Rev. Col. Anest. 18: 3 1 9 , 1 9 9 0

EL S Í N D R O M E PIRÉTICO

Dr. Jaime Casasbuenas Ayala*

Objetivo

Conclusiones

Actualización de la información acerca del papel desempeñado por los agentes inductores de aumento de temperatura en el ser humano.

a) Existe suficiente consenso acerca del papel desempeñado por la Interleukina 1 en la inducción de la fiebre monofásica, pero así mismo se plantea interesantes interrogantes acerca del Factor de Necrosis Tumoral y del Interferon Alfa como participantes en el desarrollo de la misma, b) Se plantea la necesidad de estudios prospectivos respecto del rol de la fiebre en la evolución de la enfermedad que la origina, c) Llama la atención la proliferación de artículos que incluyen el tema "Fiebre" en la literatura durante el lapso estudiado.

Origen Se estudiaron los resúmenes (abstracts) de los artículos publicados sobre los temas Fiebre, Hipertermia, Pirexia, Interleukinas 1 y 2, Pirógenos, Endógenos y Calor, durante el lapso 1987 a 1990, mediante el empleo del Cumulated Index Medicus, que proporcionó 476 títulos y el Programa InformedMedlars-Mdline-Dialogue System de Fepafem, que adicionó 138 títulos. Así mismo las secciones pertinentes de algunos textos básicos de medicina y ciencias afines.

GENERALIDADES Temperatura

Se escogió la información que: a) aportara consenso de múltiples autores, b) se originara en investigaciones relevantes.

La temperatura es una propiedad muy conocida de los cuerpos, pero su definición entraña una seria dificultad por lo cual se prefiere hablar de igualdades de temperatura: dos cuerpos tienen igualdad de temperatura cuando, estando en comunicación térmica no

* Médico-Director de la Clínica Fray Bartolomé d

las Casas C.P.S.D. Bogotá.

Selección de información

319

Casasbuenas, J. presentan cambios en sus propiedades observables. La ley cero de la termodinámica establece que cuando dos cuerpos tienen igualdad de temperatura con un tercero, los tres tienen igualdad de temperatura entre sí. Esta ley es la base de la medición de la temperatura porque: a. Se pueden poner números en el termómetro y cada vez que un cuerpo tiene igualdad de temperatura podremos decir que el cuerpo tiene la temperatura que leemos en el termómetro y, b. Al mismo tiempo establece la necesidad de una escala patrón para la medición de temperatura, (1) Existen dos escalas comunes para medir la temperatura, de la Farenheit (Gabriel Farenheit, 1686-1736) y la Celsius (Anders Celsius, 1701-1744). Cada una de estas escalas se basa en puntos fijos fácilmente reproducibles: punto de congelación del agua y punto de ebullición. En la escala Farenheit estos dos puntos se designan con los números 32 y 21 2 respectivamente y en la base Celsius con los números 0 y 1 00, por lo cual ésta última se denomina también escala en centígrados que es la más usada actualmente, y se distingue con el térmico " C " . En los sistemas termodinámicos, y el viviente es uno de ellos, existen problemas fundamentales como por ejemplo: 1. Si un sistema pasa de un estado A a uno B, qué trabajo se debe efectuar y cuánto calor se necesita. 2. Si un sistema se halla en determinado estado, cuan estable es ese estado. En los sistemas vivientes tiene lugar continuamente reacciones irreversibles y esto está en contraposición con los 320

sistemas inanimados en los cuales las reacciones son generalmente reversibles, con una velocidad de reversibilidad indicada por la evolución térmica de la reacción; si se estudia esta velocidad como función de la temperatura, (reacciones de Arrhenius, o sea aquellas en que la velocidad varía exponencialmente con la recíproca de la temperatura absoluta) podría decirse que estas variables indican que una reacción puede producirse únicamente después de una activación (química o enzimática), lo cual permitirá entender como algunos procesos en los seres vivos requieren siempre mayor energía de activación que cuando ocurren "in vitro", como por ejemplo la oxidación del carbono para producir calor. Pero las relaciones mencionadas no son las únicas que ocurren en los seres vivos y lo único que puede concluirse de su gran variedad es que el calor absorbido c desprendido de una determinada reacción es siempre constante e independiente de la manera en que la reacción tiene lugar(leyde Hess). Si esto es así y dado que toda la energía entra al organismo como alimento y éste es finalmente oxidado, la producción calórica total de un organismo vivo puede ser determinada estableciendo el calor producido por la misma cantidad y tipo de alimento cuando se oxida "in vitro". Se ha hecho evidente que las reacciones biológicas dependen de la temperatura y por ello se necesita determinar la variación térmica y las velocidades de reacción (metabolismo) para comprender la evolución térmica total de los seres vivos, a pesar de que pueda hallarse en contradicción aparente con el segundo principio de la termoninámica (en un sistema cerrado la entropía aumenta o es constante y nunca disminuye). Decimos aparente contradicción pues los sistemas biológicos son abiertos y capaces de intercambiar materia y energía (Ver adelante, Producción y Pérdida de Calor). La contradicción podría estar en la definición de los límites del sistema y no en la aplicación de los principios. (1-2).

