Hola, mi nombre es Lois Ramondetta y soy profesora en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Hoy hablaremos del manejo del cáncer cervical local o regionalmente avanzado o recurrente. Esta es la primera de una serie de dos partes. Al finalizar esta disertación, los participantes estarán familiarizados con las tasas de presentación y supervivencia habituales entre las mujeres con cáncer cervical local o regionalmente avanzado, y comprenderán los enfoques de tratamiento convencional para este tipo de cáncer. En esta presentación, evaluaremos el manejo de las etapas IB2 a IVA. El cáncer cervical es un gran problema en el mundo; en los Estados Unidos seguimos viendo cerca de 12,700 casos de cáncer de cuello uterino avanzado por año y 4,300 muertes. Existen una serie de hitos en la historia del cáncer cervical. Realmente hemos recorrido un largo camino. En 1905, Wertheim introduce la histerectomía radical. En 1943, Papanicolaou presenta la prueba de detección —el examen que lleva su nombre— para detectar el cáncer de cuello uterino temprano. En 1983, zur Hausen identifica el virus del papiloma humano (VPH) como una causa del cáncer de cuello uterino. En 1999, el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) recomienda quimiorradiación para el cáncer cervical, lo cual mejora significativamente la supervivencia general. En 2006, se aprueba la primera vacuna contra el VPH; actualmente contamos con tres vacunas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). En 2008, zur Hausen es galardonado con el Premio Nobel. En 2013, el bevacizumab mejora significativamente la supervivencia de las pacientes con cáncer de cuello uterino avanzado. La estadificación del cáncer cervical todavía se basa en los hallazgos clínicos. Esto contrasta con la estadificación de muchos otros tipos de cáncer, que se hace quirúrgicamente. Eso significa que la exploración ginecológica es sumamente importante para determinar el tamaño, el estadio y el tratamiento de la enfermedad, que se basa en la infiltración de los tejidos circundantes. Estadio I: el cáncer ha invadido el cuello uterino, pero no ha crecido fuera del útero. Estadio II: el cáncer ha avanzado más allá del cuello uterino, pero no se ha extendido a las paredes de la pelvis o a la parte inferior de la vagina, sino que ha comprometido el parametrio, constituido por los ligamentos cardinales y uterosacros. Estadio III: el cáncer se ha extendido a la parte inferior de la vagina o la pelvis y puede estar bloqueando los uréteres de dos maneras: invadiendo la parte posterior de la vejiga hacia el trígono de la vejiga o empujando hacia fuera las paredes laterales y bloqueando los uréteres, ya que estos atraviesan la pelvis hasta la vejiga. Estadio IV: el cáncer se ha diseminado a los órganos cercanos u otras partes del cuerpo. En el estadio IVA, el cáncer se infiltra en la mucosa de la vejiga o del recto o migra a los pulmones, la región supraclavicular u otros ganglios linfáticos. Recuerde que estos estadios se basan en exámenes clínicos, pero existen varias técnicas radiográficas para determinar si la enfermedad se ha diseminado. Podemos

Página 2 de 8 valernos de radiografías, que mostrarán metástasis pulmonares si estas son de más de 1 cm. También podemos palpar los nódulos linfáticos supraclaviculares. Si bien antes utilizábamos pielogramas intravenosos (IVP) para buscar hidronefrosis, ahora utilizamos tomografías computadas para determinar el estadio IIIB, o para planificar el tratamiento en caso de aumento de tamaño de los ganglios linfáticos. