gastric ulcer disease? Patients undergoing partial gastrectomy for benign peptic ulcer disease (mainly gastric ulcer) are considered to have an increased risk of cancer development in the gastric remnant, and risk was suggested to be higher at 15 years after surgery. Some authors even recommended endoscopy and multiple biopsies in this subgroup as of 10-15 years after surgery for potential early diagnosis purposes. Bile reflux and the presence of Hp were even suggested as pathogenic causes (28). The following questions may be posed: 1. Does Helicobacter pylori remain for years in the gastric remnant following gastrectomy for ulcer? A German study adequately answers this question (29). Endoscopy, biopsy, and Helicobacter pylori tests were performed for 57 patients at a mean of 20 years after gastrectomy for peptic ulcer. In 25/57 (43.8%) patients the germ was detected in biopsy specimens. Gastric atrophy was more common in infected subjects, but not gastritis severity. Therefore, fewer than half of patients gastrectomized for ulcer have Hp in the gastric remnant. 2. How is Helicobacter pylori associated with ulcer relapse? It is a well known fact that ulcer relapse after eradication in non-operated patients occurs almost exclusively in Hp + individuals either from reinfection or recrudescence. However, in a recent study (30) in 186 patients gastrectomized for benign ulcer, 83 (44.6%) had ulcer relapse and of these only 36% were Hp +, with no significant differences versus those with no ulcer relapse. The authors conclude that in the case of gastrectomy Hp infection plays a role not as relevant in relapse as is the case with patients not undergoing surgery; as a result, eradication to prevent ulcer relapse is scarcely supported. 3. Is there a greater risk for cancer development in the gastric stump, versus the control population, in patients gastrectomized for peptic ulcer, and is that potentially related to Helicobacter pylori? The role of Hp in the development of gastric cancer in the gastrectomy stump for benign ulcer is controversial and has been considered even unlikely, since, as previously discussed, the germ is only present in approximately 40% of patients, perhaps as a consequence of bile reflux conditioning an alkaline environment in the remnant unfavorable for this organism. Alkaline reflux has been even postulated as the most relevant factor involved in the pathogenesis of stump cancer (31). In this issue of Revista Española de Enfermedades Digestivas, Seoane et al. contribute a review of 73 patients undergoing partial gastrectomy for benign ulcer who were examined using endoscopy, biopsies, and adequate histology. First of all, the high percentage of gastrectomized patients with infection (86%), far above that usually described in the literature (40%) is striking; furthermore, 15 (20.5%) patients were diagnosed with cancer in the gastric remnant, with all of them being Hp + and with a mean time from gastrectomy to diagnosis of 32 (14-48) years. This percentage of cancer development in the gastric remnant is also one of the highest ever described in the literature. The authors reached the following conclusions: —Cancer development in the gastric stump following gastrectomy for benign ulcer is not negligible (20%).

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—Cancer development in the stump occurs after 15 years following surgery. —The pathogenesis of cancer is more related to the presence of Hp than to bile reflux in view of the high percentage of infected patients (86%) in their experience. —As a logical consequence of their findings, an indication for eradication is intuited in these patients, much in the same way as in patients gastrectomized for gastric cancer. The information provided by the authors is relevant and useful. However, we would like to contribute some remarks. —The 20% rate for gastric stump cancer as diagnosed by endoscopy refers to gastrectomized patients who presented because of discomfort or at best because of referral by a practitioner for early cancer diagnosis, but who surely are not representative of the whole group. As a result, the overall percentage of cancer development is surely smaller. —The information that all patients were diagnosed with cancer after 32 years on average is important; even more relevant is the fact that the diagnosis was reached between 14 and 48 years of age, which confirms that cancer development occurs as was traditionally suggested, namely at least at 15 years after resective surgery. —In our setting, the mean percentage of Hp infection in the adult control population is around 50% (32), and reaches 60-70% in patients older than 60 years. Therefore, the percentage of infection found by the authors in their patients is not surprisingly high, particularly considering that these are ulcer patients. However, this possible explanation must be qualified, as also gastrectomized patients reported in the literature are ulcer patients with a higher prevalence of infection. —While the authors do not clearly specify whether they consider eradication as indicated, they seemingly tend towards this possibility in view of their final conclusion –“Infection by Helicobacter pylori may play a role in gastric cancer”–, obviously referring to gastric cancer as developing after gastrectomy for peptic ulcer. However, this indication is not included in the Spanish consensus conference (25) or other previous meetings, and further studies are needed to confirm the relevant findings in this review. Anyway, and according to a recently published study (33), eradication in gastrectomized patients results in a higher efficacy rate when drugs are taken in a lying position and with the body turned to the left for some 30 minutes.

