Tratamiento farmacológico del dolor oncológico Estrategia general de tratamiento La escalera analgésica de la OMS El tratamiento farmacológico del dolor oncológico se basa en el empleo racional y ordenado de los analgésicos según el modelo conocido como «escalera analgésica de la OMS» (fig. 1). La escalera es una herramienta eficaz de abordaje del dolor oncológico en función de la intensidad del dolor del paciente y la respuesta a los analgésicos (23); su correcta utilización permite controlar el dolor en el 80% de los casos recurriendo a una corta lista de fármacos de amplia disponibilidad (24). En casos de dolor leve se prescribe un analgésico del primer escalón (analgésicos no opioides); si no se controla el dolor o éste es moderado, se pasa al siguiente peldaño (opioides débiles) y si el dolor no se controla o es de intensidad alta, se sustituye o se empieza por un opioide potente. La escalera analgésica de la OMS no ha sido validada en ensayos clínicos aleatorizados de alta calidad metodológica, aunque sigue vigente por su efectividad demostrada en la clínica diaria y su universalidad (25). Es de consideración reseñar que presenta algu-

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nas limitaciones: a) no tiene en cuenta los coanalgésicos que deben añadirse en cualquier peldaño de la escalera en función de la fisiopatología del dolor; b) no integra las técnicas intervencionistas que deben utilizarse conjuntamente con los fármacos para un mejor control del dolor, y c) puede demorar la utilización de los opioides potentes.

Principios generales del tratamiento del dolor oncológico En dolor oncológico es fundamental establecer la causa o las causas implicadas en la aparición del dolor, ya que el 80% de los pacientes oncológicos tienen más de una localización dolorosa; además, el síndrome doloroso puede ser debido a diferentes causas y precisar de distintos tratamientos de forma simultánea. Por otro lado, es conveniente recordar que no todo dolor en el paciente con cáncer está necesariamente relacionado con la enfermedad neoplásica (artropatía degenerativa, dolor miofascial, etc.) y que el dolor crónico puede coexistir con dolor agudo relacionado o no con el tumor (fracturas, obstrucción intestinal, etc.). Para la consecución de un adecuado control del dolor es necesario que el paciente

3.er escalón Dolor intenso

2.o escalón Dolor moderado Opioides potentes +/– coanalgésicos

1.er escalón Dolor leve

Opioides débiles

Analgésicos

+/– coanalgésicos

no opioides +/– coanalgésicos

Figura 1. Escalera analgésica de la OMS

disponga de una pauta basal regular de analgesia, así como de dosis de tratamiento de las posibles crisis de dolor irruptivo (presente en la mayoría de pacientes oncológicos). Aunque no son objeto de esta revisión, la utilización de los coanalgésicos debe considerarse en todos los pacientes: influyen en la fisiopatología del dolor y tienen un efecto ahorrador de opioides (y de sus efectos secundarios). Dado que la utilización de analgésicos se llevará a cabo de forma crónica, es necesario prevenir y tratar adecuadamente sus efectos secundarios, sean opioides o no. Es fundamental que las vías de administración de los fármacos sean adecuadas a su situación (evitar la vía oral en situación de últimos días o en pacientes con dificultades de deglución, valorar la capacidad del cuidador en el uso de la vía subcutánea o tener en

cuenta la xerostomía del paciente en la utilización de formulaciones bucales de fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo). Los objetivos de tratamiento deben ser realistas y adaptados a la situación del paciente: el primero es que el paciente tenga su dolor controlado en cama y que permita su descanso nocturno; posteriormente pueden considerarse objetivos más ambiciosos, como el control del dolor en sedestación o en las actividades básicas de la vida diaria. Es necesario considerar los aspectos psicosociales, así como las numerosas estrategias no farmacológicas conocidas para el alivio del dolor. Finalmente, es necesario controlar y revisar de forma periódica tanto la efectividad de la pauta analgésica como la presencia de efectos secundarios, para introducir los

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cambios necesarios, así como para detectar la aparición de nuevos dolores o de cambios en las características del dolor ya conocido.