Síndrome Pirético Constancia de la producción térmica En cualquier animal existe una parte de la producción térmica que es basal; ésta es la producción calórica medida en estado de reposo muscular, de tal manera que las reacciones de oxidación estén en reposo y las reacciones intermedias, involucradas en preparar el alimento para su incorporación a los tejidos, no contribuyan con el calor al cuadro total. Otra condición de ésta medida es que el individuo haya descansado bien y que esté despierto. En esas condiciones, la producción térmica se denomina metabolismo basal. Si el animal estuviera dormido, la producción térmica sería menor que la basal.

animal que se denomina calor de actividad, Es evidente que la producción térmica animal total durante un período determinado es igual a la suma del calor metabólico basal y del calor de actividad, menos la disminución en la producción calórica basal, que tiene lugar durante el sueño. En todos los animales, el metabolismo crece a medida que la temperatura del cuerpo aumenta y, en algunos, la temperatura del cuerpo varía con la temperatura del medio ambiente; pero, en otros, la temperatura del cuerpo permanece constante a pesar de las variaciones del medio ambiente. La temperatura corporal influye la producción calórica basal de manera que un grado centígrado aumento en la temperatura produce

Además de esta producción térmica basal, existe una determinada cantidad de calor producida por la actividad del

en tal de un

CAMBIOS DE CONDUCTA

CORTEZA PGE2 Y OTROS METABOUTOS ARAQUIDONICOS

NEURONAS TERMOSENSIBLES

ENDOTELIO DE HIPOTALAMO ANTERIOR

PIRÓGENOS ENDÓGENOS

TERMOSTATO ELEVADO

EFERENTES PERIFÉRICOS

CENTRO VASOMOTOR CADENA SIMPÁTICA

CONTRACCIONES MUSCULARES VASO CONSTRICCIÓN

ACTIVACIÓN DE MACROFAGOS, ENDOTELIOS, LINFOCITOS Y OTRAS CÉLULAS

PRODUCCIÓN DE CALOR

CONSERVACIÓN DE CALOR

FIEBRE PIRÓGENOS EXOGENOS

PASOS FUNDAMENTALES EN LA PATOGÉNESIS DE LA FIEBRE

Figura 1

Adapatado de Dinarello, 1988

321

Casasbuenas, J. 7% de aumento en el metabolismo basal; esto debe esperarse que así sea, dado que existe una dependencia entre las reacciones metabólicas y la temperatura, Otros factores, que incluyen la asequibilidad de los componentes de una reacción, la abundancia de enzimas y las hormonas reguladoras del metabolismo determinan también variaciones en la magnitud del metabolismo. Sin embargo, a menos que esas influencias varíen (y rara vez lo hacen en el organismo), la producción calórica basal es muy contante a través del tiempo, para un animal determinado. Constancia de la temperatura corporal Uno de los factores más importantes involucrados en la determinación de las velocidades de reacción en el organismo es la temperatura del mismo. En los animales superiores, esta temperatura es muy constante y, por ejemplo, en el ser humano, excepto en las pirexias, la temperatura corporal media es de 37 Q C, con fluctuaciones normales no mayores de más o menos de un grado. Desde luego, existen variaciones diurnas de la temperatura corporal y en otros mamíferos la temperatura corporal es algo mayor, mientras que en los pájaros es todavía más elevada,(1 -2-3-4 6-7-9).