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos no cambia el estadio del tumor si sólo pueden verse en la tomografía computada. Podemos utilizar tomografías PET, imágenes por resonancia magnética o tomografías computadas de abdomen y pelvis para determinar: 1) si hay hidronefrosis, y 2) dónde hay enfermedad avanzada. Si una tomografía PET indica enfermedad pulmonar que no se puede reconocer en una radiografía de tórax, el estadio de la enfermedad no cambia pero sí su tratamiento. Esto es muy confuso cuando enseño a los residentes y aprendices, pues deben recordar que si el examen pélvico determina un estadio IIB y la tomografía PET muestra enfermedad fuera de la pelvis no reconocible por palpación o radiografía de tórax, el estadio sigue siendo IIB. La estadificación quirúrgica se puede realizar mediante una linfadenectomía retroperitoneal, que todavía no es el tratamiento habitual. Nuestra inquietud es que podríamos detectar mejor —o hacerlo histológicamente— los ganglios linfáticos involucrados en la zona paraaórtica que no fueron detectados en la tomografía PET. El tratamiento habitual en todo el mundo para los estadios IB2 a IVA es no intervenir quirúrgicamente, lo cual es siempre muy difícil de explicar a las pacientes. Cuando la enfermedad afecta el parametrio o una zona mayor de 4 cm —por lo que no podría extirparse quirúrgicamente con una histerectomía radical—, el tratamiento es aplicar radiación. El primer paso es la teleterapia o un haz externo que esencialmente aplica radiación a toda la pelvis hasta el ombligo y hacia abajo, hasta cerca del pubis. La relación riesgo/beneficio es tratar de reducir el tumor sin dañar el intestino. Sólo se puede aplicar radiación suficiente para reducir el tumor sin causar daños al intestino. Lo más importante es que, dentro de la vagina, se deben colocar implantes de braquiterapia. En esta imagen vemos los ovoides que se colocan cargados de cesio a lo largo del fondo de los sacos vaginales, con la esperanza de que la zona parametrial reciba una dosis mayor. También tenemos el tándem, que se coloca dentro del útero y que también se llena de cesio. Esto es braquiterapia de baja tasa de dosis. Esta terapia se administra de dos formas: baja tasa de dosis y alta tasa de dosis. En esta etapa, nos inclinamos por una baja tasa de dosis, que requiere ingresos hospitalarios de 48 horas cada dos semanas. Las pacientes permanecen acostadas. Es un poco difícil para ellas ya que tenemos que controlar sus intestinos, ayudarlas a relajarse y a permanecer acostadas por 48 horas. Sólo pueden recibir un mínimo de visitas, ya que cada vez que ingresan a la habitación, el tratamiento de la paciente se interrumpe. Lo que aprendimos hasta ahora es que la quimiorradiación reduce el riesgo de recurrencia pélvica en un 50%. Se realizaron una serie de ensayos. Voy a describirlos, pero hoy son normas de cuidado habitual. El primero fue en 1999, el GOG 120, que administró cisplatino junto con radiación. Se ha demostrado que, de todo lo intentado durante los últimos decenios, este ha sido realmente el mayor avance en la supervivencia general de las pacientes con tumores voluminosos. El cisplatino actúa como sensibilizador a la

Página 3 de 8 radiación. Lo utilizamos en vez de carboplatino debido a que presenta una mínima supresión de la médula ósea. Desafortunadamente, tiene efectos secundarios como náuseas, vómitos y neuropatías. Esta es un listado de numerosos ensayos: GOG 85; GOG 120 con cisplatino; GOG 120 con cisplatino y 5FU; GOG 123; un ensayo SWOG; y un ensayo RTOG del Grupo de Radioterapia Oncológica, que es una combinación del Grupo de Radioensayos estadounidense y el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG). Este último contó con miles de pacientes y la mitad fueron tratadas en MD Anderson. Procedían de nuestro hospital del condado, en donde todavía atendemos una gran cantidad de casos de cáncer de cérvix avanzado. El RTOG 9001 fue la última instancia, ya que a partir de ese ensayo cambiamos la terapia habitual de radiación para el cáncer de cuello uterino e incluimos el cisplatino en todas las pacientes. En ese ensayo se utilizó cisplatino y 5FU. Con los años, en parte debido a la comodidad, hemos hecho la transición sólo a cisplatino semanal con radioterapia. En la supervivencia por estadios, las mujeres con tumores tempranos —estadio