J. Monés Service of Gastroenterology. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona, Spain

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Papel del Helicobacter pylori en el cáncer gástrico tras gastrectomía parcial por úlcera benigna

Introducción En la década de los 70, Correa (1) formula su teoría de la secuencia de los cambios histológicos que conducen desde gastritis crónica tipo B hasta cáncer gástrico, pasando por estadios intermedios de gastritis atrófica, metaplasia intestinal y displasia. Basado en estudios epidemiológicos, se sugirió que la primera fase del proceso, es decir el inicio de la gastritis, podía ser debido a factores ambientales como dietas ricas en sal y nitratos y pobres en vegetales y frutas frescas. En 1983 Marshall y Warren (2) demuestran que la inflamación mucosa se debe al microorganismo Helicobacter pylori (Hp) y por tanto relacionan por primera vez cáncer gástrico y Hp, opinión que se vio apoyada por estudios caso-control y metanálisis (3-5), que elevan de 2 a 4 veces el riesgo de cáncer gástrico de la población infectada en relación con la no infectada. En 1994, la IARC (International Agency for Research on Cancer Dependent de la World Health Organization) definió al Hp como carcinógeno tipo I (6), equiparándolo por ejemplo a la asociación entre hábito de fumar y cáncer de pulmón. Todos los estudios indican que se requieren muchos años de presencia del germen para que se pueda desarrollar cáncer, dicho de otro modo es necesario que la infección se produzca en una edad temprana. Además, hay algún estudio indicando que la asociación entre Hp y cáncer es más evidente en el cáncer precoz que en el avanzado (7). Así mismo, la correlación es más evidente si el diagnóstico de la infección se hizo años antes del diagnóstico del cáncer (4,8), lo que sugiere que su relación puede estar subestimada por posible aclaramiento de la infección en el desarrollo de la enfermedad. Un reciente estudio alemán (9) compara 68 casos de cáncer gástrico (excluidos los de cardias) vs. 360 controles y se conocía por serología realizada años antes, que el 78% de los pacientes con cáncer estaban infectados vs. el 63% de los controles, lo que representaba una OR (odds ratio) de 3,7, que llega al 5,7 en pacientes con Hp CagA +. Un estudio español (10) demuestra que la prevalencia de infección no fue distinta entre el carcinoma gástrico de tipo intestinal que el de tipo difuso (incidencia del 69%), pero se encontraron diferencias significativas en cuanto a la prevalencia de Hp en el cáncer distal que fue del 73,6% vs. sólo el 48,6% del de cardias, este último sin diferencias con la prevalencia de infección en la población control. Aunque la infección está presente en más del 80% de los pacientes con cáncer gástrico, la gran mayoría de personas infectadas no lo desarrollan, lo que sugiere que Hp es un factor casi necesario, pero no suficiente. De hecho la prevalencia de cáncer gástrico no siempre se correlaciona con prevalencia de infección, por ejemplo zonas con alta incidencia de cáncer gástrico (Japón) o baja (África Subsahariana), tienen similar prevalencia de infección. Incluso en regiones con alta incidencia de Hp y cáncer, este sólo se presenta en el 2% de los infectados. Se acepta que menos del 1% de todos los sujetos infectados llega a desarrollar cáncer gástrico. Por ello, los esfuerzos de investigación tienen que canalizarse en llegar a discernir los factores que conducen hacia el cáncer gástrico en unos pocos, pero no en la mayoría de los infectados por Hp.