Analgésicos no opioides El paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se ubican en el primer escalón de la escalera analgésica de la OMS. Por tanto, están indicados en el tratamiento del dolor leve o, a lo sumo, moderado. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por la ciclooxigenasa y la hiperpolarización de la membrana neuronal, entre otros (26). Están particularmente indicados para controlar los dolores por compresión mecánica de los músculos, periostio, tejidos subcutáneos y tejido óseo (27). Se recomienda administrarlos con protección gástrica (especialmente los AINE), utilizar la dosis mínima posible, emplear los de vida media más corta, mantenerlos durante 48 horas como mínimo antes de descartarlos, probar un segundo AINE si el primero no ha funcionado y tener en cuenta su perfil de toxicidad gástrica, renal y hepática (28,29). La selección del fármaco se realizará en función del balance riesgo/beneficio, en particular teniendo en cuenta su seguridad: • Paracetamol. Buena acción analgésica y antipirética, pero no antiinflamatoria. Puede producir nefrotoxicidad y hepatotoxicidad ocasionalmente graves. Se recomiendan dosis de 1 g cada 6-8 horas. Puede administrarse por vía oral e intravenosa. • Metamizol. Acción primordialmente analgésica y antipirética, y menor capacidad

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antiinflamatoria. Posee un conocido efecto relajante de la musculatura lisa, por lo que es de utilidad en el dolor cólico. Puede ocasionar hipotensión como efecto secundario más frecuente, agranulocitosis, reacciones cutáneas y anafilácticas. Puede administrarse por vía oral (de 575 mg a 2 g cada 6-8 horas) e intravenosa (2 g cada 6-8 horas); no es aconsejable la administración rectal e intramuscular (30). • Ibuprofeno. Fármaco con acción antiinflamatoria y antipirética. Menos gastrolesivo que el ácido acetilsalicílico (31). Se administra en dosis de entre 400 y 600 mg cada 6-8 horas, por vía oral. • Naproxeno. Dispone de un perfil similar al del ibuprofeno; se administra en dosis de 250 a 500 mg cada 6-8 horas por vía oral. • Diclofenaco. Tiene un efecto básicamente antiinflamatorio, con un perfil de efectos secundarios similar al ácido acetilsalicílico. La dosis habitual varía entre 25 y 50 mg cada 6-8 horas y puede administrarse por vía oral e intravenosa. También existen presentaciones tópicas y rectales. El ketorolaco es una buena opción para administrar por vía subcutánea, tanto en bolos como en perfusión continua, mientras que el dexketoprofeno puede ser una buena alternativa por vía intravenosa.

Analgésicos opioides Opioides débiles Los más utilizados son tramadol y codeína. Su efectividad es correcta, aunque poseen efecto techo. Su ubicación en la escalera

analgésica de la OMS es en el segundo escalón, es decir, para el tratamiento del dolor moderado o en el que haya fracasado la analgesia del primer escalón; pueden utilizarse en combinación con analgesia del primer escalón, mientras que se desaconseja la combinación entre sí (32). La utilización combinada con opioides potentes no posee evidencia suficiente para ser recomendada. Su prescripción en dolor oncológico es controvertida, ya que se considera que pueden retrasar la introducción de la analgesia del tercer escalón. El perfil de efectos secundarios es similar al de los opioides potentes, principalmente estreñimiento, somnolencia y delirio, siendo más favorable el perfil del tramadol. • Codeína. Su mecanismo de acción se basa en la interacción con el receptor mu opioide (agonista puro aunque con baja afinidad). En el hígado es metabolizado a morfina por el citocromo P-450 CYP2D6 (existe una gran variabilidad interindividual debido a su alto polimorfismo genético). Su administración es oral, 15-30 mg cada 6-8 horas; también se emplea como antitusígeno. • Tramadol. Combina la unión de baja afinidad con los receptores opioides mu, delta y kappa con la inhibición espinal de la recaptación de dopamina y serotonina. Se puede administrar por vía oral, subcutánea e intravenosa, 50-100 mg cada 6-8 horas.

