EJE CORTICO LIMBICO HIPOTALAMO HIPOFISO GONADAL MASCULINO (C-L-H-H-G masculino )

Hipotálamo +

-

catecolaminas

GnRH

opioides estradiol PRL

+

-

Hipofisis +

-

activina

LH/FSH

folistatina inhibina

Oxido Nítrico

+

HG

Testiculo

TT

FNA

-

CRH Angiotensina II Vasopresina

IGF-1

Arginina IL-1 GCH

5 alfa reductasa 5HT

aromatasa Estradiol 1

La biosíntesis de andrógenos y la espermatogénesis son funciones que permanecen bajo el control del sistema córtico límbico hipotálamo hipofiso gonadal. Como en todos los otros ejes comenzaremos por describir los productos finales para luego detallar los mecanismos de regulación centrales.

TESTOSTERONA (TT) Síntesis La TT se sintetiza a partir del colesterol, el cual puede obtenerse de novo a partir de la acción de la acetil CoA o puede ser tomado desde el plasma mediante endocitosis del complejo receptor-LDL (lipoproteína de baja densidad). Se sintetiza en Células de Leydig o células intersticiales que representan sólo el 1 a 10% del volumen testicular total, bajo el control de la Hormona Luteinizante (LH), sobre la cual hemos hablado en el apartado sobre el eje femenino y sobre la cual volveremos a hablar más adelante. Las cuatro primeras enzimas de la biosíntesis se encuentran también en las glándulas suprarrenales, siendo la enzima 20-22-desmolasa, el paso limitante en la síntesis ya que convierte colesterol a pregnenolona, controlando la velocidad de la síntesis Es decir, produce un incremento de pregnenolona y secundariamente de TT y estradiol, vía progesterona. Es uno de los sitios de activación de la LH

Concentración y secreción evolutiva La concentración plasmática de TT en los varones es relativamente alta durante tres períodos de la vida: - la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación fenotípica masculina, - el período neonatal - la vida sexual adulta La concentración de TT empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la octava semana de desarrollo y declina antes del nacimiento. En el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales del embrión masculino; con efecto esencial en el desarrollo del fenotipo masculino En el momento de la pubertad la hipófisis empieza a secretar cantidades aumentadas de las gonadotrofinas, LH y FSH; que inicialmente (como vimos en la entrega anterior) se secretan de una manera cíclica y sincrónica con el ciclo del sueño. Conforme progresa la pubertad, sobreviene la secreción pulsátil de gonadotrofinas durante sueño-vigilia. La secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza suprarrenal prepuberales suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad variable, la secreción de gonadotrofinas se

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hace menos sensible a la inhibición por retroalimentación, y los testículos empiezan a agrandarse. Poco después, el pene y el escroto empiezan a crecer, y aparece vello púbico. Los andrógenos favorecen un incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual contribuye a un incremento rápido del peso corporal. A medida que los músculos crecen, aumenta el vigor físico. Además, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de glándulas sebáceas (predisposición a acné), se pierde la grasa subcutánea, crece el vello axilar y en tronco y extremidades aparece vello "masculino" al igual que se diferencia la distribución pubiana. El vello de la barba y el cuerpo es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. El crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de la voz y más tarde desencadena profundización permanente de la misma. Habitualmente, no se observa un descenso de la TT hasta la sexta década de la vida. De todos modos, la disminución de la forma libre tiene lugar mucho antes: aproximadamente 1% por año entre los 40 y 70 años. (Esto puede explicarse por el incremento de SHBG 1-2% por año del cual hablaremos luego). De hecho, 7% de hombres entre 40 y 60 años, 20% de hombres entre 60 y 80, y 35% de los mayores de 80 años tienen concentraciones totales por debajo del límite normal (350 ng/dl), a las 8.00 AM. Los niveles de TT pueden verse incrementados por diversos factores, por ejemplo, las exposiciones a imágenes o estímulos de contenido erótico o la anticipación de la actividad sexual. Parece ser que la libido podría ser dependiente de la TT, tanto en hombres como en mujeres. La interleuquina 1 (IL-1), CRH, arginina, vasopresina y angiotensina II también inhiben la síntesis de TT.

