TEMA 6: MALALTIA DE HUNTINGTON • INTRODUCCIÓ La malaltia té el nom de la persona que la va descobrir, HUNTINGTON. La incidència d'aquesta malaltia varia segons la franja geogràfica: • 5−7/100.000 al nord d'Europa. • 2−3/100.000 al sud d'Europa • incidència molt baixa al Japó i la Xina. • 1/10.000 a sud−àfrica i Veneçuela ! prové d'una família que ve d'Holanda i es va instal·lar a sud−àfrica. La forma més comuna és la forma adulta, que apareix entre els 30−40 anys, quan les persones ja s'han reproduït, per això, encara que és una malaltia letal no s'extingeix, perquè afecta a la descendència. Abans d'aquesta edat el gen es té, però està inactiu, no té penetrància. La duració de la malaltia està entre els 5−20 anys i la mitjana d'edat en que moren aquests subjectes és de 51−55 anys. És una malaltia molt greu perquè aquests afectats tenen una pèrdua de la seva capacitat intel·lectual, de moviment... SÍMPTOMES PRINCIPALS • COREA: tot i que no es dóna en el 100% dels casos, sol ser el primer símptoma en les persones que tenen aquesta malaltia. Corea vol dir dansa i són moviments descontrolats del tronc i, sobretot, de la part distal de les extremitats (és el ball de sant vito). Aquests moviments augmenten quan estan nerviosos i desapareixen quan dormen. La corea no és específica de la malaltia de Huntington, també pot donar−se en alguns casos d'Alzheimer i d'esclerosis múltiple. • APRAXIA • HIPOTONIA MUSCULAR: dificultat per fer contraccions dels moviments voluntaris. • CANVIS CONDUCTUALS: • Violència • Intents de suïcidi • Automotil·lació • Alcoholisme • CANVIS EMOCIONALS: ♦ Irritabilitat ♦ Ansietat ♦ depressió ♦ CANVIS DE PERSONALITAT: sobretot inestabilitat emocional o símptomes d'esquizofrènia. Aquests canvis de en la personalitat també poden donar−se en els familiars de l'afectat, i això no vol dir que tinguin el gen afectat, sinó que pot ser degut a la desestructuració familiar. Si els familiars també presenten algun dels altres símptomes, llavors es pot començar a sospitar. ♦ DISFUNCIONS INTEL·LECTUALS: demència que cada cop és més forta, en alguns casos 1

és la causa principal i només manifesten aquest símptoma. ♦ ALTRES: parlar confús, disminució de l'expressió facial, pèrdua de memòria... Alguns subjectes es donen compte de la malaltia quan la seva escriptura es torna il·legible a causa dels moviments incontrolats. Aquesta malaltia presenta una variant juvenil (abans dels 20 anys) i, com abans es presentin els símptomes, abans vindrà la mort dels subjecte. Les característiques d'aquesta variant són les següents: ♦ Convulsions ♦ Mutisme ♦ Rigidesa del cos ♦ Retard mental (més greu com més aviat comença la malaltia) ♦ Dificultats en la parla Es troba més freqüentment entre els descendents d'un home afectat que d'una dona afectada (imprompta genètica). Al 1983, en GUSELLA, va demostrar que la malaltia anava lligada a un marcador dels cromosoma 4 i va detectar la localització del gen. Al 1993 va descriure el gen i quin tipus d'afectació tenia la malaltia. S'hereta majoritàriament del pare o la mare, la nova mutació es dóna només en el 0.01% dels casos. L'herència és autosòmica dominant (hi ha un 50% de probabilitats pels familiars de primer grau) i la dominància del gen és completa (sempre que estigui el gen es manifestarà). Tindran la mateixa afectació, mentre que si fos de dominància incompleta l'homozigot (HH) estaria més afectat que l'heterozigot (Hh). ♦ ESTUDIS DE GENÈTICA CLÀSSICA Només hi ha estudis de famílies. Aquests estudis mostren que els familiars de risc mostren altes concentracions d'alteracions psiquiàtriques (la depressió no, perquè pot venir per causes ambientals) i faltes de memòria indicarien la presència del gen. Es va fer un estudi amb 112 descendents de 34 afectats de la malaltia de Huntington. Es va veure que hi havia un percentatge molt elevat d'alteracions psiquiàtriques i conductuals en els descendents que tenien un pare amb la malaltia manifestada de forma primerenca i una mare que tenia problemes psiquiàtrics. Així, una adopció beneficiaria la descendència perquè no presentessin aquests símptomes conductuals i aquestes alteracions psiquiàtriques. ♦ GENÈTICA MOLECULAR L'any 1993 es va detectar el gen que provocava la malaltia, és una repetició anòmala de tripletes CAG (citosina, adenina, guanina). Les persones normals tenen entre 6−34 repeticions (la proteïna que sintetitzen és normal i el gen també). La proteïna que es sintetitza, anomenada huntingtina, és una cadena de glutamines (poliglutamina). 2