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¿Qué factores pueden influir en la posibilidad de aparición de cáncer gástrico? 1. Factores del propio germen. Estudios experimentales y epidemiológicos (9) demuestran una mayor relación de los gérmenes CagA + con el cáncer gástrico. En cultivos celulares (11) se ha podido constatar que, los Hp CagA + tienen capacidad de invasión celular, activando el MMP-9 (Matrix MetalloProteinase-9), el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y la COX-2 (ciclooxigenasa) y capacidad de rotura de las uniones apicales de las células superficiales gástricas (12) y ambas características conducen a una superior capacidad directa o indirecta de provocar inflamación. Un metanálisis (13) identifica 16 estudios cualificados con 2.284 pacientes con cáncer gástrico y 2.770 controles. Hp y CagA, incrementan el riesgo de cáncer gástrico 2,28 y 2,87 respectivamente. El cáncer de cardias no se asocia con ninguno de los dos parámetros. En un estudio sueco (14) las diferencias son más manifiestas, 81/100 (81%) de pacientes con cáncer gástrico están infectados y el 86% con gérmenes CagA + vs. el 58 y 54% respectivamente de los controles (OR de 7,4 entre pacientes con Hp CagA + vs. los no infectados). 2. Factores ambientales. Helicobacter pylori puede inducir cáncer gástrico en animales de experimentación, aunque en la mayoría de los estudios es necesaria la presencia previa de otro carcinógeno (15,16). Estudios buscando el origen celular del cáncer en ratas infectadas por Hp, llevan al sorprendente hallazgo de que el cáncer gástrico puede tener su origen en las llamadas BMDC (Bone Marrow-Derived Stem Cells) (17). Así mismo, en ratas se ha demostrado que la aclorhidria induce hipergastrinemia y sobrecrecimiento bacteriano que a su vez incrementa la inflamación y la gastritis atrófica. Sin embargo, no hay evidencia alguna en el mundo de que la inhibición farmacológica de la secreción con IBP (inhibidores de la bomba de protones), que eleva la gastrina en sangre y no produce sobrecrecimiento bacteriano, incremente la incidencia de cáncer gástrico (18). Ya se ha indicado que dietas ricas en vegetales y frutas frescas que contengan ácido ascórbico y tocoferol tienen efectos protectores, mientras que dietas ricas en proteínas animales y nitritos tienen efectos favorecedores a la aparición de cáncer como también el hábito de fumar (OR = 2,3), pero sólo en infectados (19). 3. Factores inmuno-hereditarios. Familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico e infectados por Hp, tienen una mayor proporción de gastritis atrófica y otros factores considerados como precancerosos, en relación con controles también infectados pero sin antecedentes familiares de cáncer gástrico (20) y se les ha demostrado un incremento de interleukina 1-β (Il 1-β) y TNF-α y bajos niveles de Il-10, lo que eleva 27 veces el riesgo de cáncer gástrico de los infectados en relación a los que no presentan infección (21). Estas evidencias, han hecho recomendable la erradicación en familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico e infectados por Hp.

¿Está indicada la erradicación como prevención del cáncer gástrico? No hay una prueba definitiva para contestar esta pregunta y probablemente será difícil conseguirla, ya que se necesitarían miles de ciudadanos que se aleatorizaran entre erradicación y placebo, seguidos durante muchos años. Pero se disponen de algunas pruebas indirectas, que pueden ayudar a contestar razonablemente la cuestión planteada, aunque nunca con la solidez necesaria. Es interesante un estudio japonés (22) de 132 pacientes Hp + en los que se resecó endoscópicamente un cáncer gástrico precoz. En 65 pacientes se erradicó la infección

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y a los 5 años no hubo recidiva tumoral, mientras que 9/67 (13%) que no recibieron tratamiento erradicador tenían recidiva. Este hallazgo es muy sugestivo, pero tiene limitaciones ya que el diseño no fue doble ciego. Otro estudio japonés (23) sigue durante una media de 3,5 años a 1.120 pacientes ulcerosos. Desarrollaron cáncer gástrico 8/944 (0,8%) pacientes con erradicación eficaz vs. un porcentaje superior a 4/176 (2,2%) en que persistía la infección, aunque la diferencia no llegó a ser significativa. Se pudo constatar que todos los pacientes que desarrollaron cáncer habían tenido úlcera gástrica. Ningún paciente con úlcera duodenal desarrolló cáncer gástrico. A pesar de que se ha indicado la dificultad de un estudio de intervención en sujetos sanos e infectados, para demostrar la eficacia preventiva de cáncer gástrico con la erradicación en sujetos sanos y asintomáticos, se ha publicado uno (24) realizado en China en una región de alto riesgo de cáncer gástrico y en “sólo” 1.630 sujetos seguidos durante 7,5 años. Se detectaron 18 casos de cáncer gástrico en el periodo estudiado, sin diferencias significativas entre los que recibieron erradicación (n = 7) o placebo (n = 11) (p = 0,3). A pesar de este resultado poco estimulante, se pudo constatar que ninguno de los pacientes erradicados que al iniciar el estudio no tenían lesiones histológicas de la mucosa consideradas precancerosas, llegó a desarrollar cáncer frente a 6 pacientes del grupo placebo en que se llegó a constatar su presencia (p = 0,02), lo que sugiere que cuando no hay estas alteraciones histológicas, la erradicación parece prevenir el desarrollo del cáncer, mientras que si la intervención terapéutica se produce cuando estas alteraciones han aparecido, parece que hay un punto en que no hay vuelta atrás. En la reciente conferencia de consenso española sobre indicaciones de la erradicación (25), se recomendó que “dada la alta prevalencia de Hp en el mundo, la erradicación como medida de prevención del cáncer gástrico es irrealizable y su rendimiento en términos de coste/beneficio desaconsejable” y sólo se acepta, como se ha indicado, en familiares de primer grado de pacientes con cáncer gástrico.