Circulación Sólo el 1-3% de la TT circula libre. Esta forma y la que se une a la albúmina son funcionalmente activas, mediante la unión a receptores intracelulares y a la activación de la transcripción del ADN. La TT en su mayor parte circula unida a proteínas del plasma, entre ellas la globulina ligadora de hormonas esteroideas (SHBG) que transporta el 80% de la TT, a la albúmina y a una alfa1-glucoproteína ácida. La concetración de SHBG (también llamada TeBG, testosterone binding globulin) es regulada por varias hormonas. Aumenta por acción de los estrógenos, en el embarazo y disminuye por administración de TT. Disminuye en el hipotiroidismo y se incrementa ante un exceso de hormona tiroidea. Las acciones anabólicas generales de los andrógenos sobre hueso, músculo, piel y cerebro se inducen tanto por DHT como TT. Cuando hay un eje hipotálamo hipofisario testicular intacto, las alteraciones en la SHBG pueden no tener consecuencias o ser irrelevantes en la fisiología de los andrógenos (por ejemplo un aumento de la proteína produce una disminución temporaria de la TT y eso conduce a un aumento compensatorio a nivel de la síntesis de TT).

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En cambio, cuando hay alteraciones en el eje testicular, la capacidad para regular la cantidad de hormona libre es limitada. Aún cuando el hombre tenga un eje intacto, no todas las hormonas plasmáticas están bajo la regulación de la TT. El nivel de estradiol en plasma en el hombre podría ser determinado por la cantidad de andrógeno disponible como sustrato para la formación de estradiol y por la cantidad de aromatasa activa en los sitios extraglandulares. Este es un ejemplo de una regulación que no es el mecanismo de retroalimentación habitual. La misma proteína es responsables del transporte de las otras hormonas esteroideas incluidas las sexuales. Dado que los sitios de unión a estradiol de la proteína son menos fuertes que los de unión a TT, o a DHT, un incremento de la TeBG puede amplificar el monto de estradiol que se elimina por la orina en relación con el monto de TT. Por ejemplo, un aumento de la SHBG causa menor clearence hepático de TT pero tiene escaso efecto sobre el clearence hepático de estradiol. Así, aún en hombres normales los cambios en los niveles de esta proteína pueden alterar la tasa de andrógenos a estrógenos aún cuando los andrógenos por sí mismos no están alterados.

Acción Los efectos androgénicos sobre los órganos diana requieren en ellos de un receptor de alta afinidad en el citosol. La TT entra en la célula por difusión pasiva y, dentro de ella, puede ser reducida a DHT por la 5alfa-reductasa. La TT o la DHT se fijan a un receptor específico que se encuentra en el citosol, formando un complejo que entra en el interior del núcleo y se fija a receptores específicos dentro de los cromosomas. En ellos estimula síntesis de nuevo RNA y, por tanto, la síntesis proteica. Mas adelante detallaremos un apartado sobre sus funciones. La TT y sus metabolitos actúan sobre el SNC enlenteciendo el pulso hipotalámico y, consecuentemente, reduciendo la frecuencia del pulso de LH. La TT y el estradiol tienen efecto directo sobre la secreción de FSH.

Metabolismo La TT presenta una doble metabolización periférica. Por un lado, puede desarrollarse una reducción irreversible por la enzima 5-alfa-reductasa hacia dihidrotestosterona (DHT), mediador intracelular de casi todos los efectos de la hormona, con mayor potencia androgénica por mayor capacidad de unión estable al receptor Esta reducción se observa en piel y en órganos masculinos, estimulando el crecimiento, la división celular y la diferenciación sexual masculina. Por otra parte, por medio de una aromatización, la TT se convierte en estradiol (tejidos periféricos de ambos sexos: cerebro, hipotálamo, hipófisis, mamas y tejido adiposo). Esta es la vía que explica la mayor

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parte de la síntesis de estrógenos en varones y mujeres postmenopáusicas. La aromatasa puede inhibirse farmacológicamente mediante el anastrazole y el testolactone (utilizado con buena respuesta en el hipogonadismo por incremento de estradiol en hombres con obesidad mórbida).

