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ELEMENTOS DE GENÉTICA MÉDICA

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Alan E. H. Emery

Dedicatoria

Profesor Emérito de Genética Humana y Honorary Fellow de la Universidad de Edimburgo

A nuestros padres, fuente de ánimo y de apoyo que se habrían sentido orgullosos de este trabajo

En 1968 se publicó por primera vez esta obra en Estados Unidos bajo el título La herencia, la enfermedad y el hombre (Heredity, Disease, and Man) por la Universidad de California. Cuando el Profesor Emery regresó al Reino Unido persuadió a Churchill Livingstone en Edimburgo para publicarlo con el título Elementos de genética médica. Bajo su autoría, la obra se fue desarrollando a lo largo de numerosas ediciones, recientemente con Bob Mueller y con Ian Young como coautores. Parece adecuado dedicar esta 13ª edición a su laboriosidad y a sus esfuerzos de muchos años para que la Genética Clínica sea considerada una especialidad por derecho propio.

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EDICIÓN

ELEMENTOS DE GENÉTICA MÉDICA Peter D. Turnpenny, BSc, MB, ChB, FRCP, FRCPCH Consultant Clinical Geneticist Royal Devon and Exeter Hospital; Senior Clinical Lecturer, Peninsula Medical School Exeter, Reino Unido

Sian Ellard, BSc, PhD, MRCPath Consultant Clinical Molecular Geneticist Royal Devon and Exeter Hospital; Professor of Human Molecular Genetics, Peninsula Medical School Exeter, Reino Unido

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ÍNDICE DE CAPÍTULOS

División celular 40 Gametogénesis 43 Anomalías cromosómicas 45

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Agradecimientos

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Tecnología y aplicaciones del DNA 55 Clonación del DNA 55 Técnicas de análisis del DNA 59 Riesgos biológicos de la tecnología del DNA 70

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Mapeo e identificación de genes en trastornos monogénicos 73 Identificación de los genes responsables de las enfermedades humanas de forma independiente a su posición 73 Clonación posicional 74 Proyecto Genoma humano 75

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Genética del desarrollo 82 Fertilización y gastrulación 82 Familias de genes del desarrollo 84 Las extremidades como modelo de desarrollo 93 Genes de desarrollo y cáncer 94 Efectos de la posición y genes de desarrollo 95 Molas hidatídicas 96 Diferenciación y determinación sexual 96 Epigenética y desarrollo 98 Gemelos 101

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Patrones de herencia 104 Estudios familiares 104 Herencia mendeliana 104 Alelos múltiples y rasgos complejos 114 Anticipación 115 Mosaicismo 116 Disomía uniparental 116 Impronta genómica 117 Herencia mitocondrial 121

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Matemáticas y genética de poblaciones 123 Frecuencia de los alelos en las poblaciones 123 Polimorfismo genético 130 Análisis de segregación 130

SECCIÓN

A PRINCIPIOS DE GENÉTICA HUMANA 1

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Historia e impacto de la genética en la medicina Gregor Mendel y las leyes de la herencia 3 DNA como base de la herencia 5 La mosca de la fruta 6 Orígenes de la genética médica 7 El impacto de la enfermedad genética 9 Principales progresos 9 Bases celular y molecular de la herencia La célula 12 DNA: el material hereditario 12 Estructura del cromosoma 14 Tipos de secuencia del DNA 14 Transcripción 17 Traducción 18 El código genético 20 Regulación de la expresión del gen 20 Síntesis del DNA dirigida por el RNA 22 Mutaciones 22 Mutaciones y mutagénesis 27 Cromosomas y división celular 30 Cromosomas humanos 30 Métodos de análisis de los cromosomas 32 Citogenética molecular 34 Nomenclatura de los cromosomas 38

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ÍNDICE DE CAPÍTULOS

Ligamiento genético 131 Intervención médica y social 135 Conclusión 136 9

Herencia poligénica y multifactorial 137 Herencia poligénica y distribución normal 137 Herencia multifactorial: el modelo de predisposición/ umbral 138 Heredabilidad 140 Identificación de los genes que causan trastornos multifactoriales 141 Conclusión 144

