Capítulo 13

ENFERMEDAD DE BEHÇET Manuel Díaz Llopis, David Salom Alonso, Salvador García Delpech, Luis Amselem Gómez

INTRODUCCIÓN Definición La Enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad inflamatoria crónica de curso episódico, etiología desconocida y caracterizada clínicamente por el desarrollo de la triada clásica constituida por ulceras aftosas orales y genitales, inflamación ocular y lesiones cutáneas como el eritema nodoso y las erupciones acneiformes. La EB también afecta frecuentemente a las articulaciones, el sistema nervioso central (SNC) y el tracto gastrointestinal. No existe un test serológico ni hallazgo histológico universalmente aceptado para su confirmación diagnóstica por lo que el diagnóstico de la EB se basa en la identificación de determinadas combinaciones de algunas de sus manifestaciones clínicas más características (1). La EB representa una de las formas de uveítis más difíciles de tratar precisando en muchas casos la utilización de todo el arsenal de medicamentos inmunosupresores e inmunomoduladores que poseemos para controlar al enfermedad, a pesar de lo cual un gran número de pacientes terminan con visiones muy bajas.

La edad media de inicio de la EB se suele situar entre los 25 a los 35 años, con un rango que va desde los 2 meses a los 72 años (1). La edad de inicio de la enfermedad puede ser un dato predictivo de la severidad clínica de la misma (2,6-8), de esta forma y a partir de un estudio retrospectivo realizado sobre 880 pacientes turcos con EB se ha observado que la enfermedad había sido notoriamente más severa si esta se había iniciado a edades más tempranas, en concreto entre los 15 y los 25 años (8). La EB presenta una distribución por sexos equilibrada (7,9), desmintiendo la creencia clásica de que era más frecuente en hombres que en mujeres (10). Análisis genéticos han demostrado la existencia de una asociación entre el fenotipo HLA-B51 y la EB en los países con alta prevalencia (2). De los 27 alelos que existen para esta molécula de HLA es el alelo B*5101 el que más asociación presenta con la EB en comparación con los individuos sanos. En cualquier caso no se ha confirmado la existencia de ningún patrón de herencia de la enfermedad (11,12) pese a que se han descrito algunos casos de EB familiar (4,13) y un par de hermanos monocigotos (14).

Patogenia Epidemiología En base a numerosos estudios epidemiológicos (2-4) se piensa que la EB ha sufrido una distribución geográfica siguiendo los movimientos poblacionales surgidos a partir de la antigua ruta de la seda. De ahí que los países que tienen una mayor prevalencia de EB sean Turquía, Irak, Arabia Saudita, Irán, Afganistán, Paquistán, el Norte de China, Mongolia, la dos Coreas y Japón. Los países con mayores tasas de prevalencia son los situados a los 2 extremos de la antigua ruta de la seda, siendo de 30 pacientes con EB por cada 10000 individuos en Turquía y de 1 enfermo con EB por cada 10.000 individuos en Japón. Como curiosidad comentar que los habitantes originarios de estos países que emigraron a regiones en las que la EB no era frecuente, como ha sucedido con los turcos emigrados a Alemania o con los japoneses emigrados a Hawai, han sufrido con el tiempo una disminución en el riesgo de desarrollar la enfermedad en comparación a la de sus países de origen (5) sugiriendo este dato que el ambiente puede tener algún papel en la patogenia de la EB.

Las causas de la EB continúan siendo una incógnita. Entre los posibles factores etiológicos que se han ido enumerando a lo alargo del tiempo destacan tres: El primero sería la constatación de la existencia de respuestas inmunológicas celulares anormales. Se ha demostrado la presencia de linfocitos con una reactividad anómala frente a proteínas propias, derivadas de las Heat shock protein (HSP-60), que se trata de una proteína homóloga y con reacciones cruzadas con la HSP-65 que es producida por determinadas bacterias (15,16). También se han demostrado niveles séricos elevados de linfocitos T productores de TNF-α, TNF-γ, IL1B, IL-6, IL-8 (2,17,18) y de linfocitos T helper 1 y 2 productores de diferentes citoquinas. Otra de las teorías patogénicas que se postulan actualmente es la de considerar que existirían infecciones que actuarían como desencadenantes de la enfermedad. Los patógenos que más frecuentemente se han implicado en el desarrollo de la EB son los Estreptococos, la Escherichia Coli y los virus herpes.