Ritmo circadiano La secreción de TT presenta ritmo circadiano, siendo los niveles más altos por la mañana. No esta relacionado con el sueño ni con las variaciones de LH, ni con el ritmo de prolactina

Podría ser

consecuencia de un ritmo circadiano endógeno a nivel de la testis. En varones adultos, las concentraciones plasmáticas de LH y FSH fluctúan en el transcurso del día, aunque los valores diarios integrados son relativamente constantes.

Excreción La TT y sus metabolitos activos son eliminados fundamentalmente por la orina como metabolitos inactivos. La TT convertida en forma irreversible a DHT por la 5 alfa reductasa, se metaboliza a 17 cetoesteroides y otros derivados que se excretan en la orina.

ANDRÓGENOS DEBILES Los llamados andrógenos débiles son: la androstenendiona (precursor de TT), la dehidroepiandrosterona (DHEA, andrógeno suprarrenal) y los metabolitos de la dihidrotestosterona: 5-androstano-3a, 17b-diol y androsterona. La unión de estos esteroides al receptor de andrógenos es tan débil, que es poco probable que puedan actuar de manera directa, por esto son conocidos como "débiles".

ACCIONES DE LOS ANDROGENOS Los andrógenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. Vimos como determinan el fenotipo masculino, el desarrollo y la maduración de la función sexual y también determinan la iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis pospuberal. Algunas de estas acciones son mediadas por la TT y otras por la DHTT. A nivel sistémico producen: •

Formación del fenotipo masculino durante la diferenciación sexual

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•

Iniciación y mantenimiento de la espematogénesis

•

Regulación de la síntesis de gonadotrofinas

•

Control de la potencia y la energía sexual

•

Eritropoyesis

•

Función hepática

•

Acción sobre el metabolismo de los hidratos de carbono

•

Acción sobre el metabolismo lipídico

•

Promoción de la maduración sexual durante la pubertad

INHIBINA La inhibina es un péptido secretado por las células de Sértoli de los tubos seminíferos (donde se encuentran los espermatocitos primarios y las formas más maduras) y en ovarios que suprime la secreción pulsátil de GH a través de la inhibición de la expresión génica de LHRH o GNRH. También inhibe la secreción de FSH a nivel hipofisario, sin que requiera la acción concomitante de la TT. Existen dos tipos de inhibina (A y B) que se diferencian por su subunidad beta; en el hombre la forma circulante es la inhibina B. Sería liberada en la última fase de la espermatogénesis. Varios autores han propuesto que la inhibina B sería un marcador específico de la función de la célula de Sértoli y de la espermatogénesis ya que se correlaciona en forma inversa con los niveles de FSH y la concentración espermática. Hay trabajos que concluyen que este péptido es un marcador de daño tubular en el grupo de pacientes azoospérmicos. Sus concentraciones son más bajas en los ancianos y también en el hipogonadismo hipogonadotropo masculino. Así su respuesta ante la administración de HCG, podrían ser predictiva de la respuesta espermatogénica a la administración de gonadotrofinas. La inhibina aumenta durante la gestación y sus niveles son indetectables después de la menopausia y de la castración. Los andrógenos estimulan la producción de inhibina en forma dependiente de la dosis. Para algunos autores, la ciproterona sería capaz de bloquear la producción de inhibina.

HORMONAS FEMENINAS EN EL HOMBRE En el hombre normal, el testículo secreta pequeñas cantidades de estradiol (15 a 25% de la producción total) y de DHTT. Además, existe una vía adrenal que constituye un aporte mínimo cuya secuencia es la siguiente: androstenediona---- estrona----estradiol o androstenediona----androstanodiona---- DHTT

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La relación cuantitativa entre TT circulante y formación de estrógenos sería la siguiente: de una producción promedio de 45microg/día de estradiol, 17 son derivados de la aromatización de TT circulante, 22 son estrona y 6 son secretados directamente en la circulación por la testis. Ya dijimos que por una aromatización, la testosterona puede pasar a estrógenos., lo cual cobra importancia en algunas situaciones patológicas. Las funciones de pregnenolona, progesterona y 17-OH progesterona en el hombre aún son desconocidas.