Los animales que demuestran constancia en su temperatura corporal se denominan animales homotermos(animales de sangre caliente). Los reptiles, los peces y otras formas inferiores no poseen dispositivos para la regulación de la temperatura y se denominan animales poiquilotermos (animales de sangre fría), (2 - 3- 6) La tempertura corporal de los poiquilotermos varía con la temperatura del medio ambiente y la diferencia que existe entre los homotermos y los poiquilotermos reside en que los primeros poseen una especie de termostato que 322

sirve para mantener constante su temperatura. Naturaleza general del mecanismo regulador Los dispositivos habituales para la regulación termostática en ¡os sistemas tecnológicos involucran algún método para variar el calor producido, de manera que la pérdida calórica se compense con una mayor producción de calor. En los animales homotermos esto es muy difícil de lograr. La exposición continua al frío durante largos períodos provoca un aumento en la producción de la hormona tiroidea que tiende a elevar un poco la producción térmica. Este proceso es muy lento y, salvo en lo que se refiere a la aclimatación al frío, da muy poca protección al animal. El mecanismo real de la temperatura en los homotermos consiste en regular más bien la pérdida de calor que la producción del mismo, (1) Regulación de la temperatura en el ser humano Para que el organismo humano pueda mantener su temperatura entre límites tan estrechos como 36°C - 37°C, se hace necesario que exista; a) Un equilibrio entre la producción y la pérdida de calor, b) Un termostato que detecte las anomalías de las primeas. Este termostato se halla en el hipotálamo anterior y está compuesto de neuronas termosensibles altamente especializadas. (1 - 2 - 3 - 6 - 7 - 8 9 - 10) CLASES DE AUMENTO DE TEMPERATURA HIPERTERMIA: a F A L L A INTRÍNSECA DEL TER, MOSTATO EN EL HIPOTALAMO ANTERIOR b. EXCESO EN LA PRODUCCIÓN DE CALOR. c. REDUCCIÓN EN LA PERDIDA DE CALOR.

FIEBRE:

PIREXIA

s. ELEVACIÓN DEL DINTEL TER, MOSTÁTICO E N E l HIPOTALAMO ANTERIOR OCASIONADA POR PGE Y OTROS DERIVADOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO b, CONSERVACIÓN DE LOS SISTEMAS DE PRODUCCIÓN V PERDIDA DE CALOR,

Figura 2

Síndrome Pirético Producción de calor En condiciones básales y con una temperatura ambiente mayor de 31 e C, y una corporal de 36.5°-C toda la energía metabólica se traduce en últimas como calor y alcanza a 1 Kcal/1 h/hora lo cual significa que el cuerpo humano aumentaría indefinidamente un grado de temperatura por hora si no dispusiere de un mecanismo para la pérdida de calor. Por el contrario, cuando la temperatura corporal baja de 32°C se inician primero erizamientos, luego las tensiones y contracturas musculares y después los escalofríos con lo cual el índice metabólico aumenta hasta tres veces más que el basal; este mecanismo de producción de calor se complementa con el producido por la peristalsis intestinal. Para ahorrar el calor así producido se inicia la vasoconstricción periférica y la anulación de la sudoración. (2-3-6) Pérdida de calor Esta función tiene su órgano efector que es la piel y se logra principalmente por varios mecanismos: a. Radiación, conducción y convección de la piel; b. Calentamiento y humidificación del aire inspirado; c. Evaporación del agua y perspiración insensible; d. Orina y heces. (2-3-6-9). Radiación Es responsable del 50% de la pérdida total del calor y obedece al hecho deque el índice de enfriamiento de un cuerpo varía con el gradiente térmico entre su superficie y los objetivos del medio ambiente. Dicho gradiente puede ser modificado por cualquiera de los siguientes mecanismos: a. Redistribución de la sangre o sea el aporte de un mayor volumen de la misma hacía la piel que en ocasiones

puede superar el 15% del volumen total con lo cual el ser humano ajusta la temperatura entre los 15 y los 35 grados. Clásicamente se menciona el hecho de que el caudal de sangre hacia los dedos puede aumentar de 1 m l / m i n / 1 0 0 gr, de tejido hasta 100 m l / m i n / 1 0 0 gr. b. Incremento de la volemia, con lo cual se puede aumentar el volumen circulante hasta en 10-15% en el término de dos a cuatro horas para obtener de esta manera una hemodilución que facilita la redistribución mencionada arriba, y que se logra extayendo líquido del comportamiento intersticial e intracelular. c. Un tercer mecanismo de pérdida consiste en un aumento del volumen minuto cardíaco con lo cual se asegura el rápido transporte del calor interior por medio de la sangre hacia la piel que de esta manera realiza su papel de excelente "radiador". Otro mecanismo es el llamado de "radiación infrarroja" referido particularmente al papel que juegan las posturas, actitudes y vestidos para la exposición cutánea y que explica el hecho deque haya zonas corporales más calientes que otras (axilas, etc.) ya que en este sentido la piel, de cualquier color, actúa como un "cuerpo negro" casi perfecto, (1 2 3 - 6 -11 >