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13. Enfermedad de Behçet

Por último dado que la EB se manifiesta como una vasculitis obliterativa se piensa que en su desarrollo estarían implicadas diferentes alteraciones de la hemodinámica y coagulación, muchas de las cuales han sido descritas en estos pacientes (11-14,19).

Clínica y diagnóstico No existe ningún test de laboratorio patognomónico de EB, y su diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos sistémicos y oculares. En 1990 el International Study Group for Behçet Disease estableció los criterios diagnósticos para la EB resumidos en en la tabla 1 (20), posteriormente el Comité de Investigación Japones de la EB realizó en el 2003 la última revisión de estos criterios diagnósticos que se detallan en la tabla 2 (21). La uveítis se desarrolla en el 70% de los pacientes con EB y generalmente es precedida en varios años por el desarrollo de ulceras orales o genitales. La afectación ocular es generalmente bilateral pero puede se unilateral hasta en el 20% de los pacientes. La enfermedad se caracteriza por el desarrollo de exacerbaciones inflamatorias recurrentes que se generan sobre una inflamación vascular retiniana crónica de base. Los brotes pueden afectar al polo anterior desarrollando una iridociclitis aguda con o sin hipopión, y al polo posterior con una vitritis intensa, exudados retinianos, hemorragias retinianas, edema macular quístico o papilitis. Los brotes repetidos van generando secuelas intraoculares que generan una progresiva pérdida de visión siendo los más importantes el glaucoma y la atrofia óptica. El desarrollo de un Neurobehçet asociado puede también contribuir a la afectación de la función del nervio óptico y con ello a la pérdida de visión. En la tabla 3 se resumen las manifestaciones clínicas oculares más características.

Diagnóstico diferencial En la tabla 4 se resumen las patologías con las que hay que realizar el diagnóstico diferencial de la EB ocular.

TRATAMIENTO Indicaciones Cuando nos enfrentamos a un paciente con EB debemos ser capaces de reconocer si el paciente se encuentra en un episodio agudo o en una fase interbrote sin mucha actividad inflamatoria. Estas dos situaciones requieren actitudes terapéuticas muy distintas y con objetivos diferentes. Si el paciente presenta un episodio agudo debemos adoptar un plan terapéutico muy agresivo y a corto plazo, con el objetivo de controlar lo antes posible la inflamación ocular y evitar así el desarrollo de secuelas que disminuyan la AV, se utilizaran fundamentalmente corticoides. Sin embargo, si el paciente se encuentra en un periodo interbrote nuestro plan terapéutico será más moderado y a largo plazo, con el objetivo de deprimir o modular al sistema inmune del paciente utilizando la mínima dosis efectiva de fármacos, y por lo tanto con el menor número de efectos secundarios, para que el paciente permanezca de forma crónica sin brotes de inflamación ocular. El plan terapéutico a largo plazo en la EB consta de 4 escalones bien definidos que iremos adoptando de forma consecutiva en base a la respuesta del paciente. — En el primer escalón utilizaremos de forma combinada los corticoides y la ciclosporina A. Si no conseguimos un control de los brotes debemos pasar al escalón siguiente. — En el segundo escalón podremos asociar otro inmunomodulador como la Azatioprina, el Metotrexato o el Micofenolato Mofetil. Si seguimos sin conseguir un resultado óptimo debemos pasar al siguiente escalón. — Clásicamente el tercer escalón estaba formado por los agentes alquilantes pero en la actualidad este escalón está ocupado por las terapias biológicas como el Infliximab, el Adalimumab, el Etanercept, el Alemtuzumab o el Interferón α. — En el cuarto escalón quedarían los agentes alquilantes con mayores efectos secundarios como son el Clorambucilo y la Ciclofosfamida.

Tabla 1. Criterios diagnósticos para la Enfermedad de Behçet* Hallazgo Úlceras orales recurrentes Úlceras genitales recurrentes Lesiones oculares Lasiones cutáneas Test de patergia positivo

Definición Aftas menores, aftas mayores o ulceras herpetiformes, observadas por el médico o el paciente, que hallan recurrido al menos tres veces a lo largo de un período de 12 meses Ulceración aftosa o cicatriz observada por el médico o por el paciente Uveítis anterior, uveítis posterior o células en el vítreo; o vasculitis retiniana detectada por un oftalmólogo Eritema nodoso observado por el mádico en el paciente, pseudofoliculitis o lesiones papulopustulosas; o nódulos acneiformes observadas por el médico en un paciente postadolescente que no reciva tratamiento con corticosteroides Interpretado como positivo por el médico a las 24 ó 48 horas

* Los criterios provienen del International Study Group for Behçet Disease (20). Para establecer el diagnóstico, un paciente ha de tener úlceras orales recurrentes más al menos dos de los otros hallazgos clínicos sin que existan otras posibles causas.