Opioides potentes Generalidades Este grupo de fármacos se ubican en el tercer peldaño de la escalera analgésica de la OMS y su utilización está indicada en el

tratamiento del dolor moderado e intenso. No existe evidencia de superioridad entre los distintos opioides potentes a dosis equianalgésicas, por lo que cualquiera de ellos puede utilizarse en primera línea. La morfina suele ser la más utilizada por su experiencia de uso, versatilidad de administración, disponibilidad y precio (33). No existe dosis máxima en su administración, únicamente el balance entre efectividad analgésica y efectos secundarios. Las dosis necesarias para el control del dolor pueden ser muy variables, por lo que es necesario personalizar las dosis de opioide en cada paciente. El proceso mediante el cual se incrementan de forma gradual las dosis de opioide hasta conseguir un adecuado balance de analgesia y efectos secundarios recibe el nombre de titulación y se realiza habitualmente con formulaciones de liberación normal (también denominadas de liberación rápida). Los opioides potentes ejercen su mecanismo de acción al fijarse al receptor opioide, del que se distinguen tres clases: mu, delta y kappa. Estos receptores están ampliamente distribuidos por el organismo, tanto en el sistema nervioso (central y periférico) como fuera de él (sistema inmunitario, digestivo o cardiovascular, entre otros) (34). El receptor, en su fracción intracelular, se asocia a la proteína G, que es la responsable de interactuar con canales iónicos y segundos mensajeros, como la adenilciclasa, que ocasionan disminución del adenosín monofosfato (AMP) cíclico y del calcio intracelular, así como aumento del potasio (35). Estos cambios se traducen en un bloqueo de la transmisión del dolor y de la neurotransmisión, inhibiendo la transmisión ascendente de la información nociceptiva desde el asta dorsal de la médu-

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la espinal hasta el córtex. Asimismo, activan circuitos inhibitorios de dolor desde el tallo encefálico hasta el asta dorsal de la médula espinal. También modulan la percepción del dolor a través del sistema límbico (componente emocional) (36).

Efectos secundarios Son debidos a la interacción del opioide con los receptores distribuidos por el organismo y forman parte de la propia acción farmacológica del medicamento; por tanto, son predecibles. Los factores asociados al desarrollo de efectos secundarios son los siguientes: a) el opioide en sí (el perfil es diferente en función del fármaco administrado); b) la vía de administración; c) las características propias del paciente (edad, presencia de insuficiencia renal, etc.); d) la administración simultánea de otros fármacos que potencien los efectos secundarios (p. ej., benzodiazepinas), y e) la dosis administrada. De entre ellos, cabe citar los siguientes: • Xerostomía. La sequedad de la boca es un efecto universal en la utilización de opioides y se agrava en pacientes que han recibido tratamiento con radioterapia en la cavidad oral. Su tratamiento comprende medidas higiénico-dietéticas, como la estimulación de la producción de saliva con ácidos (fruta ácida, caramelos, etc.), la sustitución por salivas artificiales (en caso de destrucción de las glándulas) o bien la administración de fármacos como la pilocarpina. • Náuseas y vómitos. Ocurren en menos del 50% de los pacientes como resultado principalmente de la estimulación del área gatillo quimiorreceptora, así como