FSH y LH El control de la secreción de LH y FSH se realiza en el área preóptica y en el núcleo arcuato Consignemos que la LH y la FSH fueron denominadas de ese modo por sus efectos sobre la función ovárica, antes de ser reconocida su acción testicular. Estructuralmente son glicoproteínas compuestas por dos cadenas polipetídicas designadas como alfa y beta. La subunidad alfa de ambas son idénticas; la subunidad beta es la que las distingue inmunológica y funcionalmente. Se requiere de ambas unidades para cumplir con la actividad biológica. Es conocida la pulsatilidad de la secreción de LH, consecuencia de la secreción endógena intermitente de GnRH que, como se mencionó antes, tiene un patrón de amplitud y frecuencia variable según diferentes circunstancias. En el adulto, los pulsos de LH ocurren con una frecuencia de 8-14/24 hs. y varían en magnitud. Además, la secreción hipotalámica de este péptido es estimulada por las catecolaminas e inhibida por los péptidos opioides y controlada por una retroalimentación negativa de los esteroides gonadales sobre el hipotálamo y la hipófisis (tanto estradiol como TT). La regulación es aún más compleja habida cuenta de tres péptidos descubiertos inicialmente en las gónadas: inhibina, folistatina y activina. (algunos de estos fueron descriptos en la entrega anterior) pero con acción en varios niveles. Como se muestra en el esquema del eje, los 2 primeros inhiben la secreción de FSH y la última la estimula. El óxido nítrico, por su parte, interviene en la regulación parácrina de las gonadotrofinas. La prolactina tiene efecto supresor de las gonadotrofinas, tanto a nivel hipofisario como hipotalámico. La galanina estimula la función de la hormona de crecimiento (GH) y disminuye la dopamina hipotalámica, con lo cual influye en el aumento de PRL. La GH puede tener un efecto sinérgico con la LH sobre los testículos. Los estrógenos pueden disminuir los efectos de la LH sobre la secreción de TT. Si bien en la hipófisis la TT puede convertirse en DHT, al parecer es aquella la que ejerce un control de la secreción de LH por medio de una retroalimentación negativo.

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La LH actúa sobre el receptor de la superficie de las células de Leydig. Dicha unión estimula a la adenilciclasa para la formación de AMP cíclico que, por medio de una proteinkinasa, estimula a la 20,22 desmolasa, enzima de biosíntesis de la testosterona. La menor respuesta de la célula de Leydig ante la administración de LH es un componente crítico del sistema de control intratesticular para la regulación de la formación de TT. La relación LH/T ha sido descripta como un marcador de la función de la célula de Leydig; la correlación inversa entre esta relación y los niveles de inhibina B sugeriría una participación de este péptido en la regulación de la función de la célula de Leydig en hombres con daño tubular. La inhibición que realiza las hormonas testiculares sobre la secreción de FSH involucra tanto los péptidos gonadales como las hormonas esteroideas. Las concentraciones séricas de FSH crecen en proporción a la pérdida de elementos germinales en la testis, mientras que los niveles de LH apenas se modifican. La función de las células de Leydig estaría regulada también en forma parácrina a través del IGF I, también llamado somatomedina C; que actúa a través de un receptor celular específico.. En los testículos humanos, los efectos de la gonadotrofina coriónica humana (HCG) parecen ser idénticos a los de la LH. Hay trabajos que informan una inhibición temporal de la esteroidogénesis luego de la administración de HCG mediante la inhibición de la enzima 17,20 liasa, que se traduce por un incremento de la 17-OH-progesterona.