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Tabla 2. Criterios diagnósticos para la Enfermedad de Behçet (EB) revisados en el 2003 por el Comité de Investigación Japonés para la EB (21) Síntomas principales

Síntomas adicionales

Criterios diagnósticos para cada tipo de enfermedad

Datos de laboratorio

Úlceras aftosas recurrentes en la mucosa oral Lesiones cutáneas (eritema nodoso, tromboflebitis subcutánea, pápulas foliculares, pápulas acneiformes, hipersensibilidad cutánea) Lesiones Oculares (uveítis anterior y posterior) Úlceras genitales Artritis sin deformidad o esclerosis Epididimitis Lesiones gastrointestinales Lesiones vasculares Lesiones del sistema nervioso central Tipo completo Cuatro síntomas principales Tipo incompleto Tres de los síntomas principales Dos de los síntomas principales y dos de los síntomas adicionales Lesiones oculares típicas y un síntoma principal o dos síntomas adicionales Sospecha de EB Algún síntoma principal , pero sin criterios de tipo incompleto Síntoma adicional típico recurrente o cada vez más severo Lesiones especiales Gastrointestinales (dolor abdominal y sangre oculta) Vasculares (Vasculitis aórtica, arterial, de grandes o pequeñas venas) Neuronales (Dolor de cabeza, paresia, lesiones de cerebro y de la médula espinal, síntomas mentales) Test de patérgia positivo o negativo Prick test para vacuna estreptocócica negativo o positivo Respuesta inflamatoria (aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, Proteína Creactiva positiva, neutrofilia, Actividad del complemento aumentada) Positividad para el HLA-B51 Hallazgos patológicos

Fármacos

• Corticoides perioculares

Corticoides

Asociados a los tópicos también podremos utilizar corticoides perioculares, el más utilizado es la triamcinolona acetónido (Trigon®). Se administran 40 mg en 1 ml mediante inyección subtenoniana, esta dosis se puede repetir 5 ó 7 veces en un mismo cuadrante con intervalos de 3 meses entre inyecciones. Las inyecciones perioculares de triamcinolona también se pueden utilizar cuando el brote agudo sólo afecta al polo posterior.

La terapia corticoidea aislada a largo plazo es incapaz de controlar la inflamación ocular (22) y por lo tanto de prevenir la pérdida visual en los pacientes con EB (10) y debe desde el inicio asociarse a otros inmunosupresores, principalmente la Ciclosporina A. Sin embargo los corticoides juegan un papel primordial en el control del brote inflamatorio agudo.

• Corticoides intravítreos Corticoides en el brote inflamatorio agudo • Corticoides tópicos Sólo utilizaremos los corticoides tópicamente si existe inflamación en el segmento anterior. Utilizaremos inicialmente, por ejemplo, prednisolona o dexametasona a dosis de 1 gota cada hora asociada a un colirio ciclopléjico a dosis de una gota cada 8 horas. La dosis se irá reduciendo progresivamente conforme se vaya controlando la inflamación. Los efectos secundarios más relevantes que pueden desarrollarse con el uso de corticoides tópicos son el aumento de la presión intraocular (PIO) y el desarrollo de cataratas. Estos efectos secundarios serán comunes a los corticoides administrados periocular o intraocularmente.

Las inyecciones intravítreas de triamcinolona acetónido se reservan para brotes muy graves a nivel del polo posterior. Los corticoides intravítreos se han popularizado Tabla 3. Manifestaciones oculares más características de la Enfermedad de Behçet Uveítis anterior y posterior recurrente Hipopión Vitritis de leve a moderada Vasculitis retiniana Exudados retinianos blanco-amarillentos Hiperemia y/o atrofia del disco óptico Edema macular quístico

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13. Enfermedad de Behçet mucho en los últimos años, las dosis utilizadas son variables y van desde 4 a 20 mg de triamcinolona en 0,1 ml. Se han demostrado eficaces en el tratamiento del EMQ en pacientes con EB (23,24). Entre las posibles complicaciones que pueden aparecer, a parte del aumento de la PIO y del desarrollo de cataratas, se encuentra la endoftalmitis séptica o estéril (25) (véase capítulo 5).

• Corticoides sistémicos

Fig. 1: Úlcera aftosa bucal en EB.