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del enlentecimiento del vaciamiento del contenido gástrico, el estreñimiento y la estimulación vestibular. No se recomienda su tratamiento profiláctico sistemático (37). El tratamiento de elección son los antagonistas de receptores dopaminérgicos (haloperidol) en dosis bajas o en dosis única nocturna; usualmente son necesarios pocos días de tratamiento, ya que se desarrolla rápidamente tolerancia. En ocasiones es preciso asociar antagonistas de los receptores serotoninérgicos (como ondansetrón) y procinéticos (como metoclopramida). La rotación de opioides mejora sustancialmente las náuseas y los vómitos, al igual que el cambio de vía (de oral a parenteral) en la morfina (38). • Estreñimiento. Está presente en la mayoría de los pacientes tratados con opioides. Se produce por activación de los receptores mu localizados en los plexos mientéricos y submucosas del intestino. El resultado neto de su activación es la disminución de la peristalsis y la disminución de la secreción de productos gastrointestinales. Se recomienda su tratamiento profiláctico sin incluir el aumento del aporte de fibra. El tratamiento farmacológico son los laxantes, habiéndose recomendado la combinación de un laxante osmótico (polietilenglicol, lactulosa o magnesio) con un estimulante (senósido o bisacodilo) (37). Las medidas rectales deben reservarse para casos de impactación fecal y no deben constituir el tratamiento habitual del estreñimiento. En casos de disfunción intestinal por opioide, la utilización de metilnaltrexona por vía subcutánea constituye una alternativa altamente eficaz en casos seleccionados (39).

• Somnolencia. Es muy habitual en el inicio del tratamiento o en el aumento de la dosis, aunque rápidamente se desarrolla tolerancia (40). Es más frecuente en pacientes frágiles, con enfermedad orgánica (oncológica o no) cerebral o con el empleo simultáneo de fármacos depresores del sistema nervioso central (SNC). En su tratamiento cabe incluir la modificación de los fármacos depresores del SNC, la administración de un psicoestimulante –como el metilfenidato– y la rotación de opioides. • Neurotoxicidad inducida por opioides. Incluye un espectro de alteración difusa del SNC en relación con el tratamiento con opioides, que comprende el delirio, la hiperalgesia, las mioclonías o el coma. Es más frecuente en pacientes ancianos, debilitados, con insuficiencia renal, cuando se utilizan conjuntamente fármacos psicótropos o en dosis altas de opioides (41). Su enfoque debe considerar la correcta hidratación del paciente, la mejoría de las alteraciones metabólicas concomitantes, el tratamiento sintomático del delirio con neurolépticos y la rotación de opioides. No mejora (al contrario) con la administración de naloxona. • Depresión respiratoria. Es debida a su acción sobre los receptores mu y delta situados en el bulbo y la protuberancia implicados en la función del centro respiratorio. Es un efecto que depende de la dosis y es potencialmente mortal. Es excepcional en el empleo correcto de los opioides en el paciente con dolor oncológico, aunque hay que prestar especial atención al inicio del tratamiento y, especialmente, en la presencia de patologías como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),

síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), cor pulmonale o insuficiencia respiratoria previa. Su tratamiento incluye la utilización de naloxona, oxígeno y la interrupción temporal del tratamiento opioide (42).

Rotación de opioides Consiste en la sustitución del opioide potente por otro con el objetivo de obtener un equilibrio favorable entre analgesia y efectos secundarios (43). En la práctica clínica habitual se incluye también en la definición el cambio en la vía de administración. Las indicaciones principales de la rotación de opioides (ROP) son (44): a) la toxicidad opioide (especialmente la neurotoxicidad); b) el desarrollo rápido de tolerancia; c) el dolor refractario; d) la intolerancia en la vía de administración, y e) otros, como el deseo del paciente o los factores económicos. Los efectos beneficiosos de la ROP se basan en la variabilidad interindividual en la respuesta analgésica a los opioides, condicionada por múltiples factores, como la edad, la alteración de la función renal o hepática, el estado emocional o el sexo. Desde una visión farmacodinámica, la ROP se fundamenta en: 1. La actividad intrínseca sobre los receptores opioides: cada opioide actúa de forma diferente en los subtipos de receptores, que presentan diferentes concentraciones en cada individuo con un amplio polimorfismo genético para el receptor mu. 2. El fenómeno de tolerancia: la exposición repetida a opioides ocasiona múltiples cambios en la membrana neuronal (down-regulation cuando produce una disminución del número de receptores y up-regulation cuando se estimulan sistemas pronociceptivos parale-