LHRH o GNRH Las neuronas petidérgicas secretan de modo pulsátil el factor liberador de hormona luteinizante (LHRH), u hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Ya consignamos al describir el eje femenino que existen otras neuronas provenientes de otras regiones cerebrales que culminan en esta área e influyen tanto en la frecuencia como en la amplitud de la secreción del LHRH mediante mecanismos dopaminérgicos, catecolaminérgicos y relacionados con las endorfinas (la beta endorfina, por ejemplo, inhibe la secreción de gonadotrofinas). Recordemos que el GnRH es un decapéptido ampliamente distribuido SNC y otros tejidos cuyas concentraciones en orina se correlacionan con el ritmo de secreción de LH y FSH. Interactúa con alta afinidad sobre el receptor de superficie de las células basofílicas de la hipófisis y estimula la liberación de LH y FSH por un mecanismo que involucra al calcio y/o al fosfatidilinositol y a segundos mensajeros. Se cree que los efectos del GnRH sobre la modulación de la síntesis de gonadotrofinas son a largo plazo. y la cantidad de LH y FSH que se libera en respuesta al GnRH depende de la edad y el estado hormonal. La sensibilidad de las células gonadotropas a la acción del GnRH tiene un pico en los primeros meses de

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vida, luego declina y permanece bajo hasta el inicio de la pubertad, cuando nuevamente se incrementa hasta alcanzar un nivel de respuesta de un adulto. La TT podría regular a nivel hipotalámico la síntesis y secreción de GnRH.

ESPERMATOGENESIS La espermatogénesis está controlada por la FSH mediante su acción sobre las células de Sértoli, que es necesaria para su iniciación y mantenimiento. Se requieren altas concentraciones testiculares de dicha hormona para que el fenómeno se lleve a cabo. Esto se consigue gracias a la proximidad física de las células de Leydig, que se encuentran en el intersticio junto a los túbulos seminíferos, y también merced a la síntesis por las células de Sértoli de una proteína transportadora de andrógenos (ABP) que facilita el mantenimiento de elevadas concentraciones en la luz del túbulo. La unión de FSH al receptor de membrana desencadena la formación del AMP cíclico (segundo mensajero) que activa una proteinkinasa que ejecuta las acciones intracelulares. La FSH juega, también, un papel indirecto en la esteroidogénesis al inducir la maduración de las células de Leydig durante el desarrollo y al incrementar el número de receptores para LH en las mismas.

EXPLORACION FUNCIONAL DEL EJE La TT se mide por radioinmunoanálisis (RIA). Debido a las oscilaciones diurnas y a su secreción de tipo pulsátil, se recomienda obtener las muestras de sangre a partir de una mezcla de pool de tres alícuotas obtenidas de tres extracciones de sangre realizadas con intervalos de 20 minutos. En el adulto, su valor normal oscila entre 400 y 1000 ng/dL. La DHTT también se mide por RIA; en el adulto su valor es el 10% de la TT total. Las concentraciones de estradiol en el hombre son muy bajas, oscilando entre 20 y 40 pg/ml; siendo en su mayor parte de origen extraglandular. El dosaje de SHBG es de utilidad para valorar el nivel de hormona biológicamente activa. Los valores habituales en el hombre son: 11.0-83.0 nmol/L. Los dosajes de gonadotrofinas necesitan ser comparados con los valores de TT para una adecuada interpretación. De esta manera, unos niveles bajos de TT que se acompañan de un descenso de LH implican una alteración hipotálamo hipofisaria; en cambio, los niveles bajos de TT y elevados de LH sugieren una alteración gonadal primaria.

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Para el diagnóstico de hipogonadismo, se solicita dosaje de testosterona total en plasma a las 8 AM (por ser la determinación más sensible). También es de utilidad el dosaje de gonadotrofinas (LH, FSH) y prolactina (recordemos que la hipoprolactinemia causa hipogonadismo). El estudio del perfil tiroideo y de la función renal es también de utilidad para interpretar correctamente las patologías En el hipogonadismo primario (incluyendo aquel relacionado con la edad) tanto la LH como la FSH están aumentadas (> 13 UI/L y >15 UI/L, respectivamente), mientras que la TT total puede ser normal o estar disminuida (