Facultad de Medicina de Barcélana Clínica Médica B.• Director: Prol. M. Sonano CURSO 1946· 1947

EL SíNDROME NEFRÓSICO PraL M. SORIANO Cóntribución al estudio. de la patología funcional de los riñónes

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el autor un esbozo histórico de la pat910gía renal a partir de los. estudios de BRIGHT en 1827, exponiendo los trabajos de Jos anatOffio,' patólogos que dieron lugar a que se abandonara la denominaéiónclínica de «maI.de Bright», por la anatómica de nefritis, con lo cual se dejaba de . txpresar la existencia de un padecimiento general del el)fermo, para dar nombre a una lesión de Íos riñorres, Siguiendo esta norma, MÜLLER, en 1905, llega a la separación tajante de las enfermedades de ~os riñones en dos tipos distintos: 'Ias nefritis y las nefrosis, las primeras con caracteres inflamatorios y las segundas por le'siones puramente degenerativas. El estudio anatomo-clínico de las enfermedades renales, desarrollado posteriormente por VOLHARD y FAH ha sido de una· extraordinaria utilidad en la clinica para la ordenación y clasificación de los enfermos renales, pero 'es preciso considerar los hechos partiendo de' un punto de vista funcional, pues seguramente se ha esquematizado excesivamente· en las definiciones deducidas del estudio de la patología lesional. haciéndose necesaria una revisión de las mismas, basada en la patología funcional del riñón En este sentido es preciso diferenciar el con.cepto anatÓ. mi'co de nefrosis, del ,concepto clínico, síndrome nefrósico, el cual no queda . Además hay aumento de fibdnógenl) y una ·elevada colesterinemia y lipoidolemia. A estas altera'ciones se las ha considerado como causante del edema nefrósico, en el sentido de que éste ~ería producido por la falta de capacidad retentiva del agua en los capilares, con motivo de esta hipo¡;>foteinemia, ya que ninguno de los otros factores capaces de influir en la circulación del agua en los tejidos, se encuentra modificádo en estos enfermos. Sin embargo,son muchas las observa'ciones que demuestran que no hay una relaciÓn absol\1ta entre el grado de hipoproteinemia y la apariXPONE

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ClOn de los edemas. Cita el caso de un enfermo estudiado en la Clínica Médica B., afecto de un impresionante edema nefrósico, de ocho meses de duración y con una proteinemia bajisima,' con máxima inversión del cociente proteinémico;. el edert;J.a de este enfermo, desapareció por completo en dos meses, por· ·cuyo motivo el enfermo perdió 30 kilos de peso, sin que durante todo este tiémpo ascendiera la proteinemia ni se modificara el cociente proteinémico. ; Cita casos análogos desc;:ritos por, ofros autores, por lo cual no es posible apoyar la teoría de que el descenso' en las proteínas sea la causa directa de edema, ya que si bien este hecho podrá influir en la salida del agua hacia los tejidos, no pue,de explicar que ei agua 'quede es~ancada en ellos, pues puede regresar' a la circulación por vía linfática. De ahí que se manifiesta necesario el 'estudio de una causa que pr{)voque la retención en los tejidos del agua' salida de los vasos. Esta substancia 110 pueden ser los cloruros, pues son bien conocidos los casos de retencióri, clopurada seca. LICHWITZ, basándose ,en la semejanza de 10& l'demas nefrósicos con los edemas' «hipotalámicos» de origen central, se declara partid,ari{) de 'considerar al hipotálamo . como la zona de origen del síndrome nefrÓsico. Esta hipótesis, nada nos dice de las relaciones que p'utOda haber entre la disfunción del hipotálamo, la retención' de agua en los tejidos, y las lesiones renales. Sin embargo es lógico suponer que siendo el edema una. alteración del' grado de hidratación ~normal de los tejidos, es posible que intervenga en su patogenia el tono funci{)nal del centro regulador de todo el