SECCIÓN

B GENÉTICA EN MEDICINA 10 Hemoglobina y hemoglobinopatías 147 Estructura de la hemoglobina 147 Expresión durante el desarrollo de la hemoglobina 147 Estructura de la cadena de globina 148 Síntesis y control de la expresión de la hemoglobina 150 Trastornos de la hemoglobina 150 Variaciones clínicas de las hemoglobinopatías 156 11 Genética bioquímica 158 Errores congénitos del metabolismo 158 Trastornos del metabolismo de los aminoácidos 158 Trastornos del metabolismo de los aminoácidos ramificados 163 Trastornos del ciclo de la urea 163 Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono 164 Trastornos del metabolismo de los esteroides 165 Trastornos del metabolismo de los lípidos 167 Trastornos de almacenamiento en los lisosomas 168 Trastornos del metabolismo de la purina/ pirimidina 171 Trastornos del metabolismo de las porfirinas 171 Trastornos de los ácidos orgánicos 172 Trastornos del metabolismo del cobre 172 Trastornos de los peroxisomas 173 Trastornos que afectan a la función de las mitocondrias 174 Diagnóstico prenatal de los errores congénitos del metabolismo 176

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12 Farmacogenética 177 Definición 177 Metabolismo de los fármacos 177

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Variaciones genéticas reveladas únicamente por los efectos de los fármacos 178 Farmacogenética 181 Ecogenética 182 13 Inmunogenética 184 Inmunidad 184 Inmunidad innata 184 Inmunidad adquirida específica 185 Trastornos por inmunodeficiencia heredados 190 Grupos sanguíneos 193 14 Genética del cáncer 196 Diferenciación entre factores ambientales y genéticos en el cáncer 196 Oncogenes 198 Genes supresores de tumores 202 Epigenética y cáncer 206 Genética de los cánceres comunes 207 Consejo genético en el cáncer familiar 212 15 Factores genéticos en las enfermedades comunes 219 Susceptibilidad genética a las enfermedades comunes 220 Diabetes mellitus 223 Enfermedad de Crohn 225 Hipertensión 226 Coronariopatía 226 Epilepsias 228 Autismo 229 Esquizofrenia 229 Enfermedad de Alzheimer 230 Hemocromatosis 332 Trombosis venosa 232 Atopia 233 Degeneración macular asociada a la edad 234

SECCIÓN

C GENÉTICA CLÍNICA 16 Anomalías congénitas y síndromes dismórficos 239 Incidencia 239 Definición y clasificación de los defectos congénitos 240 Causas genéticas de las malformaciones 245 Agentes ambientales (teratógenos) 250 Malformaciones de causa desconocida 253 Consejo génetico 254

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ÍNDICE DE CAPÍTULOS

17 Consejo genético 255 Definición 255 Establecer el diagnóstico 255 Cálculo y presentación del riesgo 256 Discusión de las opciones 257 Comunicación y apoyo 257 Consejo genético: ¿directivo o no directivo? 258 Resultados en el consejo genético 258 Problemas especiales en el consejo genético 259 18 Trastornos cromosómicos 263 Incidencia de las anomalías cromosómicas 263 Trastornos de los cromosomas sexuales 273 Trastornos cromosómicos y fenotipos comportamentales 277 Trastornos de la diferenciación sexual 278 Síndromes de rotura cromosómica 279 Indicaciones de análisis cromosómico 281 19 Trastornos monogénicos 284 Enfermedad de Huntington 284 Distrofia miotónica 286 Neuropatía hereditaria sensoriomotora 288 Neurofibromatosis 289 Síndrome de Marfan 291 Fibrosis quística 293 Arritmias cardíacas y cardiomiopatías heredadas 296 Atrofia muscular medular 298 Distrofia muscular de Duchenne 299 Hemofilia 301 20 Cribado de las enfermedades genéticas 306 Cribado de los individuos con riesgo alto 306 Pruebas de detección de portadores para trastornos recesivos autosómicos y ligados al X 306 Diagnóstico presintomático de los trastornos autosómicos dominantes 309 Consideraciones éticas de la detección de portadores y de las pruebas predictivas 311 Cribados poblacionales 311 Criterios para un programa de cribado 312 Cribado neonatal 313 Cribado de portadores en la población 314 Registros genéticos 316 21 Pruebas prenatales y genética de la reproducción 318 Técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal 318