Convección Es responsable de un 15% de la pérdida total de calor, y se refiere al papel que juega el movimiento del aire. Puede expresarse diciendo que para cualquier temperatura del aire la pérdida de calor aumenta con el cuadrado de la velocidad del viento hasta un límite de 80 k m / h o r a después de la cual no se producen cambios. En este principio se basa el empleo de ventiladores ambientales. (1 - 2) 323

ELEMENTO SENSIBLE: TERMOSTATO (HIPOTÁLAMO)

ELIMINACIÓN SUPERFICIAL DE AGUA (GLÁNDULAS SUDORÍPARAS!

TERMORRECEPTORES DE LA PIEL

VÁLVULA DEL RADIADOR SUPERFICIAL (ARTERIOLAS)

BOMBA DOBLE (CORAZÓN)

RADIADOR SUPERFICIAL (REFRIGERANTE PRINCIPAL: PíELi PRODUCTOR TÉRMICO (TEJIDOS)

Evaporación del agua Mediante este mecanismo el agua es convertida del estado líquido al estado gaseoso (vapor de agua) en las superficies corporales. El calor absorbido en la evaporación de 1 ml de agua alcanza 0.58 Kcal de tal manera que si se suma la evaporación del agua por pulmones y piel (perspiración insensible) se alcanza fácilmente a unas 15 Kcal por hora, lo cual representa una cuarta parte de la producción basal de calor. Pero estos índices de evaporación del agua fallan cuando el aire ambiente tiene elevada su saturación de agua (humedad). Por eso las gotas de sudor no se evaporan en atmósferas calientes y húmedas. (2 3 6) Sudoración Existen casi tres millones de glándulas sudoríparas y su control se ejerce por medio de fibras postinápticas de la inervación visceral. El sudor producido puede llegar fácilmente a litro y medio por hora. Se halla constituido por agua y electrolitos particularmente sodio (50100 mEq); posee un pH entre 4.2 a 7.5 y su peso específico es de 1001 a 1003. (2 - 3)

324

Mecanismos de control de la temperatura Central Los mecanismos autonómicos y somáticos que controlan tanto la producción como la pérdida de calor se integran en la región anterior del hipotálamo, constituyendo un sistema de retroalimentación negativa con tres elementos esenciales: a) Receptores que perciben las temperaturas centrales existentes; b) mecanismos efectores, vasomotor, sudomotor y metabólico y c) estructuras integradoras que determinan si la t e m peratura es muy alta o muy baja y que activan la respuesta motora apropiada. La activación de las respuestas efectoras se controla por un mecanismo central comparable a un termostato que responde a estímulos tales como los sensitivos (ruboración, sudoración), conductuales (posturas, ejercicio), endocrinas (tiroides), etc. Pareciera que utilizara el resto de cuerpo para estabilizar su propia temperatura enfriándolo cuando se caliente y viceversa (Retroalimentación negativa).

Síndrome Pirético Periférico Se origina en los detectores dérmicos o cutáneos y tiene también el carácter de retroalimentación negativa. Por tanto no responde a cambios en la temperatura cutánea si no existe cambio central y así mismo no responde a cambios centrales si fallan las conecciones periféricas. La integración de los dos sistemas es la función de un producto matemático de las desviaciones de la temperatura en ambas localizaciones. o) Temperatura normal Se considera que el rango normal de temperatura oral es de 35.5°C, y de 36.5°C en el recto, medidas en las horas de la mañana y 36.6°C oral (ó 37.7°C rectal) en las tardes, (1- 2 - 3 - 6 - 7 - 8 - 11)

del aumento de la misma o Pirexia a la cual vamos a referirnos con más amplitud. Pirexia (gr. pireus, fuego), es un término que reúne las dos grandes modalidades del aumento de la temperatura corporal a saber la hipertermia o sea el aumento por daño intrínseco del hipotálamo anterior o por daño de los mecanismos de pérdida de calor y la fiebre o sea la elevación del dintel termostático debido a la acción de los derivados del ácido araquidónico pero con conservación de la integridad hipotalámica y de los mecanismos de pérdidas. Si bien es cierto que con alguna frecuencia las dos entidades se superponen entre sí, no lo es menos que la distinción entre hipertermia y fiebre, tiene ventajas especialmente en lo que a tratamiento se refiere, (2 3 6 8 11 )