sistema de circulación del agua, en cuyo sistema el riñón constituye un eslabón importantísimo. Los 'medios de, que dispone el centro regulador, nt> son todavía del todo conocidos, pero uno de ellos es el mecanismo antidiuréti.co ejercido a través de .la hormona del lóbulo posterior de la hipófisis. La mejor manera de estudiar eú clínica el tono funcional del sistema 'de la circulación acuosa en el organismo, es la prueba del agua, y la inyección de hipofísina. Creemos que ES preciso c{)nsiderar la prueba de la ingestión acuosa ,como un medio de estimular los centros nerviosos hipotalámicos, al. provocar un cambio brusco en la cantidad del agua existente, en el organismo. Ello provoca una intensa eliminación de orina de densidad muy haja., hasta que aparece una ligera deshidratación, hecho que produce un estímulO, ·antiditirética que impide la salida de agua del' cuerpo. Efecto opuesto a la ingestión de agua lo tenemúsmedisnte la inyección de hipofisina. Bastan tres unidades de hipofisina para provocar una acción antidiurética, con orina fuertementecollcentrada y muy, escasa, durante tres' horas. Nosotros empleamos una prueba mixta, ,o sea) de estímulo doble, antidinrético y diurético, administrando al enfermo 1.000 ó '750 c. c. de agua y ál mismo tiempo una inyección subcutánea· de' tres unidades de hipofisina, ya que los centros regnladores son extraordinariamepte sensibles a ella Con nuestro. método la acción de la hipofisina du~a tres horas, al cabo de las cuales aparece una intensa diuresis cono diluciones muy bajas. . Es caractedstico del síndrome nefrósico el efecto invertido de la prueba del agua sola, es decir, que en vez' provocar un esÚmulo diurético, tiene una inyección antidiurética, eliminándose muy poca orín.a y de densidad muy elevada. Es decir, que en el síndrome nefrósico, la ingestión de agua ejerce la . lpisma acción que la inyección de hipofisina' en una persona normal. Cabe, pues, formular la hipótesis de que en el síndrome nefrósico el choque de agua provoca la aparición hrusca de hormon~ antidiurética, ,que ejerce su ac'ció'l sobre el riñón y los tejidos, reteniéndose el agua ingerida como si se hubiera inyeitado al enfermo hípofisina junto con el agua. " " Esta hipótesis viene reforzada por los trabajos ,de ROBINSON y FAHR, los cuales observan' la existencia' de un poder antidiurético de la atina de enfermos' nefrósicos Nosotros hemos demostrado también COIl nuestros colabDradorfs CAMPISTOL y CARRERAS, la existencia de un pode:r antidiurético en la rata, no sólo 'de la orina, sino también del líquido de edema y ascitis de e,nfermos

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afectos de intenso síndrome nefrósico~ ¡odas estas experiencias nos permiten sostener la hipótesis de 'que en el síndrome nefrósico existe un estado' de hiverexcitabilidad del sistema hipotálamo-hipofisario de tono anPdilirétic9; y de que es muy probable que sea tamb'ién la hormona antidiurética de la hipófisis la que provoca" en los tejidos la retención de agua, «concentrando» el contenido. de los capilares, como concentra el contenido de los tubos renales. Este factor hipofisario 'no basta por sí ,sólo. para explicar el edema, sino que 'deben actuar .otros factores" especialmente la hipoproteinemia y la alteración capilar. Est~ aumento del tono qntidiurético, de los centros hipotálamo-hipofisarios, ,daría lugar a la oliguria, por el doble mecanismo de una mayor reabsorción 'tubular en el riñón' y una retención acuosa en los.tejidos. En· la patogenia de lo hipoproteinemia se habíaconsidel'ado' que el desceliso de las, proteínas plasmáticas era lllla consecuencia de la albuminuria, tesis desechada porque no se observa una relación directa entre uno y otro sistema. No hay duda que la albuminuria tiene su' influencia, pero el factor fundamental es un defecto de 'la formacíón