¿Está indicada la erradicación del remanente gástrico después de gastrectomía parcial por cáncer gástrico? Como consecuencia de las evidencias expresadas en los apartados anteriores, es lógico deducir la conveniencia de erradicar el Hp en el muñón gástrico remanente después de gastrectomía por cáncer gástrico. Además, hay estudios clínicos que demuestran que en el remanente de estómago después de gastrectomía por cáncer, hay una mayor infiltración de neutrófilos y un incremento de COX-2 en la mucosa infectada por Hp, en relación con la mucosa gástrica sin infección y estos hallazgos sugieren mayor posibilidad de recidiva de la enfermedad maligna ante la presencia de Hp (26). Un reciente estudio (27) realizado en un grupo de pacientes con gastrectomía por cáncer gástrico precoz y con presencia de Hp en el muñón, la erradicación del germen hizo disminuir de forma drástica la infiltración de células mononucleares, consiguió una práctica desaparición de infiltración de neutrófilos y un descenso significativo de los niveles tisulares de IL-8 y del índice Ki-67. La conclusión de los autores del trabajo, fue que previamente a la erradicación, la mucosa del muñón gástrico de pacientes intervenidos por cáncer gástrico (incluso el precoz) tiene alteraciones histológicas consideradas como de alto riesgo de carcinogénesis como consecuencia de su proceso inflamatorio riesgo que al menos teóricamente se minimiza con la erradicación de Hp. Por tanto parece oportuna la recomendación de la conferencia española de consenso (25), en el sentido de indicar erradicación del Hp en pacientes operados de cáncer gástrico mediante gastrectomía parcial, en que se demuestre la presencia de

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infección, aunque este recomendación sólo tenga un nivel de evidencia 4 (la evidencia 4 se basa en serie de casos, estudios de cohortes y caso control).

¿Está indicada la erradicación del remanente gástrico después de gastrectomía parcial por úlcera gástrica benigna? Se considera que los pacientes sometidos a gastrectomía parcial por enfermedad péptica benigna (fundamentalmente por úlcera gástrica) tienen un riesgo aumentado de desarrollar cáncer en el remanente gástrico y se sugería que el riesgo era más alto después de los 15 años de la cirugía. Incluso algunos autores llegaron a recomendar en este colectivo, la práctica de endoscopia y biopsias múltiples, a partir de los 1015 años de la intervención quirúrgica, para posible diagnostico precoz. Como causas etiopatogénicas se indicaron el reflujo biliar y la presencia de Hp (28). Se pueden plantear las siguientes cuestiones: 1. ¿El Helicobacter pylori permanece durante años en el remanente gástrico después de gastrectomía por úlcera? Un estudio alemán (29) contesta adecuadamente a esta pregunta. Se practicaron endoscopia, biopsia y estudio de Helicobacter pylori en 57 pacientes después de una media de 20 años de realizada gastrectomía por úlcera péptica. En 25/57 (43,8%) pacientes se detectó el germen en las muestras de biopsia. La atrofia gástrica fue más común en los infectados, pero no la severidad de la gastritis. Por tanto, menos de la mitad de los pacientes operados de gastrectomía por úlcera tienen Hp en el remanente gástrico. 2. ¿Qué relación hay entre Helicobacter pylori y recidiva de la úlcera? Es bien conocido el hecho de que la recidiva ulcerosa después de erradicación en pacientes no intervenidos, se produce casi exclusivamente en pacientes Hp + bien por reinfección o bien por recrudescencia. Sin embargo, un estudio reciente (30) realizado en 186 pacientes gastrectomizados por úlcera benigna, en 83 (44,6%) se constató recidiva ulcerosa y de ellos sólo el 36% fueron Hp +, sin diferencias significativas con los que no tuvieron recidiva ulcerosa. Los autores llegan a la conclusión que en el caso particular de la gastrectomía, la infección por Hp no tiene un papel tan relevante en la recidiva como en los pacientes sin intervención quirúrgica y como consecuencia la erradicación con carácter preventivo de recidiva ulcerosa, tiene pocas bases sólidas en que apoyarse. 3. ¿Hay un mayor riesgo de aparición de cáncer en el muñón gástrico, en relación con la población control, en pacientes gastrectomizados por úlcera péptica y su posible relación con Helicobacter pylori? El papel del Hp en la aparición de cáncer gástrico en el muñón de gastrectomía por úlcera benigna es controvertido e incluso se ha considerado poco probable, ya que como se ha indicado sólo está presente en aproximadamente el 40% de los pacientes, quizás como consecuencia del reflujo biliar que condiciona un ambiente alcalino en el remanente, desfavorable para la presencia del microorganismo. Incluso se ha postulado al reflujo alcalino como el factor más importante implicado en la patogenia del cáncer de muñón (31). En este número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Seoane y cols. aportan una revisión de 73 pacientes intervenidos de gastrectomía parcial por úlcera benigna a los que se les practicó una endoscopia y biopsias, con un estudio anatomopatológico adecuado. Llama la atención en primer lugar el alto porcentaje de pacientes gastrectomizados infectados (86%), muy superior al habitualmente descrito en la literatura (40%) y se diagnosticaron 15 (20,5%) pacientes con cáncer en el remanente gástrico todos ellos Hp + y con un tiempo medio entre la gastrecto-