I— obtienen mejores resultados que aquéllas con estadios II, III y IV. La tasa de supervivencia general para este último puede ser sumamente baja, del 15 al 20%. Hay una amplia variación en la supervivencia general dentro de cada estadio y creo que deriva de que la enfermedad se clasifica clínicamente. ¿Recuerdan esa paciente con estadio II? Las pacientes con estadio II y compromiso del parametrio se encuentran en el mismo estadio que otras a quienes se les han hecho tomografías PET que indican compromiso paraaórtico. Si bien el tratamiento cambió y ampliamos el campo irradiado, el estadio sigue siendo el mismo pero la supervivencia varía drásticamente debido al compromiso de los ganglios linfáticos. Veamos el tratamiento de la recidiva local-regional después de una cirugía primaria. Si tenemos una paciente que no ha sido irradiada, pero que se ha sometido a una histerectomía radical y tiene recurrencia en la pelvis, ¿cuál es el mejor tratamiento? ¿Qué determina el fracaso local-regional en el cáncer cervical? Lo primero es el sitio de la recurrencia. ¿Cómo fue tratada la paciente inicialmente? ¿Le hicieron una histerectomía radical? ¿Fue una histerectomía simple con diagnóstico postoperatorio? ¿Tenía ganglios linfáticos negativos? ¿Fue tratada con radioterapia después de la operación? ¿Cuánto tiempo pasó desde la cirugía? ¿Qué síntomas tiene? ¿Es realmente una recurrencia asintomática, es tal vez una recurrencia que compromete los ganglios linfáticos o la paciente experimenta dolor ciático? ¿Cuál es su estado funcional? ¿Puede cuidar de sí misma o está postrada en la cama por el dolor? Para ayudar a la paciente, debemos determinar cuál es el beneficio para la supervivencia de una terapia adicional y la calidad de vida que le podemos ofrecer. Del 30 al 45% de las recurrencias después de histerectomías radicales son centrales. El riesgo de recurrencia en la pared lateral depende de factores de riesgo quirúrgicos y patológicos. El grado del tumor, el signo de invasión del espacio linfovascular y el tratamiento habitual para recidivas locales-regionales en pelvis no irradiadas es

Página 4 de 8 continuar con lo que se consideran las normas de cuidado para tumores localesregionales avanzados, es decir quimioterapia y radiación. Uno de los factores que pronostica una recurrencia local-regional es un estadio más avanzado y un aumento del tamaño del tumor. Aquí se puede observar que en el estadio 1B existe un 10% de riesgo de recurrencia, pero en el estadio IV es del 72%. Si el tamaño del tumor supera los 2 cm, pasamos de menos del 2% al 21%. La mayoría de las mujeres presentan recurrencias dentro de los primeros dos años y es por ello que programamos visitas frecuentes de vigilancia, por lo general cada tres o cuatro meses durante los dos primeros años. Las recidivas vaginales y centrales suelen ocurrir en la pelvis, pero también en puntos distantes. ¿Podemos mejorar el tratamiento de maneras que no son tan obvias? ¿Utilizar algo mejor que el cisplatino? ¿Utilizar sensibilizadores a la radiación que funcionen mejor que el cisplatino? Otros temas de los que hablaremos son: ¿Podemos agregar quimioterapia después de completar la quimiorradiación? ¿Podemos agregarla antes de comenzar a reducir el tumor para tener menos masa que irradiar? Los temas que no desarrollaremos en esta presentación son: ¿Podemos evaluar mejor el compromiso de los ganglios linfáticos? Si creemos que la tomografía PET no es suficientemente sensible, ¿podemos hacer una evaluación retroperitoneal o transperitoneal laparoscópica de los ganglios linfáticos paraaórticos? Esto permitiría determinar si son positivos, aunque la tomografía PET fuese negativa, y cambiar el campo de tratamiento. Además, ¿podemos determinar qué pacientes son más propensas a tener una recidiva, sin basarnos únicamente en el tamaño o el estadio, sino en aspectos tales como indicadores genéticos o moleculares de recurrencia? Estos dos recursos puntos están