Tabla 171-5

Síndromes neurológicos paraneoplásicos

SÍNDROME Degeneración cerebelosa

Encefalitis límbica*

Encefalitis de tronco* Opsoclono/mioclono

Mielopatía necrótica Neuropatía motora Neuropatía sensitiva* Neuropatía autónoma* Neuropatía mixta Multineuritis Síndrome stiff-person Síndrome de Eaton-Lambert Dermatomiositis

TUMOR ASOCIADO

AUTOANTICUERPO

Mama, ovario

Anti-Yo

Hodgkin Pulmón CCPP Testículo Teratoma ovario CCPP CCPP, neuroblastoma Mama Pulmón, linfoma Linfoma CCPP CCPP Pulmón, linfoma Próstata, riñón Mama CCPP

Anti-Tr Anti-CCVD Anti-GABABR Anti-Ma2 Anti-NMDAR Anti-Hu –

Mama, pulmón

Anti-Ri – – Anti-Hu, anti-CV2 Anti-Hu – – Anti-anfifisina I Anti-CCVD/ anti-SOX1 –

*Síndromes englobados en el concepto de encefalomielitis paraneoplásica. Anti-CCVD: anticanales de calcio dependientes del voltaje; Anti-GABABR: anti-receptor de GABAB (ácido G-aminobutírico tipo B); Anti-NMDA: anti-receptores de N-metil-D-aspartato; CCPP: carcinoma de células pequeñas de pulmón.

ausencia del tumor al inicio de la enfermedad, el diagnóstico requiere un alto índice de sospecha. Recientemente se han descrito autoanticuerpos antineuronales muy específicos en alguno de estos síndromes que permiten orientar el diagnóstico (v. tabla 171-5). Los síndromes neurológicos paraneoplásicos más frecuentes que afectan el SNC son la degeneración cerebelosa y la encefalomielitis paraneoplásica. La degeneración cerebelosa paraneoplásica se caracteriza por la destrucción aislada de las células de Purkinje del cerebelo, que origina un síndrome pancerebeloso de rápida evolución. Suele asociarse a cáncer de ovario, mama, pulmón y linfoma de Hodgkin. La encefalomielitis paraneoplásica se caracteriza por pérdida neuronal e

infiltrados inflamatorios parenquimatosos y perivasculares en diversas localizaciones del sistema nervioso. El cuadro clínico depende del área afectada. La encefalomielitis paraneoplásica puede manifestarse por un cuadro de trastorno de la memoria (encefalitis límbica), alteración de pares craneales y cerebelo (encefalitis de tronco) o una neuropatía sensitiva por lesión del ganglio raquídeo posterior o, con frecuencia, por una combinación de los síndromes descritos. El tumor asociado es casi siempre un carcinoma de células pequeñas de pulmón. Además de la neuropatía sensitiva, otros síndromes paraneoplásicos del SNP incluyen el síndrome de Eaton-Lambert, que se asocia hasta en el 50% de los casos a un carcinoma de pulmón de células pequeñas, y la dermatomiositis, que suele asociarse a adenocarcinomas, sobre todo de mama. La incidencia de neuropatías sensitivomotoras paraneoplásicas es muy baja, con la excepción de la neuropatía asociada a mieloma osteosclerótico. Ante toda neuropatía progresiva de origen desconocido, la búsqueda de neoplasia debe incluir sólo la práctica de una radiografía de tórax, una analítica general, con proteinograma incluido, y una gammagrafía ósea para descartar lesiones osteoscleróticas aisladas. La causa de los síndromes neurológicos paraneoplásicos es desconocida. El descubrimiento de autoanticuerpos antineuronales específicos en alguno de estos síndromes ha reforzado la hipótesis autoinmune, en la que una respuesta inmune inicialmente dirigida contra antígenos tumorales afecta al sistema nervioso, que presenta antígenos idénticos o similares. Esta posibilidad sólo se ha demostrado claramente en el síndrome de Eaton-Lambert, en el cual anticuerpos contra los canales del calcio presentes en el tumor y en la presinapsis de la unión neuromuscular desencadenan el síndrome clínico. La evolución clínica es variable, ya que algunos síndromes (p. ej., síndrome de Eaton-Lambert) suelen mejorar con el tratamiento antitumoral e inmunodepresor, mientras que otros (p. ej., degeneración cerebelosa subaguda) se caracterizan por la destrucción neuronal, por lo que el cuadro clínico es irreversible, aunque pueden estabilizarse tras el tratamiento del tumor.

BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL De Angelis LM, Posner JB. Neurologic complications of cancer. Philadelphia: F.A. Davis Company, 2008. Levin VA. Cancer in the nervous system. New York: Churchill Livingstone, 2002.

Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

CAPÍTULO

Ó. Fernández Fernández, A. Saiz

172

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CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN Los axones, tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el periférico (SNP), presentan una envoltura formada por la aposición sucesiva de capas concéntricas de la membrana de los oligodendrocitos en el SNC y de las células de Schwann en el SNP. La resultante es una estructura multilamelar de composición lipoproteica llamada mielina, que se interrumpe de forma segmentaria en los nodos de Ranvier. La mielina actúa como un aislante, para permitir los intercambios iónicos en estos nodos y hacer posible una conducción más rápida de los potenciales de acción, a través de la llamada conducción saltatoria. Las enfermedades de la mielina se dividen clásicamente en desmielinizantes o mielinoclásticas, en las que la mielina normal es destruida, y enfermedades desmielinizantes o leucodistrofias, en las que una anomalía metabólica de origen genético determina la formación de mielina anormal o un fracaso completo de la mielinización. Las enfermedades desmielinizantes del SNC se caracterizan por ser procesos inflamatorios idiopáticos que destruyen selectivamente la

mielina. Su curso puede ser crónico y con frecuencia recurrente (esclerosis múltiple, etc.) o agudo y monofásico (encefalomielitis aguda diseminada, leucoencefalitis aguda hemorrágica, etc.). Su clasificación se establece, según la forma de distribución, en difusa o localizada (tabla 172-1). Existen otras enfermedades que afectan a la mielina, de origen infeccioso (leucoencefalopatía multifocal progresiva), tóxico-metabólicas (intoxicación por monóxido de carbono, déficit de vitamina B12, intoxicación por mercurio, ambliopía alcoholtabaco, mielinólisis central pontina, síndrome de MarchiafavaBignami, hipoxia, radiación) y vasculares (enfermedad de Binswanger).

ESCLEROSIS MÚLTIPLE CONCEPTO Las primeras descripciones anatomopatológicas fueron realizadas por Cruveilhier (1835) y Carswell (1838), pero fue Charcot quien ofreció, en 1868, la primera descripción detallada de los aspectos clínicos y

SECCIÓN XII

Capítulo 172 Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central 1353

1354 Sección XII Neurología

Clasificación de las enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso central Tabla 172-1

Crónicas (con frecuencia recurrentes)

Difusas

Esclerosis múltiple

Por su curso

Por su gravedad

Localizadas

Agudas (monofásicas)

Difusas

Localizadas

Recurrenteremitente Progresiva primaria Progresiva secundaria Progresiva recurrente Fulminante (Marburg) Benigna

Enfermedad de Baló Mielitis recurrente Encefalomielitis aguda diseminada Leucoencefalitis aguda hemorrágica Neuritis óptica Mielitis transversa

evolutivos de la enfermedad, y quien acuñó el concepto de esclerosis en placas, que hace referencia a los hallazgos anatomopatológicos. Los autores ingleses la denominan esclerosis diseminada, con lo que aluden a la diseminación de las lesiones en el SNC, y los autores norteamericanos se refieren a ella como esclerosis múltiple (EM), en referencia a la aparición de lesiones múltiples en el espacio y en el tiempo; esta es la denominación más empleada.