Los corticoides sistémicos son especialmente útiles en el control del brote inflamatorio agudo de la EB a dosis de 1-1,5 mg/kg al día de prednisona oral (Dacortin®). Una vez controlada la inflamación se irá disminuyendo la dosis progresivamente, inicialmente reduciremos 10 mg cada 3 días y cuando lleguemos a 30 mg reduciremos cada vez menos dosis y cada más tiempo, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 a 15 mg/día de prednisona oral. Menos utilizados en el brote agudo de la EB ocular pero igualmente efectiva es la administración de 1000 mg al día durante 3 días de metilprednisolona vía intravenosa, sin embargo será el tratamiento de elección si se asocia afectación del sistema nervioso central.

Corticoides de mantenimiento a largo plazo • Corticoides sistémicos

Fig. 2: Vasculitis retiniana asociada a papilitis en paciente joven con EB.

Los corticoides sistémicos en la EB se utilizaran siempre asociados a otros fármacos inmunosupresores (como la ciclosporina A). Los corticoides orales son los más utilizados a largo plazo, en concreto nosotros solemos utilizar prednisona (Dacortin®) a dosis de 5-15 mg al día. Estas dosis de mantenimiento son seguras y no suelen comportar graves efectos secundarios a largo plazo para los pacientes. Los efectos secundarios más frecuentemente observados con los corticoides vía oral son la hipertensión arterial,

Tabla 4. Diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Behçet ocular Enfermedades que cursan con afectación de mucosas, piel y ojos Enfermedades que cursan con hipopión Enfermedades con inflamación del segmento posterior

Enfermedades con vasculitis retiniana o hallazgos fundoscópicos similares

Eritema multiforme exudativo Enfermedad de Reiter Envenenamiento agudo por fármacos Uveítis anterior aguda asociada a HLA-B27 Queratouveítis Herpética Endoftalmitis infecciosa Sífilis Tuberculosis Toxoplasmosis Retinitis vírica (Necrosis Retiniana Aguda) Sarcoidosis Vasculitis retiniana idiopática, Enf. de Eales Enfermedades del colágeno Retinopatía hipertensiva Trombosis venosas sobre todo en jóvenes

13. Enfermedad de Behçet diabetes, infecciones oportunistas, úlceras gastrointestinales si se asocian a AINES, osteoporosis, cataratas, retraso del crecimiento, síndrome de Cushing, etc. Para evitar en lo posible el desarrollo de estos efectos secundarios se recomienda la realización de ejercicio físico diario, restricción en la dieta de los hidratos de carbono, suplementos de calcio y vitamina D diarios (Ideos® 2 comprimidos al día) y de bifosfonatos semanales (Fosamax® 1 comprimido a la semana), control de la tensión arterial y analítica completa cada 3 meses.

Depósitos de corticoides intravítreos La utilización de los depósitos intravítreos de fluocinolona (Retisert®) en las uveítis en general y en concreto en la EB es un tratamiento prometedor aprobado por la FDA. Recientemente se ha publicado un trabajo multicéntrico en el que se evaluaban los depósitos de fluocinolona en uveítis posteriores no infecciosas. En este estudio se observó una disminución significativa de las recurrencias, mejoría de la agudeza visual y disminución de la necesidad de terapias asociadas en los ojos con el implante de fluocinolona (26). Los efectos secundarios más frecuentemente observados son el aumento de la PIO en el 60% de los ojos tratados con un 30% de cirugías filtrantes y 100% de desarrollo de cataratas.

117 Azatioprina La azatioprina (Imurel®) es un fármaco inmunosupresor que interfiere con la incorporación de purina en el DNA y por lo tanto afecta a células rápidamente proliferativas como son los linfocitos activados. La dosis utilizada habitualmente es de 50 a 100 mg al día. En un estudio doble ciego realizado en Turquía, se concluyó que la azatioprina era superior que el placebo en preservar la agudeza visual en pacientes con EB (32). También se ha constatado su eficacia en el tratamiento de úlceras orales y genitales y artritis (32). Como efectos secundarios más frecuentes puede desarrollar hepatotoxicidad, alteraciones gastrointestinales y mielosupresión.

Metotrexato El metotrexato es un inhibidor de la síntesis de DNA, RNA, timidinato y proteínas como resultado de la unión relativamente irreversible con la dihidrofolato reductasa, presenta una leve acción inmunosupresora. En la EB se administra vía oral a dosis de 7,5 a 15 mg a la semana y su utilidad fundamental es la de permitir menores dosis de corticoides. Los efectos secundarios más frecuentes son leucopenia y trombocitopenia, anorexia, náuseas y vómitos, melena, hematemesis, diarrea, hematuria, artralgias y edemas.