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los, como el NMDA –N-metil-D-aspartato–). Estos fenómenos dependen del tiempo y de la dosis de exposición a opiodes y pueden ser modificados por la retirada del fármaco. 3. Fracción de ocupación de receptores: se relaciona con la actividad intrínseca e interviene en los fenómenos de tolerancia. Desde una visión farmacocinética, justifican la ROP la diferente biodisponibilidad de cada fármaco y sus interacciones farmacológicas, entre otros factores. La ROP es una estrategia terapéutica que precisa de un alto conocimiento de la situación clínica del paciente y que requiere una extensiva valoración del riesgo-beneficio y un profundo conocimiento de los fármacos implicados; no puede ser meramente la aplicación de una fórmula matemática de cálculo de dosis entre opioides. Si el paciente presenta toxicidad sin dolor, la dosis teórica debe reducirse entre un 25 y un 30%, mientras que debe mantenerse en caso de dolor no controlado.

Fármacos • Morfina. Es el analgésico que ha sido utilizado en primera línea de tratamiento con opioides potentes en el dolor oncológico de moderado a intenso, debido a la amplia experiencia en su empleo, la versatilidad en las vías de administración, su bajo coste y su amplia disponibilidad. Puede administrarse por vía oral, subcutánea, intravenosa, espinal y rectal, entre otras. Su acción analgésica depende fundamentalmente de la interacción con el receptor opioide mu, aunque tiene actividad delta y kappa. De hecho, en estos momentos no existe evidencia de que otros opioides sean más eficaces que la morfina, estando su dife-

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rencia básicamente en el perfil de efectos secundarios. Las formulaciones de morfina más utilizadas por vía oral son dos: morfina de liberación inmediata (efecto analgésico durante de 4-6 horas) y morfina de liberación sostenida (efecto analgésico entre 8 y 12 horas). La titulación suele realizarse con morfina de liberación normal en dosis de 2,5-5 mg cada 4-6 horas en el paciente naive de opioides; los incrementos posteriores han de hacerse basados en las dosis de rescate que el paciente haya precisado en las 24-48 horas previas. Si se da la circunstancia de que hay dudas con respecto a las dosis de rescate utilizadas, se recomienda ir incrementando un 33% de la dosis total diaria en caso de persistir el dolor; se ha establecido que las dosis de rescate sean de 1/6 de la dosis total diaria. Una vez controlado el dolor, puede dividirse la morfina total diaria en 2 dosis, a administrar cada 12 horas, en forma de morfina de liberación sostenida. Se reserva la vía parenteral (subcutánea o intravenosa) para las situaciones en que el paciente no tolera la vía oral o precisa un rápido control del dolor. La equianalgesia entre las vías oral, subcutánea e intravenosa es: oral:subcutánea, 2:1; oral:intravenosa, 3:1. • Fentanilo. Este opioide lipofílico se presenta en formulación para administración parenteral, transdérmica, transmucosa e intranasal. Está indicado en pacientes con alteraciones del tránsito gastrointestinal, ya que suele producir menos estreñimiento que la morfina (45). La formulación transdérmica es la más comúnmente utilizada como tratamiento del dolor de base.

Consiste en un parche que se recambia hasta cada 72 horas, y es una buena alternativa a la morfina oral cuando existe disfagia o dificultad para el cumplimiento de la medicación oral en pacientes con unos requerimientos analgésicos estables (46). No está indicado en situaciones de dolor inestable y no debería utilizarse en la titulación por su largo tiempo de vida media. En pacientes naive a opioides se puede empezar con el parche de 12 μg/ hora (equivalente a unos 30 mg de morfina al día). Las dosis de rescate pueden realizarse con morfina de liberación inmediata o bien con fentanilo por vía parenteral o transmucosa. Para el cálculo de la dosis de morfina equivalente/día de un parche de fentanilo se multiplica la dosis del parche por 24 y luego se divide por 10. Como ejemplo, un parche de 75 μg/hora = 75 × 24 (horas) = 1.800 (μg/día) / 10 = 180 mg de morfina al día (10). • Metadona. Es un opioide sintético que actúa con potente efecto sobre los receptores opioides mu y delta, además de hacerlo sobre el receptor NMDA, por lo que es una alternativa interesante en la rotación de opioides (47,48). La función renal no interfiere de forma significativa en la eliminación de la metadona, por lo que la hace atractiva en pacientes con insuficiencia renal. Su metabolismo es hepático y de gran variabilidad interindividual. Por este motivo y por su compleja farmacocinética se recomienda que sea utilizada exclusivamente por personal experto en su manejo. Las dosis de inicio en el paciente naive de opioides suelen ser de 3 a 5 mg/8 horas por vía oral (también puede administrarse por vía subcutánea o parenteral). Se re-