ETIOPATOGENIA La EM es una enfermedad de etiología desconocida, en la que probablemente un factor ambiental no conocido induce una respuesta inmune anormal en personas genéticamente predispuestas. La conclusión de que los factores genéticos desempeñan un papel importante se basa en los siguientes hechos: 1) es entre 10 y 50 veces más frecuente en los parientes de afectados de la enfermedad que en la población general; 2) la concordancia entre gemelos monocigóticos es del 31% frente al 5% en gemelos dicigóticos; 3) el riesgo no se ve incrementado en sujetos adoptados por familias con algún paciente de EM, y 4) existe resistencia en ciertos grupos étnicos o asociación positiva con el origen escandinavo. Los estudios indican que esta influencia genética no se debe a un solo gen (herencia poligénica), y que el riesgo se incrementa por la presencia del haplotipo DRB1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602, en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Por el contrario, la influencia ambiental se basa en que: 1) la prevalencia de la EM varía con la latitud (mayor frecuencia entre los 40° y 60° de latitud norte y sur); 2) existe un cambio en la tasa de prevalencia en los inmigrantes, que difiere de la de sus progenitores y se sitúa en la misma frecuencia que la de la población autóctona cuando emigran antes de los 15 años, y 3) se producen focos (excesos de frecuencia) y epidemias. La falta de radiación ultravioleta solar, el déficit de vitamina D, las infecciones por el virus de Epstein-Barr y el tabaco han sido implicados entre los factores causales o desencadenantes de la EM. La predisposición hereditaria asociada al factor ambiental induce la aparición de células T autorreactivas. Tras un período de latencia de 10-20 años, estas serán reactivadas por un factor sistémico o local (infección viral, puerperio, etc.) mediante un mecanismo de mimetismo molecular o por estimulación a través de superantígenos virales

o bacterianos. Una vez reactivadas, estas células T se unen a la pared endotelial mediante la interacción de dos moléculas LFA-1 (antígeno asociado a la función leucocitaria) y VLA-4 (antígeno muy tardío) y traspasan la barrera hematoencefálica debido a la acción de metaloproteinasas. Gracias a la acción de quimiocinas se reclutan otras células en el proceso inflamatorio. Una vez en el SNC, el linfocito T activado patrulla el SNC y encontrará una célula presentadora de antígeno (macrófago o microglia), que expresa en su superficie el antígeno responsable de la EM, que es desconocido, en el contexto de una molécula HLA clase II y de las moléculas coestimuladoras. Una vez constituido el complejo trimolecular (receptor de la célula T, el antígeno y la molécula HLA clase II), las células T autorreactivas, que son de fenotipo colaborador CD4 (Th1, Th17), producen citocinas proinflamatorias y quimiocinas, que inducen proliferación clonal de células T y atraen a los macrófagos y a la microglia. Al activarlos se pone en marcha una cascada inflamatoria. Linfocitos T colaboradores (Th2) liberan citocinas antiinflamatorias que tienden a regular a la baja el estado proinflamatorio del sistema inmune y a inducir la proliferación de células B y la consiguiente elaboración de anticuerpos por estas. Participan el brazo celular y el humoral del sistema inmune; en una primera fase sería más importante el sistema inmune adaptativo y, más tarde, primaría la acción del sistema inmune innato.