Ciclosporina A La ciclosporina A (CsA) (Sandimmum®) es un fármaco inmunosupresor que se piensa que actúa bloqueando las señales generadas desde el receptor de las células T-Helper a los genes que codifican múltiples linfoquinas (IL-2) y otras enzimas necesarias para la activación del resto de células T y macrófagos responsables de la lisis celular y la inflamación ocular. Al actuar sobre las células T circulantes su efecto es más rápido, pudiendo observarse su eficacia máxima entre los 7 y 15 días tras el inicio del tratamiento y como no actúa de manera citotóxica sobre los linfocitos, su efecto terapéutico es dosis dependiente y reversible si se suspende el tratamiento. Nussenblatt fue el primero en publicar la eficacia de la CsA a dosis de 10 mg/kg/día en pacientes con EB refractaria a corticoides y otros agentes citotóxicos (27-29). Sin embargo la dosis de 10 mg/kg/día que se utilizó, hoy se sabe que asocia en el 100% de los pacientes toxicidad renal. Posteriormente se observó que la asociación de bajas dosis de CsA y corticoides era más eficaz que altas dosis de CsA aislada (30,31). Actualmente se recomienda una dosis de inicio de 3-5 mg/kg/día, y una vez controlada la inflamación ir reduciendo la dosis hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2-3 mg/kg/día. Entre los efectos secundarios observados destaca la disfunción renal, anormalidades neurológicas, alteraciones gastrointestinales, hirsutismo, etc.

Tacrolimus El tacrolimus (FK-506) (Prograf®) macrólido con una potente actividad inmunosupresora que suprime la activación de las células T, la proliferación de linfocitos B dependientes de los linfocitos T helpers, la formación de linfoquinas como las interleuquinas 2 y 3 y el gamma interferón, así como también, la expresión del receptor para la interleuquina 2. La dosis administrada va de 0,05 a 2 mg/kg/día vía oral. El grupo de estudio japonés FK-506 para uveítis refractarias estableció resultados favorables en el 75% de los 53 pacientes con uveítis refractarias, que incluían a 41 pacientes con EB (33). Entre los efectos secundarios observados destaca la disfunción renal, anormalidades neurológicas y alteraciones gastrointestinales. Su utilización es incompatible con la administración simultánea de CsA.

Micofenolato mofetil El micofenolato mofetil (Cellcept®) es un inmunosupresor que bloquea la síntesis de DNA mediante la inhibición de la enzima inosina monofosfato deshidrogenada. La dosis utilizada va desde 500 mg a 2g al día. En el caso de los pacientes con EB es un fármaco útil para ser adiciona-

118 do a los corticoides y la ciclosporina, como se muestra en un estudio publicado en el que se controla la EB en dos pacientes a los que se les añade a su régimen inmunosupresor el micofenolato mofetil. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea y vómitos, leucopenia y sepsis.

Terapias biológicas Las terapias biológicas constituyen uno de los avances más notorios en los últimos años en el tratamiento de la EB y de las uveítis no infecciosas en general. El término terapia biológica es un término muy genérico que incluye a una gran variedad de fármacos con mecanismos de acción diferentes pero que por lo general incluyen a anticuerpos monoclonales dirigidos contra marcadores de superficie celular o a formas recombinantes de moléculas inhibitorias naturales. Su utilización en las uveítis no infecciosas o inmunes se justifica por que se considera que en la mayoría de los casos estas representan una patología mediada por las células T CD4+ y macrófagos. Los mecanismos de acción de estas terapias son básicamente tres: 1. Los fármacos dirigidos contra TNF (infliximab, adalidumab, etanercept y TNFr-IG). 2. Los fármacos dirigidos contra los receptores de IL-2 (daclizumab). 3. Los fármacos dirigidos contra subtipos específicos de linfocitos (alemtuzumab, y rituximab).