de las proteínas. Cómo causa de esta falta de regeneración proteica, la tesis más acer:iada, a nuestro parecer, es la, de BENHOLD, que supone se trata de un trastorno en la regulación central del metabolismq. proteico. Ya LICHWITZ observó q'ue el edema hipotalámico se acom" pañaba de hipoproteinemia. Nosotros hemos encontrado anemaia en un 80 por 100 de enfermos, afectos de síndrome nefrósico, aun, sin retención nitrogenada, por lo cual no es posib!e considerar a esta anemia' como azotémica, sino que creemos se' trata de un trastorno de la regulación de la médula ósea de origen C,entral, también di encefálico. . Se ha concedido también poca' imporiancia a las dial'rebs que presentan estos enfermos lolfectos de síndrome nefrósico. Estas diarreas se presentan' en fases avanzadas o en momentos de agudización del síndrome. No se trata de diarreas urém.icas" porque' estos' enfermos no tienen reten'cÍón nitrogenada. Creemos que es preciso relacionar estas diarreas 'con e~ profundo trastorno, del metabolismo del agua que presentan estos enfermos, en el cual el intestino es wmbién un eslabón importantísimo, sie'ndo estas diarreas semejantes a las que se presentan en otros síndromes hipoproteinérriicos, como el sprue y también 'como en' este último síndrome, creemos que en las diarreas del síndrome nefrósko interviene una patogenia diencéfalo-hipofisaria.' , En cuanto a la etiologia del sindrome nefrósico, hemos dé distinguir tres tipos: . Uno en que se trata de la fase nefrósica, de una glomérulo-nefritis evolutiva; otro que está originado por la lúes, y otro producido por la existencia e~ el organismo de una supuración o necrbsis crónica. En todos los casos se trata de una acción tóxica de origen infeccioso, que afecta al riñón, el cual 'se en'cuentra sensibilizado a los productos de la acción taxi-infecciosa. Se trata, pues, siempre de una nefritis infecciosa, que no llega a producir espasmo de los vasos ,renales, ni isquemia glo.merular, sino símple inflamación, «alterativa» del epitelio glomerular y de los tubos renales. , La acción primaria de este tóxico sobre el riñón sería.la lesión glomerular y tubular que provoca la alteración de los mismos, produciendo en el glomérulo, y como trastorno funcional, la hip'erpermeabilidaddel. 'mismo, lo cual determina la albuminuria. Es muy sugestiva la opinión de ASCHOFF; que supone que el tóxico atravesaría el glomérulo y sería fijado en el tubo por cuyo motivo ejercería su ácción lesiva mucho más intensamente en las células epiteliales del tubo, que el glomérulo. L. LICHWITZ supone que' las alteraciones hipotalámicas que este autor cree existentes en' el 'síndrome nefrósico, serían también debidas a, la acción del tóxico causante de la nefrosis, cosa que en modo alguno se ha demostrado. En las autopsias que hemos realizado. no" se ha podido en,contrar lesión alguna en las hipófisis o diencéfalo de enfermos can síndrome nefrósico, por lo cual creemos que se puede tratar de un trastorno funcional

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en . el e.quilibrio del sistema de circulación acuosa, consecuencia de un estado de deshidratación orgánica. Es sabido que al aparecer un estado de deshidratación orgáni¡:a, aparece una reacción antidiurética según d~muestran las experiencias de GILMAN y GOODMAN. Una dificultad del tubo en la reabsorción del agua a consecuencia de las lesiones «nefrósicas», podria ser el motivo de est,l deshidratación sanguínea, y punto de partida del estímulo antidiurético hipofisario. En la patogenia dei síndrome riefrósico hay que contar, además, con las alteraciones que el tóxico produce sobre otros órgan'os, especial.wente sobre el hígado. En todos .nuestros casos autopsiados, hemos encontrado lesiones he~ páticas co1.ncidentes. . . . . Ya hemos dicho también que 'serian condiciones favorables importantísimas