comienda que los ajustes de dosis se realicen cada 3 días. • Oxicodona. Se trata de un potente agonista mu y kappa con propiedades parecidas a la morfina y con un metabolismo hepático y una eliminación renal similares. Tiende a producir menos prurito que la morfina. Existen formulaciones por vía parenteral y por vía oral, estas últimas disponibles en una formulación de liberación inmediata y otra de liberación sostenida. La oxicodona de liberación sostenida posee un patrón bifásico de liberación y absorción, por lo que rápidamente se consiguen niveles en sangre que se mantienen hasta 12 horas. De esta forma, el paciente percibe un alivio más rápido del dolor e igualmente sostenido (49); esta propiedad se pierde si el comprimido se parte o mastica. La oxicodona de liberación inmediata puede administrarse cada 4-6 horas y permite una exacta titulación. Se utiliza especialmente como dosis de rescate de la oxicodona de liberación sostenida, calculando 1/6 de la dosis total diaria. La pauta debe evaluarse cada 24 horas. También existe una presentación de oxicodona de liberación sostenida asociada a naloxona, con el objetivo de minimizar el estreñimiento asociado al opioide (50). • Buprenorfina. Es un agonista parcial del receptor mu opioide, antagonista del receptor kappa y agonista débil del receptor delta. Esto confiere que tenga un efecto techo que puede limitar su titulación, aunque en las dosis que usualmente se utilizan en la práctica clínica se comporta como un agonista mu (51). Tiene una importante ventaja con respecto a otros opioides: que no es necesario ajustarla

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en caso de insuficiencia renal o hepática. Por su alta afinidad al receptor, su efecto se antagoniza dificultosamente con naloxona, por lo que, en caso de depresión respiratoria, el paciente puede precisar de perfusiones continuas de naloxona o incluso soporte ventilatorio. La presentación es en forma de parches de administración transdérmica, que pueden ser recortados, permitiendo ajustar mejor la dosis óptima para cada paciente. Su recambio habitual es de 2 veces por semana. • Hidromorfona. Derivado semisintético de la morfina, se considera como una alternativa válida a ésta en el tratamiento del dolor oncológico, con una eficacia analgésica similar (52). Actúa fundamentalmente como un agonista mu, aunque también en el receptor delta. Se comercializa en su formulación OROS (oral release osmotic system), que, por su tecnología «pushpull», permite una administración 1 vez al día y consigue unos niveles plasmáticos de medicación estables, siendo la ratio de conversión a morfina de 5:1. Se metaboliza en el hígado por glucuronidación y se

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excreta por vía renal, acumulándose en caso de insuficiencia renal; el reajuste de dosis debe realizarse cada 48 horas (53). El perfil de efectos secundarios es muy similar al de la morfina, aunque se desprende de varios estudios aleatorios que tiene un perfil de emesis más favorable. • Tapentadol. Es un analgésico de acción central con un doble mecanismo de acción: agonista mu opioide e inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Aunque su afinidad por el receptor opioide es 50 veces inferior que la morfina, su analgesia mu es sólo 2 veces inferior. Por otro lado, su efecto sobre la recaptación de la serotonina es similar al de la venlafaxina, aunque su efecto analgésico global es mayor que la suma esperada de los efectos analgésicos de las dos vías de acción, mostrando un claro sinergismo; este efecto es superior en los modelos de dolor neuropático. La absorción del tapentadol es buena, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso, con una biodisponibilidad del 32%; se administra cada 12 horas. No existen estudios de su utilización en dolor oncológico (54).