EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA ESPONDILITIS ANQUILOSANTE Informe de Respuesta Rápida IP-09-012-080

Setiembre 2012

Eficacia y seguridad de los inhibidores del factor de necrosis tumoral para el tratamiento de la espondilitis anquilosante.

La siguiente evaluación se elaboró por una solicitud interna de la Dirección General de la Salud con el objetivo de informar sobre la eficacia, seguridad y costo del tratamiento de la espondilitis anquilosante con inhibidores del factor de necrosis tumoral, adalimumab, etanercept e infliximab. La información contenida en este documento tiene como principal objetivo apoyar la toma de decisión sobre el ingreso de estos medicamentos al FTM en el contexto del Sistema Nacional Integrado de Salud. Este informe no sustituye las decisiones clínicas consideradas en pacientes específicos, por lo que además no interviene en guías o pautas de práctica clínica. Fecha de publicación: Setiembre 2012. Declaración de conflictos de interés. Los autores del informe no están vinculados con la comercialización, producción, financiamiento o utilización de las tecnologías evaluadas. Cualquier comentario sobre el presente informe envíelo a [email protected] Autor:

Nicolás González Vacarezza

División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Supervisión científica:

Alicia Alemán

División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Coordinación General:

Ana Pérez Galán

División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública

Edición del documento:

Lucía M. Mussio

División Evaluación Sanitaria, Ministerio de Salud Pública.

Derechos de autor ©. Se permite realizar copias de este documento con fines no comerciales, siempre que no sea modificado. Es posible referirse o reproducir parte de este documento siempre sea correctamente citado. Otros posibles usos del presente informe deben ser solicitados por escrito a la División Evaluación Sanitaria. ¿Cómo citar este informe? González-Vacarezza N, Alemán A, Pérez-Galán A. Eficacia y seguridad de los inhibidores del factor de necrosis tumoral para el tratamiento de la espondilitis anquilosante. IP-09-012-080, Setiembre 2012. Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (gETS), División Evaluación Sanitaria, Dirección General de la Salud, Ministerio de Salud Pública, Uruguay.

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CONTENIDO RESUMEN ......................................................................................................................................................................... 3 ABSTRACT ....................................................................................................................................................................... 5 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................................................................. 7 OBJETIVOS....................................................................................................................................................................... 8 METODOLOGÍA .............................................................................................................................................................. 8 RESULTADOS .................................................................................................................................................................. 8 Eficacia ................................................................................................................................................................................................ 8 Seguridad ........................................................................................................................................................................................ 10 CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS...................................................................................................... 10 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES ................................................................................................................................. 12 BIBLIOGRAFÍA............................................................................................................................................................. 13

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RESUMEN Introducción. La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune, que afecta fundamentalmente las articulaciones de la columna vertebral, la articulación iliosacral y otras articulaciones periféricas, produciendo como resultado una pérdida de flexibilidad, quedando rígida y fusionada. Con el tiempo puede generarse un daño progresivo e irreversible con un aumento futuro del riesgo de fractura de la columna vertebral, incluso teniendo repercusión a nivel ocular y cardiovascular, y aumentando la mortalidad de los pacientes. Si bien los síntomas pueden manifestarse en cualquier etapa de la vida, el inicio se produce mayormente en la adolescencia o juventud de la persona, afectando más frecuentemente y con mayor severidad a hombres. El tratamiento farmacológico de primera línea incluye analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, sulfasalazina, metotrexato, entre otros. Los pacientes que no responden o son intolerantes, no cuentan con una segunda línea de terapia, por lo que tienen un mal pronóstico. Adalimumab (HUMIRA®), etanercept (ENBREL®) e infliximab (REMICADE®) son fármacos biotecnológicos que son indicados generalmente para el tratamiento de la espondilitis anquilosante moderada a severa, en segunda línea de tratamiento. Objetivos. Realizar un informe de respuesta rápida que evalúe la seguridad, eficacia y costo del tratamiento de espondilitis anquilosante con adalimumab, etanercept e infliximab. Metodología. Se realizó una búsqueda rápida en PubMed, la biblioteca Cochrane y en Centre of Review and Dissemination de la Universidad de York. Resultados. La eficacia de los tres fármacos considerando las escalas ASAS, BASDAI y BASFI1, producen una mejora significativa de la enfermedad de los pacientes. En cuanto a seguridad no parece haber reportes que muestren un perfil no esperado para este tipo de fármacos, siendo los eventos adversos más frecuentes las reacciones en el sitio de inyección (para los de administración subcutánea) e infecciones. Por otro lado no se encontraron diferencias significativas en eficacia y seguridad entre los tres fármacos.