13. Enfermedad de Behçet de infliximab cada 2 meses durante un periodo de 8 meses consiguiendo la remisión de los brotes en el 60% de los pacientes (39). También ha sido constatada la eficacia del infliximab en el edema macular quistito en la EB (43). En base a nuestra experiencia y tras la constatación de su eficacia consideramos actualmente al infliximab como el tratamiento de referencia en los pacientes con uveítis refractarias por EB. Nuestra pauta de administración consiste en la administración en infusión intravenosa de 5-10 mg/kg de infliximab cada 1-2 meses. Una vez conseguida la inactivación de la enfermedad disminuimos al máximo la dosis de corticoides (5-15 mg/día) y la dosis y el numero de fármacos inmunosupresores para mantener al paciente libre de brotes. El infliximab es considerado como un fármaco con baja toxicidad aunque son frecuentes las reacciones durante la infusión desarrollándose en el 5% de los pacientes. Estas reacciones son generalmente tratadas sin consecuencias con antihistamínicos y analgésicos, aunque en algunos casos es necesario el uso de corticoides o incluso la retirada del tratamiento. En los pacientes con regímenes de tratamiento con infusiones múltiples es frecuente el desarrollo de anticuerpos antinucleares pero no parecen predecir la pérdida de eficacia o una mayor toxicidad (44,45). Entre los posibles efectos secundarios graves se encuentra la posibilidad de reactivación de una tuberculosis latente (46), fallo cardiaco congestivo (47) y exacerbación o inicio de una enfermedad desmielinizante (48), siendo estas entidades contraindicaciones para terapias en las que se efectúe un bloqueo del TNF.

Adalimumab Infliximab El infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico (murino-humano) cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear al Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα). El TNFα es una citoquina inflamatoria producida por una gran variedad de células que presenta múltiples actividades proinflamatorias entre las que se encuentran: la activación de los macrófagos, neutrófilos y células NK, aumenta la adhesión celular al endotelio vascular y favorece la migración y maduración de las células dendríticas (34). Existen numerosos estudios en animales y humanos en los que se implica al TNFα en la patogenia de las uveítis (35-38), próximamente será publicado en el Journal of Ocular Pharmacology un trabajo experimental que hemos realizado recientemente en el que se evalúa la eficacia del Infliximab a altas dosis en un modelo de uveítis en conejos. En los últimos años se han publicado numerosos estudios en los que se evalúa la eficacia del infliximab en infusión única o múltiple en la EB refractaria (39-42). En la serie publicada más extensa se evaluó la eficacia de una infusión única de infliximab (5 mg/kg) en 25 pacientes con brote activo de uveítis por EB. Al mes todos los pacientes mostraron una resolución completa de la retinitis y la vitritis. Posteriormente a 15 de estos pacientes se les administró una infusión

El adalimumab (Humira®) es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado dirigido contra el TNF-α, su administración se realiza en forma de inyección subcutánea a dosis de 40 mg cada 2 semanas. Recientemente se ha publicado un trabajo que evalúa la eficacia del adalimumab en tres pacientes con EB. En este estudio se cambia el infliximab por el adalimumab observándose un igual control sin que se de desarrollen recurrencias. En base a nuestra experiencia del uso del adalimumab en pacientes con enfermedad de Behçet, consideramos que la pauta de administración cada dos semanas es insuficiente. Hemos observado una alta tasa de recurrencias en estos pacientes. Actualmente estamos evaluando la eficacia del adalimumab subcutáneo a dosis de 40 mg semanales en pacientes con EB, pauta que también se ha utilizado en pacientes con uveítis secundarias a Artritis Reumatoide Juvenil que no respondían a la pauta cada dos semanas (49). El efecto secundario más frecuente del adalimumab es el desarrollo de una reacción autolimitada en lugar de la inyección. Al igual que con otros anti TNF-α es preciso, previo la instauración del tratamiento, el despistaje de patologías como la tuberculosis, enfermedades desmielinizantes y fallo cardiaco congestivo puesto que pueden ser agravadas con estos tratamientos.

13. Enfermedad de Behçet Etanercept El etanercept (Enbrel®) es un análogo del receptor del TNF que se une a las citoquinas libres TNF-α y TNF-β bloqueándolas. Se administra igual que el Adalimumab vía subcutánea a dosis de 0,4 mg/kg dos veces a la semana. El etanercept ha demostrado cierta eficacia en manifestaciones mucocutáneas de la EB (50). Sin embargo, en dos trabajos publicados recientemente se observó, por un lado que el etanercept no era más eficaz que el infliximab en el control de las uveítis de un grupo heterogéneo de pacientes con uveítis (51), y por otro lado no se demostró mayor eficacia del etanercept en el control de un grupo heterogéneo de pacientes con uveítis en comparación con placebo (52). En los dos estudios se incluían pacientes con EB. Como conclusión debe quedar claro que es mucho menos eficaz que el infliximab y el adalimumab en la EB. Los efectos secundarios observados con el etanercept no difieren de los observados con el adalimumab, por lo tanto lo más frecuente serán las reacciones autolimitadas en el lugar de la inyección y la necesidad del despistaje de tuberculosis, fallo cardiaco congestivo y enfermedad desmielinizante previo al tratamiento.

