El proceso fisiológico de la hemostasia y sus dianas terapéuticas. Madrid 7-Octubre-2015 Dr. Jose A. Romero Garrido. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario La Paz.
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INTRODUCCIÓN: Sistema Circulatorio
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INTRODUCCIÓN: Intervinientes en la hemostasia. Sangre (constituyentes celulares y sanguíneos)
Pared vascular (endotelio vascular) Limita el coágulo a la zona de la lesión vascular
Flujo sanguíneo
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INTRODUCCIÓN: Funciones de la sangre. - Función de transporte de oxigeno, nutrientes y productos de desecho.
- Función de defensa y de reparación tisular. - Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio
agua, de la temperatura corporal…
FLUIDEZ
de
Lesión vascular
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Vía intrínseca (FT y F VIIa)
Adhesión Activación plaquetaria
Vía extrínseca (FXII y XI)
Exposición fosfolípidos
X
Secreción mediadores preformados (ADP) y síntesis de mediadores (TXA)
Trombina Agregación irreversible plaquetaria
Fibrinógeno
Plasminógeno
Xa
II
Fibrina
Plasmina Activador del plasminógeno
Productos de degradación
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HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación Plaquetaria.
IIb/IIIa FBGN PAF
TXA2
IIb/IIIa IIb/IIIa
COX-1 PLA2
GMPc AMPc
2+ Ca Ca2+
Ia/IIa
Ib
NO PGI 2 FVW COLAGENO
5-HT ADP
LESION DE LA PLACA COLAGENO
FvW
Desmopresina
ADHESION Y LIBERACION PLAQUETARIA
AINES: AAS
INCREMENTO Ca INTRACELULAR TxA2
ADP
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelol Ticlopidina
CONTRACCION Y ACTIVACION PLAQUETARIA
ACTIVACION GP IIb/IIIa
AGREGACION PLAQUETARIA
Abciximab Eptifibatida Tirofiban
HEMOSTASIA PRIMARIA:
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Modulación farmacológica. proagregante
antiagregante
AINE A. Araquidónico
COX1 PGH2
TS TxA2
-
A. Araquidónico
COX2
COXIB
PGI2
Célula endotelial Plaqueta
Frankish, H (2002) Lancet 359, 1410
ACIDO ACETILSALICILICO: MECANISMO ANTIAGREGANTE.
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COAGULACIÓN: MODELO CLÁSICO
¿?
Factor Tisular FVIIa
COAGULACION: TEORIA CELULAR FASE DE INICIO
FT F VIIa
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COAGULACION: TEORIA CELULAR FASE DE AMPLIFICACIÓN
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FASE DE PROPAGACIÓN F XIII
F XIII
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COAGULACION: TEORÍA CELULAR XI
XIa
F VIIa
IX
IXa VIIIa Xa
X
Va II
IIa FIBRINOGENO
FIBRINA
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HEMOSTASIA: FARMACOLOGÍA EVITAR HEMORRAGIAS
ESTIMULANTES DE PLAQUETAS
MANTENER LA FLUIDEZ
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
DESMOPRESINA VITAMINA K FACTORES DE COAGULACIÓN ANTIFIBRINOLITICOS
ANTICOAGULANTES
DIANAS TERAPÉUTICAS: (Coagulopatías congénitas) Hemofilia A y B
Enfermedad de von Willebrand
Concentrados de rFVIII o rFIX Concentrados de origen plasmático de alta pureza
Desmopresina Concentrados de FVIII ricos en FVW ¿Estrógenos conjugados?
Otras coagulopatías: productos específicos para la proteína deficitaria
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DESMOPRESINA
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COAGULACIÓN: FARMACOLOGÍA Superficie de contacto
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Daño tisular
XIIa
XII
TF XI
XIa IX
Vit. K
TF + VIIa + Ca
IXa + VIIIa
Ca, FL VIIa VIIIa Xa X Va, FL Ca
Protrombina Warfarina Acenocumarol Fibrinógeno
VII TFPI
Vit. K
Antitrombina III Control ANTICOAGULANTE
Anti-Vitamina K
TROMBINA
Fibrina
Heparinas-Fondaparinux
Proteína C-Irudinas
VÍA INTRÍNSECA
VÍA EXTRÍNSECA
Superficie de contacto Daño tisular
XIIa
XII
TF XI
XIa IX
Proteína C
TF + VIIa + Ca
IXa + VIIIa
Ca, FL VIIa VIIIa Xa X
TFPI Antitrombina III
Va, FL Ca Protrombina TROMBINA Fibrinógeno
VII
Fibrina
ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN Factores no funcionales
Factores funcionales
COOProteina-CH2-CH COO-
Proteina-CH2-CH2-COOCO2
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.glutamil carboxilasa
Vitamina K reducida
Vitamina K oxidada VKOR1 Vitamina K Epóxido-reductasa
Warfarina Acenocumarol
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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN. F XIII
RIVAROXABAN APIXABAN
F XIII
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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.
F XIII
DABIGATRAN
F XIII
ANTIFIBRINOLÍTICOS.
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FIBRINA Plasminógeno
Plasmina Activador Tisular del Plasminógeno t-PA
Productos de degradación
Activador del Plasminógeno u-PA
Ácido tranexámico
Aprotinina
Inihibición farmacológica de la fibrinólisis
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FACTORES DE COAGULACIÓN: Terapia Sustitutiva ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN.
F IX F VIII
HEMOFILIA A
HEMOFILIA B
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FACTOR DE COAGULACIÓN.
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
FACTOR VIII
FACTOR IX
FACTOR X
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FACTORES DE LA COAGULACIÓN.
ORIGEN PLASMÁTICOS
RECOMBINANTES
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON FACTORES DE COAGULACIÓN
RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS
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FACTORES DE LARGA DURACIÓN
NUEVAS MOLÉCULAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA - Potenciar la actividad procoagulante - Mejorar el perfil farmacocinético - Reducir la inmunogenicidad -Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos - Ingeniería biogenética: moléculas hibridas - Terapia génica
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FUSIÓN CON PROTEINAS FISIOLÓGICAS
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Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)
PROXIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA
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Nuevas Formulaciones
-Vías de administración. -Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación
-Terapia génica: Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior expresión.