Cribado prenatal 321 Indicaciones para el diagnóstico prenatal 324 Problemas especiales en el diagnóstico prenatal Interrupción del embarazo 329 Diagnóstico genético preimplantacional 329 Fecundación asistida e implicaciones para las enfermedades genéticas 330 Detección de las células fetales en la circulación materna 331 Tratamiento prenatal 331

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22 Cálculo de riesgo 333 Teoría de las probabilidades 333 Herencia autosómica dominante 334 Herencia autosómica recesiva 336 Herencia recesiva ligada al sexo 338 Empleo de marcadores de ligamiento 339 Teorema de Bayes y cribado prenatal 340 Riesgos empíricos 340 23 Tratamiento de las enfermedades genéticas 343 Métodos convencionales para el tratamiento de las enfermedades genéticas 343 Aplicaciones terapéuticas de la técnica de DNA recombinante 345 Terapia génica 345 24 Problemas éticos y legales en genética médica 357 Principios generales 357 Dilemas éticos 359 Dilemas éticos en un contexto más amplio 362 Conclusión 366 Apéndice - webs y bases de datos clínicas 367 Glosario 369 Preguntas tipo test

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Preguntas basadas en casos 394 Respuestas a las preguntas de tipo test

399

Respuestas a los casos 412 Índice alfabético

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PREFACIO

«Un hombre debe leer guiándose por su inclinación; porque lo que lee como tarea le hará poco bien.» Dr Samuel Johnson Continuamente se encuentran en las noticias avances y progresos en genética que atraen un gran interés debido a su potencial no sólo para diagnosticar y tratar las enfermedades, sino también por lo que aprendemos sobre la humanidad a través de dichos avances. Además, casi cada nuevo avance plantea un nuevo debate ético, social y moral sobre el uso que se dará a la ciencia de la genética, sobre todo en medicina reproductiva, y sobre los problemas relacionados con la identidad y la privacidad. Cada vez más, los médicos actuales deben estar preparados para integrar conocimientos sobre genética de forma adecuada en todas las áreas de la medicina para aportar a los pacientes una dimensión práctica y asistencial que hasta ahora ha sido el dominio de un pequeño grupo de especialistas. En esta 13ª edición de Elementos de genética médica hemos introducido algunas actualizaciones muy necesarias respecto de la 12ª edición; somos conscientes de que hay mucho más que podría haberse incluido. Sin embargo, para aquellos estudiantes de me-

dicina y médicos y científicos que desean adquirir una base suficiente en genética médica, tiene que haber ciertos límites, de forma que los árboles no impidan ver el bosque; no obstante, hemos tratado de proporcionar cierto nivel de detalle para aquellos que quieren un poco más, por ejemplo en el área de la epigenética y de la impronta. Como siempre, nuestra intención ha sido proporcionar un texto básico completo para los que buscan una obra de referencia; la intención es que el lector pueda nadar en aguas tranquilas en vez de ahogarse rápidamente en los remolinos. Deseamos dar gracias a nuestros predecesores en esta tarea, principalmente a Bob Mueller, Ian Young y Alan Emery, con los que estamos en deuda. En esta edición reconocemos y celebramos la colosal contribución de Alan a su respetado libro y a la genética médica en general, incluyendo una fotografía suya en las páginas iniciales. Esperamos que este texto sea un compañero agradable para aquellos que quieren familiarizarse con la genética médica y para aquellos que desean especializarse en ella, de la misma forma que textos similares lo fueron en el pasado para nosotros. PETER D. TURNPENNY SIAN ELLARD

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AGRADECIMIENTOS

En esta edición se pidió a la mayoría de nuestros pacientes su consentimiento para publicar sus fotos por primera vez y estamos agradecidos por su buena voluntad, especialmente a aquellos cuyos fotos no se han impreso en esta ocasión. Se han incluido diversas imágenes ecográficas fetales nuevas gracias a la Dra. Helen Liversedge.

Peter Turnpenny desea agradecer también a Debbie Bristow su ayuda en tareas de secretaría. Queremos también dar gracias a nuestros colegas y familiares por aguantar los papeles esparcidos sobre el escritorio y el suelo tanto en casa como en el trabajo mientras trabajamos en la actualización.

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