siendo actualmente evaluados en MD Anderson. Analicemos entonces la quimiorradiación con cisplatino. Mencioné todos estos ensayos entre los cinco ensayos con sensibilizadores a la radiación, en una diapositiva anterior. Vimos que al añadir cisplatino con o sin 5FU en un régimen semanal podíamos reducir el índice de recurrencia local y mejorar la supervivencia general; sin embargo, el riesgo sigue siendo alto. Veamos primeramente el ensayo RTOG 9001. Sólo con radioterapia de haz externo, existe un índice de recurrencia local del 35%. Al agregar cisplatino y 5FU, pudimos reducir el índice de recurrencia local-regional hasta 19%, que sigue siendo una cifra alta de pacientes con recurrencias. Estamos buscando cómo mejorarla. Algunos estudios realizados desde entonces están evaluando mejores alternativas que el cisplatino. Este estudio de la Ciudad de México que evalúa cisplatino en comparación con cisplatino y gemcitabina mostró un índice de recurrencia de alrededor del 16%. Recordemos que el índice de recurrencia local era de alrededor del 19%, reducido a un 11% con la nueva combinación. Lamentablemente, en este ensayo hubo un aumento significativo del riesgo de toxicidad. Esto también se ha estudiado a nivel local y los efectos secundarios parecen superar los beneficios del 16% y 11%. En 2014, Disilvestro publicó el GOG 219 y obtuvo un índice de recurrencia local consistente, cercano al 22%; desafortunadamente, no se vieron beneficios con la incorporación de

Página 5 de 8 tirapazamina al cisplatino, pues el índice de recurrencia local fue 26%. Nuevamente con cisplatino/5FU, un índice de recurrencia local de 5.5% en comparación con el 17% de radioterapia solamente; ahora no estamos vemos estas cifras. Este es el estudio llevado a cabo en la Ciudad de México: un ensayo aleatorizado a rótulo abierto en el que se comparaba gemcitabina más cisplatino y radiación, seguidos de gemcitabina adyuvante y cisplatino. En este punto, el estudio resulta confuso. Luego de recibir cisplatino y gemcitabina más radiación, las pacientes recibieron gemcitabina y cisplatino adicionales. Esto se comparó con cisplatino más radiación en pacientes con estadios IIB a IVA. Pudieron demostrar que las pacientes del subgrupo A —cisplatino más gemcitabina y gemcitabina adyuvante adicional—obtuvieron mejores resultados que las pacientes que recibieron cisplatino concurrentemente con radiación. Lo que no está claro es si lo que marcó una diferencia en la tasa de supervivencia fue la adición de gemcitabina al cisplatino o la gemcitabina adyuvante adicional. Seguimos analizando las técnicas de radiación en cuanto a sus beneficios en estos ensayos: cumplimiento de las pacientes, es decir, la cantidad de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a la toxicidad; y si el beneficio fue producto del cisplatino más gemcitabina sistémicos o de la gemcitabina adicional posterior. ¿Cuál fue la magnitud del beneficio? ¿Cuáles fueron las toxicidades significativas y cuál el costo añadido? ¿Valió la pena? Todavía seguimos evaluando estos datos. Realizamos un ensayo a nivel local, el GOG 9912, que evaluó un régimen de gemcitabina seguido de cisplatino. Se administró semanalmente durante la radioterapia pélvica en pacientes con terapia local-regional y no fue bien tolerado. Surgieron algunas dudas respecto al ensayo de la Ciudad de México y si nuestras pacientes podrían tolerar esa terapia. Es curioso que haya dudas sobre esos ensayos dado que, en nuestros ensayos, se administró primero gemcitabina seguida de cisplatino en tanto que en los de la Ciudad de México se administró primero cisplatino y luego gemcitabina. ¿Pudo haber sido el orden del tratamiento de la quimioterapia realmente responsable de la toxicidad? También nos preguntamos si el paclitaxel podía ser más activo que la gemcitabina en un tratamiento sensibilizador a la radiación, dado que tiene una mejor tasa de respuesta en un escenario recurrente que únicamente