en la patogenia del edema nefrósico la hiposerir¡.emia y la hiperpermeabilidad de los capilares, Sin embargo, hay nefrosis que no producen reacción antidiurética, ni edemas.' Son los casQs de albuminuria simple, S1\1 edemas, que FISHBERG denomina nefrosis larvadas. Eh estos casos, si bien habría un estado de hiperpermeabilidad glomerular y con albuminuria y lesiones tubulares, éstos nu darían lugar a trastornos funcionales en los tubos. Las circunstancias que favorecen la formación de edemas, se realizan especialmente en los casos de lesiones renales del origen infeccioso. , Los niños presentan una disposición especial a desarrollar síndromes ne• frósicos, habiendo observado VOLUAR!)' la existencia de un factor genotípico d~ predisposición familiar. Esto no es de extrañar si como suponemos, existe un factor endocrino-hipofisario predominante en la patogenia del síndrome. Como baiks para el estudio de la patologiá funcionai de los riñones', hay que establecer la existencia de cuatro grandes trastornos fuacignales, que se reh!cionan directamente- con la existencia de los gran.des síndromes cono·cidos en la clínica. 1.0 La llipcl'.TJ1eI'meabilidO'd d!et gaomeruuo, base fundamental de la ai Oll.minuria y primer trastorno que suele aparecer en todos los enfermos renales .. Este trastorno funcional se acompaña o no de edema, dando lugar a un síndrome nefrósico, según que altere' o no el estado de hidratación orgánica, y produzca un profundo trastorno en el equilibrio de la - circulación acuosa del organismo, según el mecanismo ,de correlación funcional hipofisaria,. que he-' mas visto anteriormente. 2.° La isquemia renal, 'base fundamental del síwdlrome ll'ipert'e'nsivo, cuya correlación funcional se ha aclarado extraordinariamente,' después de los trabajos de GOLDBLATT. Esta isquemia renal puede establecerse' rápidamente, como ocurre en la glomérulo-nefritis aguda, o bien se va estableciendo lentamente, como 'en los. casos de arterioesclerosis renal. 3.° EE bloqlle - gl,omeruk1r, báse del síndrome llrémico, y que provoca la atrüfia de toda la nefronay por tanto del riñón. Este bloqueo glomerular puede aparecer como hecho reparativo de esclerosis 'cicatricial, después de' las inflamaóonesagudas en las nefritis, o bien comó esclerosis reparativa secundaria a todos los estados de isquemia renal por afección de los capilares o las ar~edalas. Puede también producirse un bloqueo glomerular,. a eonsecuencia de procesos' degel)erativos puros de las as'as glomerulares; como ocurre en las nefrosis graves o de larga duración (bloqueo hialino o amilósico). El· bloqueo glomerular se acompaña siempre tambié:1 de hipertensión . . El bloqueo glomerular puede ser funcional. Tal es el que se establece en todos los casosd~ obstrucción mecánica de las vías. de' excreción urinaria, pues sabido que al áumentar la presión. de- la orina por' debajo 'del glomérulo, deja. de tener 'lugar la filtración en el mismo .. Este bloqueo glorrierular funcional puede ser también de origen nervioso o- reflejo. 4.° La ,insuficiencia melabóNca tubular, capítulo. el menos conocido de la'. . patología funcional del riñón y' que' en su grado máximo produce la acidosis" renal como síndrome el inás específico de la disfunción tubular. La insuficien-