Trastornos de la t e r m o r r e j u l a c i ó n

Síndrome de hipertermia

Existen dos grandes grupos que deben analizarse separadamente. Uno es el constituido por el descenso de temperatura o Hipotermia y el otro es el

Son varias las situaciones que cursan con este síndrome. La primera es el ejercicio muscular intenso en la cual hay un desequilibrio temporal entre la

1. RADIACIÓN 2. EVAPORACIÓN CONVECCIÓN 3. CONDUCCIÓN CONVECCIÓN

1. METABOLISMO BASAL 2. ACTIVIDAD MUSCULAR ESCALOFRIÓ 3. EFECTO DE LA TIROXINA SOBRE LAS CÉLULAS 4. EFECTO DE LA ADRENALINA SOBRE LAS CÉLULAS 5. EFECTO DE LA TEMPERATURA SOBRE LAS CÉLULAS

EQUILIBRIO ENTRE PRODUCCIÓN Y PERDIDA DE CALOR Figura 4 325

Casasbuenas, J , producción y la pérdida de calor pero con rápida restauración a la temperatura normal mediante el reposo. El segundo grupo está constituido por los trastornos en la pérdida del calor cuyos exponentes principales son en orden ascendente de gravedad: a. Calambres por calor, o sea espasmos dolorosos de los músculos voluntarios que ocurren en fogoneros, mineros, panaderos, etc. b.

Agotamiento por calor, debido a falla de los mecanismos cardiovasculares ante temperaturas ambiente muy elevadas. Es frecuente en ancianos, y en general en personas que tengan pérdidas acentuadas de agua (diuréticos) bien sean deportistas o sedentarios.

c. Lesión por calor, ocurre en individuos que realicen ejercicios intensos en ambientes de temperatura elevada (más de 25 e C) y con humedad ambiental alta. Un ejemplo son los corredores de maratón, que sudan copiosamente y alcanzan temperaturas corporales hasta de 39 9 C. d. Golpe de calor. Es la clásica insolación frecuente en ancianos y en general en individuos con dificultades para la sudoración bien sea por quemaduras debidas a excesiva exposición solar o por trastornos cutáneos que cursan con esta deficiencia de sudoración como en lasdisplasias ectodérmicas, psoriasis, escleroderma, ausencia congénita de glándulas sudoríparas o ingestión de drogas como la atropina y similares anticolinérgicas. Algunos de estos estados y particularmente el último ponen en grave peligro la vida y son tributarios de tratamiento enérgico el cual se basa fundamentalmente en la reposición de agua y sodio. El golpe de calor

además debe ser enfocado como una urgencia médica y manejarse prioritariamente con baños helados juntamente con las demás medidas que el estado crítico requiera. e. Hipertermia maligna. Grupo de trastornos hereditarios caracterizados por temperaturas de 39 e C a 43 9 C después de inhalación de agentes anestésicos como halotano, metoxifluorano, cíclopropano, éter o de relajantes musculares como la succinil colina. Tiene un carácter autosómico dominante y es de características muy severas e inclusive mortales. Para su tratamiento a veces es útil la administración de dantrolene sódico. f. Síndrome neuroléptico maligno. Es caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de la conciencia y disfunción autonómica (sudación, disnea, incontinencia), leucocitos, elevación de la creatinofosfoquinasa. Se presenta con el uso de haloperidol, tiotixeno, fenotiazina y otros neurolépticos. Su mortalidad es de 20%. Puede ser útil el dantrolene sódico. (2 - 3! Síndrome febril Junto con el dolor, la fiebre ha constituido uno de los fenómenos más intrigantes en la lucha por la supervivencia de la especie humana, y se encuentra presente en todos los textos y tradiciones desde la más remota antigüedad. Hasta el siglo XVIII la fiebre era una enfermedad en sí misma y se manejaba como tal; al lado de las " n e u r o s i s " existían las "fiebres esenciales" o sea enfermedades verdaderas sin lesión orgánica. La fiebre sería como decía Boerhaave en sus Aphorismes, " u n a afección de la vida que se esfuerza por apartar la m u e r t e " y poseería entonces un valor saludable, de intención purificadora, rememorada en la etimología de Stahl, februare, es decir el rito