Les persones afectades, de 37−121 repeticions, tindran una poliglutamina molt més llarga (tindran més glutamines). Aquesta huntingtina anòmala atrau una proteïna anomenada CBP (que promou la supervivència de les neurones), la huntingtina segresta la CBP i fa que hi hagi més mort neuronal, sobretot en els ganglis basals. Aquesta repetició anòmala es dóna més freqüentment quan el gen el transmet el pare, perquè en aquests casos, les poliglutamines són més llargues: quan el pare passa el gen s'allarga la cadena, mentre que quan ho passa la mare la cadena és la mateixa (no s'allarga) ! imprompta genètica. A les formes juvenils hi ha com a mínim 55 repeticions (per això és més greu). MARCADORS ♦ NÚMERO DE REPETICIONS: a més repeticions més gravetat de la malaltia. ♦ NÚMERO DE TRIPLETES QUE PASSA EL PROGENITOR NO AFECTAT: el número de repeticions no s'ha d'usar com a marcador absolut, perquè el número de tripletes del progenitor no afectat que transmet a la descendència també influeix (no només depèn de les tripletes que passa l'afectat). ♦ HIPÒTESIS CAUSAL El gen mutat (amb més de 37 repeticions) provocaria una huntingtina anòmala que formaria complexes insolubles dintre de la cèl·lula, que serien responsables de la mort neuronal, sobretot en els ganglis basals, però també a l'escorça prefrontal. Això implicaria moviments corea, pèrdues de memòria.... El gen mutat també provocaria un augment dels enzims NOS, que faria augmentar l'òxid nítric i faria augmentar els radicals lliures, el que provocaria mort neuronal. Per últim, el gen mutat provocaria l'augment de casposes que portarien al suïcidi neuronal. ♦ CONSELL GENÈTIC S'ha d'actuar segons cada cas. El test en persones de risc ha de ser voluntari, no es pot imposar. El consell genètic és recomanable en cas que la persona es plantegi tenir descendència. Al 1997 es va fer un estudi per estudiar les reaccions de 286 persones amb risc: se'ls va informar de l'existència del test i de que hi havia la possibilitat de fer consell genètic pre−simptomàtic. Només el 2.6% van mostrar interès, es va veure que un percentatge molt elevat no volien saber si estaven afectats o no. S'ha de tenir en compte que en un termini molt curt de temps es trobarà el tractament i s'ha d'informar a les persones amb risc. Bona part del consell es centra que la gent accepti la seva situació, però no s'aconsella passar el test a menors de 18 anys. El diagnòstic prenatal consisteix en fer una biòpsia coriòntica, per estudiar la genètica del fetus, perquè té menys risc, tot i que és més fiable la miosentèsis.

3

També és recomanable fer registres genètics en persones amb grans riscs, l'avantatge é l'assistència i diagnosis de tots els familiars. S'ha de garantir la confidencialitat a totes les persones que apareguin en el registre (han de donar permís). ♦ TRACTAMENT S'ha trobat un fàrmac anomenat MINOCICLINA, que pot enlentir el desenvolupament de la malaltia, s'ha provat en animals, però no s'ha comprovat la toxicitat en humans. Si s'administra abans que apareguin els símptomes, aquests no apareixerien o els retardarien. És un fàrmac que travessa la barrera hematoencefàlica i, a nivell del cervell, bloqueja la producció d'alguns enzims, com ara: ◊ Caspassa 1 ◊ Caspassa 2 ◊ NOS 56 HH = Hh " hh Gen que provocarà la poliglutamina alterada Hh Regulació d'alguns gens (no pot actuar correctament per la influència de l'altre GEN MUTAT Huntingtina anòmala ! NOS ! ! Òxid nítric i ! radicals lliures ! Caspasses Si frenés la producció d'aquests enzims, frenaria la mort neuronal.

4