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da tubular: interviene también juntQcon .los' trastornos funcionales del glomérulo antes citado en el sínarome urémico y en la isoslenuria de la insuficiencia renal, así como en muchos síndromlls calificados hoy como «extrarrenales», y que posiblemente la patología del mañana demostrará que son trastornos funcionales puros de lós tubos renales en correlación desconocida con las' funciones de otros órganos, especialmente con el hígado y sistema endocrino (suprarrenales, hipófisis, tiroides). ' , Uno ,de los estados iniciales de insuficiencia tubular sería la dificultad. en 'la comp'leta reabsorción acuosa" lo cual provocaría el edema por la correlación funcional antes men'cionada. ' TI'Qtamiento. - El tratamiento causiües el único capaz de dar garantías de curación absoluta del enfermo. Es,to se observa en los' casos de' etiología luética, que son relativamente frecuentes. En los. casos secundarios a una supuración crónica hay que esforzarse para eliminarla del organismo. En el caso frecuente d'e ser el síndrome nefrósico 1'a expresión de la fase' nefrósica de una' glomérulo-nefritis difusa, el tratamiento causal 'es suma'mente difícil, pue~ tratándose dé una manifestación alérgica tóxico-infeccio~a, ni la extirpación del foco, ni la moderna quimioterapia con penicilina, tienen probabilidades de éxito. No obstante" en la fase inicial de la nefritis puede rec'omendarse el tratamien~ penicilínico. La extirpación de los focos' no se hará nunca en' fase aguda, y se protegerá siempre al enferrriocOn una cura de reposo y penicilina. A falta, pues, de un tratamiento etiológico eficaz, se hará 'un tratamiento sintomáHco del' síndrome. La dieta será absolutamente aclorurada. Idgerirá el agua . en pequeñas cantid¡Jdes, repartidas durante el día, sin que el total ingerido sobrepase' la capacida,;d ,de diuresis. La cantídad de proteínas ha de ser suficiente, para cubrir el mínimo proteico y las pérdidas de albúmina por' la orina; sin embargo, la dieta hiperproteica no es capaz de elevar la hipoproteinemia, por lo -que no debe sobrepasarse la cantidad de 3 gm. por kilo de 'peso. La administración intravenosa de preparación con amino:ácidos (hidro!izados de caseina) tampoco eleva lahipopl'oteinemia. Sin embargo, al parecer son beneficiosos mejorando el estado general del enfermo, si bien este mismo resultado se puede obtener administrando preparados de caseina hidrolizada, «peros». Los hidratos de ca,rbonodel:¡erán darse en cantidad abundante. La restricción de elementos grasos no modifi,ca la elevada cifra, de lipoidesy co-, , lesterina ,de la sangre de estos enfermos. Será beneficiosa la administración de suficiente cantidad de vitaminas en la dieta. El tratamiento de goma de acacia, ,preconizado en América, no tiene eficacia curativa, pudiendo tener inconvenientes, por lo cual no lo' recomendamos. Las transfusiones están indicadas para mejorar el estado general, pero 'con ellas no se modifica ni la anemia ni ),a hipoproteinemia. El mejor tratamiento del sindromenefr&sico es el, empleo de buenos preparados de tiroides, tanteando', la tolerancia del enfermo y llegando a dosis altas. Guando el factor fundamental en la persistencia del edema sea el mecanismo fundamental en el equilibrio del agua, a que antes ,nos hemos referido, este tratamiento suele dar brillantísimos resultados. El tratamiento con' preu.arados de antenip6fisis está todavía en ensayo y es muy poca • la experiencia que se tiene de él. En, algunas ocasiones se ha obtenido buen resultado con la piretoterapia,' proponiendo Cr.EVENT la vacuna antitifica y PATTON I,a fiebre artificial. La medicación diurética con altas dosis de urea (20 a 50 gr. diarios en cuatro o seis veces), ha sido recomenda'da como, elproeedimiento diurético de elección en estos ,casos. En eua·nto a los diuréticos mercuriales están formalmente contraindicados en los, casos de «fas,e nefrósica» de ,una' nefritis. Se observan muy buenos resultados, en cambio, en los síndromes ndrósicos de carácter luéUco. En las .supuraciones crónicas ,y amÍlosis renal, si bien su' empleo no suele tener cünsecuencias definitivas, es mejor abstenerse de él, por producir siempre una acción tÓXIca renal; no obstante, en los casos sin ningún signo de ' insuficiencia, renal' con concentraciones de orina supe·' riores a 1,018 podrán emplearse, sometiendo al enfermo a una estricta vigi·, !ancia.