gemcitabina. Todavía no existe ningún ensayo confirmatorio. Además de agregar quimioterapia al cisplatino durante la radioterapia y agravar potencialmente la toxicidad, ¿podríamos utilizar agentes dirigidos molecularmente, que actúan ligeramente distinto sobre las células? ¿Podríamos obtener mejores tasas de respuesta con pacientes sujetas a quimiorradiación con menos toxicidad? Para responderlo, se llevaron a cabo varios estudios. Cisplatino y bevacizumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al factor de crecimiento VEGF-A; cisplatino y cetuximab, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); cisplatino y tirapazamina, un nuevo agente que ataca las células tumorales hipóxicas; y por último, los ensayos que todavía se están desarrollando: cisplatino y Triapine®, que inhibe la ribonucleótido reductasa. Todavía estamos esperando algunos resultados finales, pero realmente los estudios más interesantes son el primero y el

Página 6 de 8 último. El cetuximab ha demostrado ser demasiado tóxico al igual que la tirapazamina; Triapine® todavía sigue bajo estudio; me detendré un momento en el bevacizumab. Es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al factor VEGF-A. El estudio RTOG 0417 fue un ensayo de fase II de bevacizumab, 10 mg/kg cada 2 semanas con cisplatino semanal, 40 mg/m2 en la quimiorradiación. Hubo 60 pacientes inscritas y 49 pudieron ser evaluadas. El 76% recibió cisplatino y bevacizumab administrados según el protocolo. El 94% recibió radiación según el protocolo con algunas faltas menores, como un tratamiento prolongado o algunas dosis menos. El régimen fue declarado viable y las pacientes pudieron tolerarlo. No hubo eventos adversos muy graves. De las 49 participantes, 14 tuvieron toxicidad hematológica de grado 3 o 4, y 6 experimentaron toxicidad no hematológica también de grado 3 o 4. La supervivencia general a tres años fue del 81%; la supervivencia libre de enfermedad, del 68%; y el fracaso local-regional, 23%. La mediana de tiempo de seguimiento actual es de 3.8 años. El segundo punto es cómo mejorar el tratamiento de maneras que no son obvias. Por “obvio” me refiero a eliminar el cáncer por completo —además de un buen uso de vacunas y exámenes de detección— mediante quimioterapia adyuvante después de la quimiorradiación. ¿Es suficiente entonces administrar únicamente cisplatino con radiación o podríamos beneficiar más a las pacientes administrando quimioterapia adicional con posterioridad? Este es un ensayo en curso en este momento. En realidad, hay una serie de ensayos en curso, pero el más internacional es el ensayo Outback GOG 274. Se llama Outback porque se originó en Australia. Se trata de un ensayo de fase III que evalúa la quimioterapia adyuvante después de la quimiorradiación como tratamiento primario para el cáncer localmente avanzado. Estas pacientes deben tener la enfermedad sólo en los ganglios linfáticos de la pelvis; no pueden tener enfermedad paraaórtica. Las pacientes comenzarán con compromiso de los ganglios linfáticos pélvicos solamente. Serán asignadas al azar a quimiorradiación estándar con 5 sesiones de cisplatino semanal o a quimioterapia estándar con radiación, seguida de terapia adicional de 4 ciclos de Taxol® y carboplatino. Uno de los puntos interesantes de este estudio es que con la quimioterapia estándar seguida de radiación, las pacientes no pierden el cabello; con frecuencia son muy jóvenes y si son asignadas al azar al grupo que puede perder el cabello, es algo difícil de aceptar. Estamos inscribiendo pacientes bastante bien y esperamos que mediante la incorporación de estos cuatro tratamientos adicionales podamos ver un beneficio en la supervivencia a largo plazo. Por último, ¿será alguna vez la quimioterapia neoadyuvante una opción realista, especialmente en los Estados Unidos? Este tratamiento se utiliza ampliamente en todo el mundo, sobre todo en Italia, y en este momento está siendo evaluado en una serie de ensayos.