Síndrome Pirético para ahuyentar de las casas las sombras de los difuntos, Buena parte de la literatura médica europea de esa época se halla compuesta por estudios sobre las "fiebres". Stoll reconoce doce incluyendo al final un capítulo para las "fiebres nuevas y desconocidas", Pero Grimaud (1871) pone en guardia contra los instrumentos detectores de la fiebre: . ,. "el médíco debe aplicarse sobretodo a distinguir cualidades que no pueden ser percibidas sino por un tacto muy ejercitado y que escapan a todos los medios que la física pueda proporcionar. . ." Fue Broussais en 1808 quien inició el movimiento tendiente a clarificar la idea de que fiebre e inflamación van juntas, concepción que ai decir de uno de sus c o n t e m p o r á n e o s ( B o u i l l a u d , 1896) fue " s i n duda lo más notable que la medicina haya experimentado en los últimos tiempos". (5 7) A partir de ese momento y durante casi un siglo muchos de los esfuerzos de la medicina se encaminan a dilucidar tan apasionante cuanto terrible dualidad a tal punto que permiten a Sir William Osler expresarse así en la era preantibiótica: "La humanidad tiene por lo menos tres grandes enemigos: fiebre, hambre y guerra. De ellos el peor es la fiebre". (7 - 9) Por estas razones, durante los últimos cincuenta arios los investigadores han enfocado sus esfuerzos para determinar la razón de los cambios que ocurren en los procesos febriles vinculados a la infección: Leucocitosis, niveles de oligoelementos (metales) y aminoácidos y proteína hepática así como la alteración de las funciones linfocitarias. Hace unos 30 años se supuso que existía un elemento común, el pirógeno endógeno, derivado de los leucocitos activados, una proteína termolábil que inyectaba periféricamente actuaba sobre

el centro termorregulador del hipotálamo para producir fiebre. La fiebre se define ahora como una elevación controlada y reversible de la temperatura corporal, esto es, por encima de los niveles normales, como resultado de un cambio en el dintel hipotalámico. La fiebre en consecuencia es diferente de la hipotermia pues resulta de una elevación del dintel hipotalámico, y esta elevación depende de la habilidad con que los llamados pirógenos endógenos sean capaces de incrementar la producción de metabolitos del ácido araquidónico que son en últimas quienes al actuar sobre el hipotálamo anterior desencadenan la serie de eventos que elevan la temperatura. En consecuencia para que haya fiebre se requieren por lo menos dos condiciones: a. Que el dintel termostático hipotalámico se eleve; b. Que los mecanismos de producción y pérdida de calor se hallen intactos.{8) En la actualidad se ha convenido en dividir en dos grandes grupos a los agentes inductores de fiebre, atendiendo más que todo a una concepción cronológica de la misma. Son los llamados Pirógenos Exógenosy los Pirógenos Endógenos cuya relación entre sí es unidireccional es decir que los primeros inducen a los segundos pero no a la viceversa. Pirógenos Exógenos Este grupo lo constituyen los microorganismos, las toxinas (endo y exotoxinas), las neoplasias, el gran capítulo de la inflamación y la múltiple posibilidad de las respuestas inmunológícas (colagenopatías, etc.). Aquí cabe incluir un concepto fundamental cual es que los pirógenos exó327