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mía y el diagnóstico de 32 (14-48) años. El porcentaje de aparición de cáncer en el remanente gástrico es así mismo de los más altos descritos en la literatura. Los autores del estudio, llegan a las siguientes conclusiones: —La aparición de cáncer en el muñón gástrico tras gastrectomía por úlcera benigna no es despreciable (20%). —La aparición del cáncer en el muñón se produce después de los 15 años de la intervención quirúrgica. —La patogénesis del cáncer tiene más relación con la presencia de Hp, que con el reflujo biliar, por el alto porcentaje de pacientes (86%) que en su experiencia están infectados. —Como consecuencia lógica de sus hallazgos, en estos pacientes se intuye la indicación de erradicación, de la misma forma que se hace con los gastrectomizados por cáncer gástrico. La información aportada por los autores es relevante y útil. Sin embargo, quisiéramos hacer algunas apreciaciones: —La tasa del 20% de cáncer en el muñón gástrico diagnosticado por endoscopia, es sobre pacientes gastrectomizados que acudieron al médico o por molestias o en el mejor de los casos, por indicación del facultativo como pauta para diagnóstico precoz de cáncer, pero en todo caso no representan con seguridad el total de colectivo. Por tanto, el porcentaje global de aparición de cáncer debe ser inferior. —Es importante la información de que todos los pacientes se diagnosticaron de cáncer, 32 años después de la intervención como media y todavía más relevante el que el diagnóstico se hizo entre los 14 y 48 años, lo que confirma que la aparición de cáncer se produce tal como se indicaba clásicamente al menos 15 años después de la cirugía resectiva. —En nuestro medio el porcentaje de infección de Hp en la población control adulta esta alrededor del 50% (32), que llega al 60-70% en los pacientes de más de 60 años. Por ello, no es de extrañar el alto porcentaje de infección encontrado por los autores en sus pacientes, sobre todo teniendo en cuenta que son pacientes con úlcera. Sin embargo, esta posible explicación debe de matizarse, en el sentido de que también los gastrectomizados referidos en la literatura, son pacientes ulcerosos con más elevada prevalencia de infección. —Aunque los autores no especifican claramente si consideran indicada la erradicación, se puede deducir que se decantan hacia esta posibilidad por la conclusión final “la infección por Helicobacter pylori podría jugar un papel en el cáncer gástrico”, refiriéndose obviamente al que aparece después de gastrectomía por úlcera péptica. Sin, embargo esta indicación no está contemplada en la conferencia de consenso española (25), ni en otras precedentes y se necesitan más estudios para que confirmen los interesantes hallazgos de la revisión. En todo caso, y según un estudio recientemente publicado (33) la erradicación en pacientes gastrectomizados consigue una tasa de eficacia superior, cuando la toma de los fármacos se hace en posición horizontal y girado del lado izquierdo durante unos 30 minutos.

J. Monés Servicio de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

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