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ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis response criteria), es una escala que permite evaluar la actividad de la enfermedad considerando parámetros como función física, dolor vertebral, evaluación global del paciente e inflamación. BASDAI es una escala del 1 al 10, que evalúa la actividad de la enfermedad considerando parámetros como fatiga, dolor vertebral, rigidez matinal, entre otros. La escala BASFI también mide la severidad de la enfermedad, pero principalmente desde la perspectiva de las limitaciones funcionales del paciente en actividades cotidianas.

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En cuanto a aspectos económicos, fueron determinados los costos del tratamiento por paciente por año, considerando únicamente la compra del medicamento. El tratamiento con adalimumab, etanercept e infliximab resulta en USD (dólares estadounidenses) [Confidencial], [Confidencial] y [Confidencial] respectivamente. Conclusiones. El tratamiento en segunda línea de pacientes con espondilitis anquilosante con adalimumab, etanercept e infliximab, resulta en una mejora significativa del estado de salud. Las mayores incertidumbres del tratamiento con estos fármacos, derivan de la falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad a largo plazo, lo cual constituye un potencial riesgo de su uso. De todas formas, debe considerarse que los pacientes con espondilitis anquilosante que no responden a la primera línea de tratamiento, no disponen de terapias de segunda línea para un padecimiento que puede resultar invalidante en personas jóvenes. Por otro lado, tomando en cuenta que no existe evidencia que sustente la superioridad de un antiTNFα respecto a otro en cuanto a eficacia y seguridad, por tanto podrían ser considerados como equivalentes, debería priorizarse el uso del medicamento de menor costo.

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ABSTRACT Introduction. Ankylosing Spondylitis is a chronic autoimmune inflammatory disease, affecting mostly joints of the vertebral spine, the iliosacral joint and other peripheral joints, resulting in flexibility loss, the joints becoming rigid and fused. With time the damage can be progressive and irreversible increasing future risk of vertebral spine fracture, having repercussions at ocular and cardiovascular level, and an increased risk of mortality. Although symptoms can manifest at any stage in life, the beginning occurs generally during adolescence, being more prevalent and severe in men. The first line pharmacological treatment includes non-steroidal anti-inflammatory drugs, sulfasalazine and methotrexate, among others. Patients who do not respond or are intolerant to these drugs, at present, do not have a second line of treatment, and a poor prognosis. Adalimumab (HUMIRA®), etanercept (ENBREL®) and infliximab (REMICADE®) are biotechnological pharmaceutical drugs usually prescribed for moderate to severe Ankylosing Spondylitis, as a second line of treatment. Objetives. To prepare an actualization of present knowledge, assessing efficacy, safety and cost of adalimumab, etanercept and infliximab for Ankylosing Spondylitis. Methods. A search of the scientific literature was performed in PubMed, Cochane Collaboration and the Centre for Reviews and Dissemination at the University of York. Results. All the drugs showed a significant improvement in the disease condition, based on the ASAS, BASDAI y BASFI scales. Regarding safety, published studies did not show any unexpected safety profile for these types of drugs, being reactions at the injection site (in subcutaneous administration) and infections the most frequent side effects. On the other hand, there were not statistically significant differences amongst the 3 drugs of interest. Concerning the economic aspects, the cost of treatment per patient per year was the only factor considered. The cost of the 3 drugs (adalimumab, etanercept and infliximab) were [Confidential], [Confidential] and [Confidential], respectively. Conclusions. Second line treatment in patients with Ankylosing Spondylitis with adalimumab, etanercept and infliximab, resulted in a significant health improvement. The highest concern with the treatment using these drugs is the lack of evidence regarding their long term efficacy and safety, in itself a potential risk.