Alemtuzumab El alemtuzumab (Campath®) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la molécula CD52 que se encuentra en la superficie de los linfocitos y de los monocitos. Su mecanismo de acción se basa en la generación de una depleción mantenida de los linfocitos circulantes. En un trabajo recientemente publicado ha sido utilizado para el tratamiento de 18 pacientes con EB activa. Se administraron 134 mg de alemtuzumab intravenoso en 5 dosis crecientes (de 4 mg, 10 mg, 40 mg, 40 mg, 40 mg) a lo largo de 5 días consecutivos tras la retirada de todos los fármacos inmunosupresores con la excepción de los corticoides. A los 6 meses se consiguió la remisión de la enfermedad en el 72% de los pacientes, con una disminución progresiva de los corticoides hasta llegar a una dosis media de 6,7 mg/día. Cabe destacar que la mitad de estos pacientes sufrió reactivaciones a lo largo de los 3 años de seguimiento que duró el estudio. Como efectos secundarios el alemtuzumab asocia una gran incidencia de reacciones de tipo alérgico y de toxicidad hematológica durante la infusión, también se ha observado el desarrollo de hipotiroidismo.

Daclizumab El daclizumab (Zenapax®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la subunidad α del receptor de la IL-2 en la superficie de los linfocitos T alterando su diferenciación y proliferación. Se administra en infusión intravenosa normalmente a dosis de 1 mg/kg cada 4 sema-

119 nas, también se ha evaluado su utilización vía subcutánea con una actividad terapéutica similar (53). Hay que destacar que en un ensayo clínico recientemente publicado no se observó ningún efecto terapéutico del daclizumab en pacientes con EB. En la actualidad hemos dejado de utilizar el daclizumab en pacientes con EB ocular por su menor eficacia y sólo lo utilizamos en caso de que estuviese contraindicado el uso de los anti TNF-α. El daclizumab es un fármaco generalmente bien tolerado y sus efectos secundarios más frecuentes son la aparición de erupciones cutáneas psoriasiformes, linfadenopatías, edemas periféricos moderados e infecciones leves.

Interferones Los interferones (IFN) son un grupo de citoquinas que incluyen al IFN-α, IFN-β e IFN-γ. Son producidas por las células en respuesta a las infecciones virales. La utilización de los IFN en la EB puede parecer contradictoria debido al efecto proinflamatorio que tienen estas moléculas, sin embargo la justificación para su utilización en la EB se debe a la creencia de que ésta podría estar desencadenada por una infección viral. Se han publicado numerosos pequeños estudios en los que se han observado remisiones llamativas de pacientes con Behçet ocular tras la utilización de IFN-α y IFN-β (87-89). También ha sido publicado un estudio multicéntrico y prospectivo que incluía a 50 pacientes con EB con resultados excelentes (54). Se administraron de 3 a 9 millones de unidades de IFNα-2a subcutáneamente durante al menos 14 días, el 40 % de los pacientes pudieron dejar el tratamiento tras 16,4 meses. Tras un periodo de seguimiento de 36,4 meses, la remisión de la inflamación a nivel ocular se alcanzó en el 92% de los pacientes. Los efectos secundarios observados son significativos. El 100% de los participantes del estudio anterior sufrieron artralgias, fiebre, enrojecimiento en el lugar de la inyección durante la primera semana. Otros efectos secundarios importantes incluían leucopenia, alopecia y depresión.

Clorambucilo El clorambucilo (Leukeran®) es un agente alquilante de acción lenta. Fue el primer inmunosupresor que se utilizó con pacientes con EB ocular (55). Son numerosos los estudios en los que se evalúa la eficacia de clorambucilo en la EB con resultados positivos (56,57). La dosis utilizada es de 2-5 mg/día, se tarda de 1 a 3 meses para observar el efecto inmunosupresor. Existe un trabajo publicado en el que se utilizan dosis altas de clorambucilo con una media de 8 mg/día en pacientes con uveítis de diferentes etiologías y en el que se incluían 7 pacientes con EB. Los efectos secundarios son mielosupresión, infecciones oportunistas, hepatotoxicidad, neumonitis y azoospermia.