Casasbuenas, J. genos, cualquiera que sea su estructura fisicoquímica causan fiebre en virtud de su capacidad para inducir la producción de pirógenos endógenos en las diversas células del organismo especialmente los macrófagos sin olvidar que algunas sustancias endógenas son a su vez capaces de inducir la producción de los pirógenos endógenos. Estas sustancias serían los complejos antígeno - anticuerpo, algunos metabolitos de los esteroides andrógenos, ácidos biliares inflamatorios y algunos productos linfocitarios; ninguno de esos tiene capacidad de acción sobre el hipotálamo anterior; su capacidad para producir fiebre se hace por succión liberadora de pirógenos endógenos. (7 - 8 11) Pirógenos Endógenos Constituyen el gran grupo de las citokinas, polipéptidos de naturaleza hormonal producidas por los macrófagos y muchas otras células del organismo. Las principales (siguiendo la teoría de Donarelli) serían las Interleukinas (IL-1 y 2), el Factor de Necrosis Tumoral (o caquectina) y los Interferones principalmente el Interferón Alfa; otros menos estudiados son el Factor de Activación Linfocítaria (Lynphocyte Activating Factor, LAF), el Mediador Endógeno Leucocítario (Leukocytic Endogenous Mediator, LEM) y algunos otros. Estas citokinas al ser inyectadas intravenosamente producen un patrón especial de fiebre, que en términos fisícoquímícos se denomina fiebre de tipo monofásico o sea

PIRÓGENOS ENDÓGENOS INTERLEUKINAS

ALFA ( I F N )

OTROS ???

Figura 5 328

Hipotálamo y fiebre El hipotálamo es una porción " p r i m i t i v a " del sistema cerebral que regula las llamadas funciones vegetativas (sueño, apetito, etc.) y que secreta algunos factores neuroendocrinos. El centro termorregulador del hipotálamo se ubica en el tejido preóptico anterior del mismo, y contiene neuronas termosensitivas cuya capacidad de activación está relacionada por una parte, con ¡a temperatura de la sangre del área circundante y por la otra, directamente con las conecciones neuronales vinculadas a los receptores de calor y frío que se encuentran en piel y músculos. Adicionalmente posee un ciclo propio de carácter circadiano que es independiente de la temperatura ambiente. (8) La información térmica llegada al hipotálamo es interpretada por éste de tal manera que por vías eferentes se activan los mecanismos de producción o pérdida de calor. Los pirógenos endógenos ejercen su acción en el organum vasculosum lamínae terminalis de la región preóptica del hipotálamo. (8) La producción de fiebre tiene varios pasos:

1 Y 2 ( IL -1 Y 2)

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (FNT) INTERFERÓN

que inicia su ascenso entre 6-1 2 minutos alcanzando su pico máximo más o menos entre 45-55 minutos; alcanzando el pico máximo baja súbitamente para alcanzar los valores normalesa las 2-3 horas. Estos caracteres la distinguen de la fiebre ocasionada por otras sustancias como las endotoxinas la cual es de tipo bifásico es decir con ondulaciones crecientes para luego convertirse en decrecientes, (6- 8-9-11 14)

a. Producción y liberación de pirógenos endógenos debida a la acción de los pirógenos exógenos. b. Llegada de los pirógenos endógenos al hipotálamo por la sangre arterial.

Síndrome Pirético c. Elevación de los niveles de ácido araquidónico el cual es metabolizado a Prostaglandina (PG) particularmente a PGE2 y algunos tromboxanos. d. PGE2 eleva el dintel termostático. e. Activación de los sistemas eferentes para aumentar o disminuir la producción o la pérdida de calor, así como para facilitar cambios en la postura, los movimientos e inclusive las decisiones para el uso de vestimentas. (8 - 9) Fiebre y la fase aguda de respuesta Se sabe que la fase aguda de respuesta es una reacción sistémica y generalizada común a diversas infecciones e inmunopatías en las cuales se halla presente la fiebre y que se acompaña de aumento de neutrófilos y de incremento en la síntesisy liberación de proteínas hepáticas del tipo de las antiproteasas, haptoglobinas, algunos componentes del complemento, fibrinógeno, ceruloplasmina yferritina, proteína C reactiva. Es en estos eventos en que existe una particular y definitiva intervención de lnterleukina-1. (8 - 9)

ción de zinc; la hipoferremia impide el crecimiento bacteriano ya que el hierro es esencial para el metabolismo de los microorganismos. Puede detectarse por ELISA o RÍA en células T en cantidades menores a 1 p g / m l . (8) b. Factor de Necrosis Tumoral (FNT) Es un péptido producido por los macrófagos homólogo al denominado caquectina, que produce la típica fiebre monofásica por acción hipotalámica y que parece inducir así mismo la producción de I L - 1 . Se le atribuye la fiebre y la reducción de peso en el curso de las neoplasias. Puede detectarse por ELISA o RÍA en células Tumorales en cantidades menores a 5 p g / m l . (8 - 15 -16 - 20) c. Interferón (IFN) Inicialmente descrito como antiviral, constituye la primera citokina administrada a seres humanos y tiene la capacidad de producir fiebre monofásica al ser inyectado intravenosamente, en virtud de su acción sobre el hipotálamo, aunque parece que es también inductor de I L - 1 , y viceversa. El más estudiado es el IFN alfa y se le atribuye la fiebre de las enfermedades virales.