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Regardless of this fact, one must consider that patients with Ankylosing Spondylitis who do not respond to first line of treatment, have no second line of treatment for a very disabling condition affecting young people. Conversely, taking into account that there is no substantial evidence of efficacy and safety superiority amongst these 3 anti-TNFα drugs, thus, they could be considered equivalent, drug with the lowest should be prioritized.

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INTRODUCCIÓN La espondilitis anquilosante es una enfermedad inflamatoria crónica de origen autoinmune, que afecta fundamentalmente las articulaciones de la columna vertebral, la articulación iliosacral y otras articulaciones periféricas. Se caracteriza por evolucionar mediante brotes inflamatorios con tendencia a la fibrosis y frecuentemente una posterior anquilosis (1). Esto produce como resultado una pérdida de flexibilidad de la columna vertebral, quedando rígida y fusionada. El curso de la enfermedad se da por empujes inflamatorios tanto de columna vertebral como de otras articulaciones. La mayoría de los pacientes presentan una actividad continua de la enfermedad, con fluctuaciones de la severidad de los síntomas. Esto puede generar un daño progresivo e irreversible con un aumento futuro del riesgo de fractura de la columna vertebral, incluso teniendo repercusión a nivel ocular y cardiovascular, aumentando la mortalidad de los pacientes (2). Si bien los síntomas pueden manifestarse en cualquier etapa de la vida, el inicio se produce mayormente en la adolescencia o juventud de la persona, afectando más frecuentemente y con mayor severidad a hombres. Aproximadamente un tercio de los pacientes que sufren esta enfermedad quedan incapacitados para trabajar, y un 15% adicional manifiesta tener modificaciones de su rutina laboral. La prevalencia de la enfermedad es desconocida, sin embargo se ha estimado que puede estar en un rango de 0,05% a 0,23% en Reino Unido y Hungría, con una incidencia de 6,9 por 100.000 (2). El tratamiento tiene como objetivo mejorar la sintomatología y movilidad de la columna vertebral. La terapia convencional incluye tratamiento no farmacológico, como fisioterapia, y tratamiento farmacológico. Éste último consta de analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), sulfasalazina, metotrexato, entre otros. La fisioterapia, el ejercicio y la analgesia son frecuentemente la primera línea de tratamiento. El uso de sulfasalazina y metotrexato produce un beneficio variable en espondilitis anquilosante, pudiendo ser beneficioso para el tratamiento de las repercusiones en articulaciones periféricas, y no tanto para la columna vertebral. Por otro lado, no existe evidencia de que el tratamiento con AINEs modifique la progresión estructural de la enfermedad (2). Adalimumab (HUMIRA®), etanercept (ENBREL®) e infliximab (REMICADE®) son fármacos producidos por biotecnología que si bien tienen distintos mecanismos de acción, son clasificados como antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNFα). Los tres medicamentos tienen autorizada la indicación de uso para espondilitis anquilosante, generalmente para el tratamiento en segunda línea cuando la enfermedad presenta una actividad moderada a severa.

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OBJETIVOS Realizar un informe de respuesta rápida que evalúe la principal evidencia de seguridad y eficacia del tratamiento de espondilitis anquilosante con adalimumab, etanercept e infliximab. Determinar el costo del tratamiento para cada medicamento.

METODOLOGÍA Se realizó una búsqueda de revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas, en MedLine (www.pubmed.com), la biblioteca Cochrane y en Centre of Review and Dissemination de la Universidad de York (http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/). Las palabras claves utilizadas fueron: adalimumab, etanercept, infliximab, ankylosing y spondylitis, sin límite de tiempo. Fueron comentados los principales resultados de cada referencia incluida en el informe.