Página 7 de 8 La pregunta es la siguiente: si tenemos una paciente con un tumor demasiado grande para ser operado, posiblemente con compromiso del parametrio o una lesión mayor de 4 cm, ¿podríamos reducir el tumor? El tamaño del tumor no es tan desmedido. En esta muestra de histerectomía radical, vemos el cáncer de cuello uterino y a su alrededor un buen margen vaginal, aunque aquí parece estar demasiado cerca. La pregunta es, ¿se podría reducir potencialmente este tumor con quimioterapia sin siquiera haber empezado la radioterapia o la cirugía, para beneficiar potencialmente a la paciente? Hace muchos años, el GOG realizó un estudio que se publicó en 2007. Fue un ensayo de fase III. Se asignaron aleatoriamente 288 pacientes tumores de etapa IB2, es decir de más de 4 cm, para que recibieran tres ciclos de cisplatino y vincristina antes de comenzar su tratamiento. La tasa de respuesta del cáncer cervical antes de la radiación fue excelente. Ese es uno de los problemas con las recurrencias. Después de la irradiación, debido al tejido cicatricial y a la disminución en el suministro de sangre hacia el tumor, es muy difícil obtener los efectos quimioterapéuticos deseados. ¿Podríamos obtener un mejor efecto administrando quimioterapia antes de la radiación? ¿Podríamos reducir estos tumores para poder operar a más pacientes? No hubo diferencias en el número de cirugías realizadas. Fue del 79% de las que recibieron los tres ciclos en comparación con el 78%. Tampoco hubo diferencia en la supervivencia sin progresión de la enfermedad en las pacientes que luego recibieron cisplatino/vincristina. Se determinó que, por lo menos en los Estados Unidos, la quimioterapia neoadyuvante no es beneficiosa antes de la cirugía. Esta es la curva de supervivencia de Kaplan-Meyer. En este eje tenemos la proporción que sobrevivió y en el otro, los meses en el estudio. Se puede observar en la línea continua las pacientes con histerectomías radicales y linfadenectomías pélvicas. Esta otra línea, que es más o menos el reflejo de la anterior, tenemos la quimioterapia neoadyuvante más las histerectomías radicales. Parece no haber ninguna diferencia en la supervivencia global de las pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante. Este es un ensayo en curso en Europa a través del Consorcio Europeo de Investigación. Se estudian tumores de estadios IB2 y IIA, mayores de 4 cm, y IIB, con compromiso del parametrio. Se inició en el año 2000. Su objetivo de participación es 686 pacientes. Todavía no se ha completado y tratará de responder la misma pregunta: ¿se pueden administrar al menos tres ciclos de quimioterapia neoadyuvante a base de cisplatino y continuar con una histerectomía radical 4 semanas después de la quimioterapia? ¿O se podrán irradiar estas pacientes con cisplatino concomitante y luego, si lo desean, realizar una histerectomía adyuvante, sin extracción adicional de parametrio o vagina? Repito, este ensayo está en curso, de modo que no disponemos de resultados. Luego, tenemos este estudio realizado por el Grupo de Oncología del Japón. Se trata de un estudio de control de fase III aleatorizado, con quimioterapia neoadyuvante más cirugía radical en comparación con cirugía radical solamente. Eran pacientes con carcinoma de células escamosas IB2, IIA2 o IIB asignadas a terapia con bleomicina, vincristina y mitomicina, con cisplatino más cirugía radical, o cirugía radical únicamente.

Página 8 de 8 Trataron 134 pacientes y si bien el estudio pretendía continuar durante mucho más tiempo, se cerró prematuramente porque la supervivencia general del grupo neoadyuvante fue inferior. Algunos datos adicionales respecto a este estudio. El grupo neoadyuvante necesitó 58% menos radioterapia postoperatoria que el grupo asignado a la cirugía radical, que requirió 80%. La supervivencia global a 5 años fue del 70% en el grupo neoadyuvante frente al 74% del grupo de cirugía radical. La conclusión es que la quimioterapia neoadyuvante con ese gran número de medicamentos antes de la cirugía radical no mejoró la supervivencia general, pero redujo el número de pacientes que debían recibir radioterapia postoperatoria. En resumen, la norma de cuidado para el cáncer de cuello uterino avanzado localregional —y este es el punto clave— es radioterapia más un agente sensibilizante a base de cisplatino. En realidad, la norma actual es sólo cisplatino pero existen múltiples ensayos que estudian sensibilizadores a la radiación adicionales. Los más interesantes incluyen gemcitabina, potencialmente Taxol® y definitivamente agentes molecularmente dirigidos. Independientemente de que resulten mejores que el cisplatino, ninguno de ellos ha sido aprobado todavía. La otra pregunta adicional es, ¿existe algún beneficio de añadir quimioterapia antes o después de la radioterapia? Esto todavía está siendo evaluado en los ensayos Outback y EORTC. También se está llevando a cabo un gran ensayo en la India. Me gustaría agradecerles e informarles que hay una segunda parte. Háganos llegar sus comentarios sobre cualquiera de estas disertaciones en el sitio web de educación profesional de MD Anderson. Gracias.