Acciones de los principales pirógenos endógenos

(8-19)

a. lnterleukina-1 (IL-1)

Consecuencias de la fiebre

Es la sustancia más conocida y aceptada como Pirógeno Endógeno. A más de su acción específica como inductora de fiebre por medio de la síntesis de PGE2, en el hipotálamo, IL-1 tiene acciones sobre los linfocitos B y T, células mieloides de la médula ósea, maduración de los neutrófilos, fibroblastos, hepatocitos, músculos estriados y corteza cerebral, además de inducir la liberación de nuevas IL-1 y de IL-2 responsables éstas de la expansión clonal de las células T respondedoras.

Constituye un hecho muy llamativo el que por más de millones de años y sin modificaciones, la naturaleza le haya conferido a tres moléculas estructuralmente distintas la capacidad de producir fiebre, y como es posible que en el futuro se identifiquen algunas otras, conviene replantear la posibilidad de que ese fenómeno, la fiebre, tenga per se, características aún desconocidas. Algunos hechos bien conocidos como el del mal pronóstico de las infecciones graves que cursan sin fiebre, los intentos, ahora revividos de piretoterapia, etc., la capacidad de los animales poikilotermos para aumentar su temperatu-

Así mismo IL-1 faciita la aparición de hipoferremia y la baja en la concentra-

329

Casasbuenas, J. ra corporal en el curso de la enfermedad, etc., hacen suponer que los pirógenos endógenos tengan funciones aún desconocidas en la reacción general ante la agresión y permiten plantear el interrogante de si será del todo beneficioso interferir la síntesis de prostaglandinas con los antipiréticos usuales para evitar así la aparición de la fiebre, H7i La falta de congruencia con respecto a los efectos de la fiebre sobre el sistema* inmunológico (unas veces se aumentan, otras no), contrasta con los experimentos realizados con IL-1, sobre la función inmune, la mayoría de cuyos componentes se pontencian con esta sustancia. Por otra parte todas las bacterias patógenas para el ser humano crecen bien a temperaturas fisiológicas. El Streptococo Neumoniae tipo 3, inhibe su desarrollo a los 41°C y la N Gonorrheae lo hace a 40°C. Las temperaturas del extremo superior del intervalo fisiológico alteran la pared celular, la membrana celular y las funciones metabólicas de diversas bacterias in vitro y la susceptibilidad de muchas bacterias a la acción de los antibióticos aumenta en forma moderada a estas temperaturas. Efectos similares presentan los virus; el poliovirus por ejemplo, se replica a 37°C en forma 250 veces ás productiva que a 40°C. Lo mismo ocurre con algunos enterovírus, herpes simple, rabia, y

algunos otros, e igual cosa se menciona de algunos hongos que como Sporotncum Schenkií, Histoplasma Capsulatum, Parcoccidiodes Braziliensis, Blastomyces Dermatidis, se inhiben entre 38°C y 419C..6 7 8- 14, Valor de la fiebre La amplia distribución filogenética de la fiebre, el efecto potenciador de (los) Pirógeno (s) endógeno (s) sobre la función inmunológica, y los efectos adversos de la fiebre sobre diversos microorganismos sugieren que la fiebre puede favorecer la supervivencia durante ciertas infecciones, pero esta hipótesis carece de comprobación experimental, y no existen datos confiables acerca del efecto de la fiebre sobre la evolución de las infecciones en el ser humano, y no se ha demostrado correlación entre temperatura y supervivencia. (3-6-16 18 20; Efectos nocivos de la fiebre Son contados los efectos adversos comprobados de una fiebre moderada en el ser humano con excepción de la convulsión febril, que se presenta en 3% de los niños y en algunos casos de adultos. Casi todas estas crisis tienen evolución satisfactoria aunque se han informado casos de lesión cerebral importante. ¡2-3-6-181

BIBLIOGRAFÍA

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