RESULTADOS Eficacia Una evaluación del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) del Reino Unido de octubre de 2010 (2), identificó 9 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de los tres fármacos en espondilitis anquilosante. Los ensayos compararon el tratamiento con fármacos biológicos versus tratamiento estándar. Para adalimumab fueron identificados 2 ensayos que reclutaron 397 pacientes no respondedores a la primera línea de tratamiento. El meta-análisis de ambos estudios mostró que el tratamiento durante 12 semanas con adalimumab, logra una mayor tasa de respuesta ASAS2 20 respecto al tratamiento estándar (RR: 2,43 – IC95% [1,76-3,35]3). En el mismo sentido el meta-análisis muestra un aumento significativo de las tasas de respuesta ASAS 50 y ASAS 70 (RR: 3,22 – IC95% [1,98-5,23] y 5,47 IC95% [2,43-12,31]). El tratamiento con adalimumab también mostró una mejora significativa en las escalas BASDAI y BASFI4, considerando los resultados del estudio ATLAS que reclutó 315 pacientes. Por otro ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis response criteria), es una escala que permite evaluar la actividad de la enfermedad considerando parámetros como función física, dolor vertebral, evaluación global del paciente e inflamación. Por ejemplo, ASAS 20, en forma simplificada significa una mejoría del 20% en por lo menos 3 de estos 4 parámetros. En forma análoga se define ASAS 50 y ASAS 70. 2

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RR: riesgo relativo; IC95%: intervalo de confianza de 95%.

BASDAI es una escala del 1 al 10, que evalúa la actividad de la enfermedad considerando parámetros como fatiga, dolor vertebral, rigidez matinal, entre otros. La escala BASFI también mide la severidad de la enfermedad, pero principalmente desde la perspectiva de las limitaciones funcionales del paciente en actividades cotidianas. 4

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lado, si bien el tratamiento con adalimumab mostró una reducción de algunos marcadores que podrían estar vinculados al daño estructural, este beneficio no fue demostrado (2). Para etanercept fueron identificados 5 ECAs que compararon el tratamiento con éste fármaco respecto a la terapia estándar. El resultado del meta-análisis mostró una mejora significativa en la escala ASAS 20 para los pacientes tratados con etanercept versus el tratamiento control (RR: 2,13 – IC95% [1,732,63] y 2,53 – [1,80-3,57], para 12 y 24 semanas de tratamiento respectivamente). El tratamiento con etanercept también produjo un aumento significativo en las tasas de respuesta ASAS 50 y ASAS 70, a las 12 y 24 semanas de evaluación (RR: 3,96 – IC95% [2,37-6,63] y 4,59 [2,32-9,07], respectivamente). Adicionalmente, los pacientes tratados con etanercept mostraron mejorías en la respuesta de las escalas BASDAI y BASFI. Por otro lado, un estudio observacional de seguimiento durante 2 años evaluó la evolución radiográfica de la enfermedad, es decir, la evolución del daño estructural. Los resultados en las 48 semanas de seguimiento (aproximadamente 1 año) no mostraron diferencias significativas respecto a la situación inicial, considerando las variaciones medias en la escala mSASSS5 (2). Para infliximab fueron identificados 2 ECAs que compararon el con éste fármaco respecto a la terapia estándar, en pacientes con la enfermedad activa. El resultado del meta-análisis mostró una mejora significativa en la escala ASAS 20 para los pacientes tratados con infliximab versus el tratamiento control, basado en un único estudio (RR: 4,11 – IC95% [2,62-6,44] y 3,18 – [1,99-5,08], para 12 y 24 semanas de tratamiento respectivamente). Adicionalmente, los pacientes tratados con infliximab mostraron mejorías en la respuesta de la escala BASDAI y BASFI, aunque para ésta última la evaluación del NICE no informa si la mejora es significativa. En cuanto a la evolución radiográfica, los pacientes tratados durante 2 años con infliximab no mostraron una mejora significativa respecto a los pacientes que recibieron tratamiento estándar, considerando los resultados de la evaluación mediante la escala mSASSS. Por otro lado, los resultados de resonancia magnética de uno de los estudios, mostró una reducción del 72,9% en la escala de inflamación de la columna vertebral en los pacientes tratados con infliximab, mientras que los pacientes del grupo control no tuvieron variaciones para esta escala (2). El meta-análisis incluyendo los tres fármacos comparados a placebo (tratamiento estándar), resultó en una ventaja significativa considerando las escalas ASAS 20, BASDAI y BASFI. Por otro lado, la evaluación del NICE realizó una comparación indirecta entre los tres anti-TNFα evaluados. No se encontraron diferencias significativas en la respuesta medida por la escala ASAS. Sin embargo para la escala BASDAI, infliximab mostró presentar una ventaja marginal respecto a adalimumab y etanercept a las 12 semanas de tratamiento, diferencia que deja de ser significativa a las 24 semanas de