120 Ciclofosfamida La ciclofosfasmida (Genoxal®) es un agente alquilante de acción rápida. Se ha utilizado con éxito en Japón en el tratamiento de la EB manteniendo una buena agudeza visual en periodos prolongados (58). También se ha demostrado que la ciclofosfamida es superior a los corticoides y a la ciclosporina en suprimir la inflamación ocular en pacientes con EB (59,60). La ciclofosfamida se administra a dosis de 20-100 mg al día vía oral siendo quizás el fármaco que individualmente es más potente en el control de la inflamación ocular y sistémica de la EB. Los pulsos de 750-1.000 mg de ciclofosfamida intravenosa cada 4 semanas también se han demostrado eficaces en casos resistentes a clorambucilo y en vasculitis severas siendo ésta una vía de administración alternativa muy atractiva. Los efectos secundarios más frecuentes son mielosupresión, infecciones oportunistas, hepatotoxicidad, neumonitis, azoospermia y cistitis hemorrágica.

13. Enfermedad de Behçet Por último tendremos que tener en cuenta que la EB es una enfermedad sistémica que puede provocar manifestaciones extraoculares que debemos reconocer como son artritis sin deformidad, epididimitis, lesiones gastrointestinales, vasculares y del sistema nervioso central.

Consideraciones especiales En la infancia hay que tener fundamentalmente dos consideraciones, la primera es que los fármacos más utilizados y más eficaces serán la CsA, el metotrexato y el infliximab, siendo por lo general mejor tolerados que en los adultos. La segunda consideración a tener en cuenta es que hay que disminuir al máximo o incluso eliminar los corticoides lo antes posible. En el embarazo suele, por lo general, disminuir la actividad de las uveítis, siendo el fármaco más seguro la CsA.

Perlas en el tratamiento de la Enfermedad de Behçet

Granulocitoaféresis La granulocitoaféresis consiste en la realización de una filtración extracorpórea con acetato de celulosa con el objetivo de generar una disminución selectiva del número de granulocitos y monocitos además de una inmunomodulación de diversas citoquinas (IL-1, IL-8, IL-4, IL-10 y TNFalfa). Se ha constatado su eficacia en el control de la EB ocular en varios pequeños estudios publicados (61-63).

Seguimiento Para el seguimiento de los pacientes con EB nos tendremos que fijar en 4 aspectos: El primero consistirá en la monitorización de la aparición de brotes agudos, su frecuencia nos indicará el grado de control inmunosupresor que tenemos del paciente. Como regla general debemos considerar que un paciente está mal controlado y por lo tanto precisa subir un escalón en el plan terapéutico que hemos comentado anteriormente cuando el paciente presente 1 o más brotes agudos en un año. El segundo consistirá en la monitorización del desarrollo de complicaciones oftalmológicas como cataratas, edema macular quístico, glaucoma, neovascularización retiniana y hemorragias vítreas. Estas complicaciones por sí solas pueden ser causa de una disminución severa de la agudeza visual si no se detectan y tratan correctamente. El tercero de los aspectos que requerirá nuestra atención en el seguimiento de los pacientes con EB será el desarrollo de efectos adversos sistémicos de los tratamientos que utilicemos. En nuestra experiencia y a nivel general, normalmente basta con la realización cada 3 meses de una analítica completa monitorizando función renal y hepática, hemograma y control de tensión arterial.

1. Ante una uveítis en un paciente diagnosticado de EB, o con una alta sospecha clínica, obliga a diseñar y comenzar un tratamiento crónico antirrecidivas por el riesgo de ceguera uni o bilateral en cualquier futuro brote. El tratamiento deberá ser mantenido un mínimo de 10 años. 2. Dicho tratamiento antirrecidivas debe comenzar con. a) Corticoides orales bajas dosis prednisona (Dacortin®) 5-7,5 mg/día. b) Tratamiento anti efectos secundarios cortisónicos que incluyen Vitamina D + Calcio (Ideos® 2 comprimidos al día) + Bifosfonatos (Fosamax® 1 comprimido a la semana). c) Ciclosporina A (Sandimmum®) a dosis entre 35 mg/día. 3. Tracólimus (Prograf®) es una buena alternativa a la ciclosporina A pero administrativamente muy complejo (uso compasivo, autorización del Ministerio de Sanidad y dispensación hospitalaria). 4. Micofenolato o metrotexato son el tercer escalón terapéutico si siguen existiendo recidivas. 5. En caso de recidivas a pesar de lo anterior el infliximab (Remicade®) es el tratamiento de elección muy superior al resto de nuevos fármacos incorporados (daclizumab, adalimumab, etanercept).

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