Modified Stokes Ankylosing Spondylitis Spinal Score (mSASSS), es una escala que permite cuantificar cambios radiográficos a nivel de la columna cervical y lumbar. 5

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tratamiento. Para la escala BASFI, infliximab demostró ser superior a adalimumab a las 12 semanas de tratamiento, y respecto a etanercept a las 24 semanas de tratamiento (2). Una comparación indirecta entre los tres anti-TNFα en pacientes con espondilitis anquilosante, que incluyó 3 ECAs, concluyó que los tres fármacos incrementan la respuesta ASAS 20, sin diferencias significativas en la comparación entre anti-TNFα (3). Una revisión sistemática que incluyó 7 ECAs que compararon los tres anti-TNFα respecto al tratamiento estándar, los cuales incluyeron un total de 1.094 pacientes, concluyó que estos fármacos aportan un aumento significativo en la respuesta ASAS 20 respecto al tratamiento control (1). Otras revisiones sistemáticas que incluyeron estos tres fármacos para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, también concluyeron que el tratamiento con anti-TNFα aporta una ventaja en eficacia respecto al tratamiento estándar (4) (5). Seguridad En cuanto a los eventos adversos del uso de anti-TNFα en esta patología, no parece haber reportes que muestren un perfil de seguridad no esperado para este tipo de fármacos (2). Para adalimumab, si bien parece no haber un aumento significativo de los eventos adversos severos, la frecuencia de infecciones parece estar aumentada a las 24 semanas de tratamiento (34% versus 21%, para el grupo tratamiento y control respectivamente). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en infecciones severas. Para etanercept e infliximab, no se reportaron resultados de seguridad que difieran respecto a los de adalimumab, excepto que adalimumab y etanercept presentan una mayor frecuencia de reacciones en el sitio de inyección, dado que son de administración subcutánea e infliximab es de administración intravenosa (4). Por tanto, el balance riesgo – beneficio parece ser favorable, sin embargo, debe ser tomado en cuenta que la seguridad a largo plazo de éstos fármacos es desconocida, por lo que este aspecto acarrea un potencial riesgo.

CONSIDERACIONES FARMACOECONÓMICAS La evaluación del NICE identificó seis evaluaciones económicas completas, habiendo una que comparó entre anti-TNFαs (etanercept versus infliximab), y ninguna incluyó adalimumab. Por otro lado, evaluó las evaluaciones económicas presentadas al NICE por los propios fabricantes de los tres medicamentos. En forma resumida, el análisis de los resultados mostró que adalimumab y etanercept pueden constituir alternativas costo-efectivas para el tratamiento de la espondilitis anquilosante, Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay

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desde la perspectiva del Sistema de Salud del Reino Unido. Sin embargo, infliximab resultó ser una estrategia menos costo-efectiva que adalimumab y etanercept (2). Si bien se informan los resultados de éstas evaluaciones económicas, los resultados de las mismas no son extrapolables a nuestro país, por lo que no deben ser consideradas como concluyentes desde la perspectiva de nuestro Sistema de Salud y desde nuestra sociedad. En cuanto a información farmacoeconómica a nivel Nacional, se determinaron los costos del tratamiento con cada medicamento, considerando únicamente el costo de la compra del mismo, y según los precios informados por los titulares del registro en nuestro país (Tabla 1). Tabla 1. Costo por paciente por año, determinado considerando únicamente el costo de compra del medicamento, y el costo de una infusión intravenosa para infliximab.

Precio de la Fármaco

Posología

Presentación

presentación sin impuestos ($U)1

Adalimumab

Etanercept

40 mg cada 2 semanas. 50 mg por semana.

Costo tratamiento anual por paciente ($U)

Costo tratamiento anual por paciente (USD)2

2 jeringas pre llenadas de 40

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

[Confidencial]

mg de dosis. 2 jeringas pre llenadas de 50 mg de dosis.

5 mg/Kg en las semanas Infliximab

0, 2 y 6. Luego cada

1 vial de 100 mg de dosis.

6 semanas.3 1

Precios obtenidos del Informes Públicos IP-09-011-005 y IP-09-011-006. 2 $U 21,40 = USD 1. 2 Se consideró para el cálculo

una media de 75 Kg de masa corporal (375 mg de dosis).

En cuanto a la población potencial candidata a recibir tratamiento con estos medicamentos, fue mencionado al inicio de este documento que la bibliografía respecto a la epidemiología de esta enfermedad es escasa, no habiendo tampoco estudios a nivel nacional. Ministerio de Salud Pública de la República Oriental del Uruguay

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La prevalencia de la enfermedad en el Reino unido y Hungría podría estar entre 0,05% a 0,23%, con una incidencia de 6,9 por 100.000, sin embargo estos datos provienen de estudios de calidad dudosa (2). Por otro lado, un estudio en población de Estados Unidos informó una incidencia de 7,9 por 100.000 (6). La falta de datos epidemiológicos internacionales y nacionales hace que la estimación de la población potencial en nuestro país sea inexacta. Si se considera para nuestro país una prevalencia hipotética de 0,14% y una incidencia de 6,9 por 100.000, podría estimarse que hay 4.537 personas con espondilitis anquilosante, y se diagnostican anualmente 224 casos. Sin embargo, estos datos carecen de sustento científico para nuestro país, tomando en cuenta además que probablemente exista un importante subdiagnóstico. Adicionalmente, no todos los pacientes con esta patología son candidatos a recibir tratamiento con anti-TNFα, dado que deben tener una actividad de la enfermedad moderada a severa a pesar de ser tratados con las terapias estándar o de primera línea.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES El tratamiento en segunda línea de pacientes con espondilitis anquilosante con anti-TNFαs (adalimumab, etanercept e infliximab) resulta en una mejora significativa del estado de salud. Las mayores incertidumbres del tratamiento con estos fármacos, derivan de la falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad a largo plazo. De todas formas, debe considerarse que los pacientes con espondilitis anquilosante que no responden a la primera línea de tratamiento, no disponen de terapias de segunda línea para un padecimiento que puede resultar invalidante en personas jóvenes. Por otro lado, tomando en cuenta que no existe evidencia que sustente la superioridad de un antiTNFα respecto a otro en cuanto a eficacia y seguridad, por tanto podrían ser considerados como equivalentes, debería priorizarse el uso del medicamento de menor costo. En consecuencia, si el precio de los medicamentos se mantiene según lo informado por los laboratorios en los respectivos expedientes, infliximab sería la estrategia menos favorable.

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BIBLIOGRAFÍA 1. Meta-analysis of efficacy of anti-TNF alpha therapy in ankylosing spondylitis patients. Montilla Salas J, Muñoz Gomáriz E, Collantes E. Reumatol Clin. 2007 Sep;3(5):204-12. 2. Adalimumab, etanercept and infliximab for ankylosing spondylitis. Excellence, National Institute for Health and Clinical. 2010, NICE technology appraisal guidance 143. 3. Indirect comparison of the effects of anti-TNF biological agents in patients with ankylosing spondylitis by means of a mixed treatment comparison performed on efficacy data from published randomised, controlled trials. Migliore A, Broccoli S, Bizzi E, Laganà B. 2012;15(3):473-80, J Med Econ. 4. Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of ankylosing spondylitis: a systematic review and economic evaluation. McLeod C, Bagust A, Boland A, Dagenais P, Dickson R, Dundar Y, Hill RA, Jones A, Mujica Mota R, Walley T. Health Technol Assess. 2007 Aug;11(28):1-158, iii-iv. 5. Evaluation of the treatment effect of NSAIDs/TNF blockers according to different domains in ankylosing spondylitis: results of a meta-analysis. Escalas C, Trijau S, Dougados M. Rheumatology (Oxford). 2010 Jul;49(7):1317-25. 6. Ankylosing spondylitis in Rochester, Minnesota, 1935-1989. Is the epidemiology changing? Carbone LD, Cooper C, Michet CJ, Atkinson EJ, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Arthritis Rheum. 1992 Dec;35(12):1476-82.

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