ANATOMÍA PATOLÓGICA La EM se caracteriza por la presencia de lesiones focales en la sustancia blanca, denominadas placas, en las que lo más llamativo es la pérdida de mielina (desmielinización) con preservación relativa de los axones. Estas lesiones suelen ser múltiples, de un tamaño inferior a 1,5 cm de diámetro, y característicamente se localizan en el tejido que circunda los ventrículos laterales y el cuarto ventrículo, el tejido periacueductal, el cuerpo calloso, el nervio óptico, el quiasma y los tractos, la unión yuxtacortical y la sección subpial del tronco del encéfalo (fig. 172-1). En la médula se localizan en las columnas anteriores flanqueando la cisura media, centralmente en las columnas dorsales y por debajo de la piamadre. Pueden aparecer también en la sustancia gris, en particular en la corteza cerebral. Las placas de desmielinización son de dos tipos según la fase de la enfermedad: lesiones agudas, en la que el fenómeno patológico fundamental es la inflamación, y lesión crónica, donde destaca la desmielinización, la degeneración axonal y la gliosis. La lesión aguda es típicamente perivascular, de bordes mal definidos y caracterizada por un importante infiltrado inflamatorio, compuesto por linfocitos T, linfocitos B y macrófagos, y restos de mielina en distintas fases de digestión, con un grado variable de degeneración axonal. En la lesión crónica destaca la escasa actividad inflamatoria, la importante pérdida de vainas de mielina y de oligodendrocitos, la desmielinización de los axones, muchos de los cuales están degenerados, y la formación de redes de prolongaciones astrocitarias. Las placas pueden situarse en la sustancia blanca y en la sustancia gris. En las fases más avanzadas de la enfermedad existe

Figura 172-1 A. Placas de desmielinización en el cerebro, con distribución periventricular (flechas). B. Infiltrado perivenoso de células inflamatorias en el centro de una placa de esclerosis múltiple.

Capítulo 172 Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

FISIOPATOLOGÍA El proceso de desmielinización altera la conducción saltatoria típica de las vías mielinizadas normales. La desmielinización parcial ocasiona un enlentecimiento en la conducción axonal, responsable del retraso e incluso el bloqueo en la conducción de los potenciales evocados, lo que da lugar, cuando la alteración ocurre en una vía elocuente, a la aparición de los síntomas de la enfermedad. La conducción nerviosa empeora con las elevaciones de temperatura, para causar el fenómeno de Uhthoff (oscurecimiento transitorio de la visión, etc.) tras el ejercicio o un baño caliente. Los axones desmielinizados pueden descargar espontáneamente para dar lugar a los fosfenos, y son más sensibles a la presión mecánica, para provocar la sensación eléctrica que desciende por la espalda o las extremidades al flexionar el cuello (síntoma y signo de Lhermitte). La transmisión efáptica entre axones desmielinizados contiguos es responsable de fenómenos paroxísticos como neuralgia del trigémino, ataxia y disartria, o postura tetánica de las extremidades, en respuesta a estímulos táctiles o al movimiento.

CUADRO CLÍNICO La característica clínica más llamativa de la EM es su gran variabilidad. Los síntomas y signos están determinados por la localización de las lesiones, que muestran predilección por ciertas partes del SNC: periventriculares, nervio y quiasma óptico, tronco cerebral, pedúnculos cerebelosos y médula. Ello da lugar a debilidad, alteración de la sensibilidad, alteración de la visión, diplopía, nistagmo, disartria, temblor intencional, ataxia, disfunción vesical, alteraciones del estado del ánimo y deterioro cognitivo. La presencia de síntomas y signos más o menos característicos, y su diseminación en el espacio (más de una lesión en el neuroeje) y en el tiempo (más de un episodio de disfunción neurológica), permite establecer el diagnóstico, si se descarta otra causa que pueda explicar mejor la sintomatología. La enfermedad puede comenzar a cualquier edad, pero es rara antes de los 10 años (2%) y después de los 60 (10%). En el 70% de los casos, la presentación es entre los 20 y 40 años y afecta con mayor frecuencia a las mujeres que a los varones, en una proporción de 2-3/1. En edades tardías (mayor de 45 años), la proporción se iguala.

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Síntomas y signos de comienzo El síntoma más frecuente es la alteración de la sensibilidad (45%), en forma de sensaciones de pinchazos u hormigueo (parestesias) o acorchamiento de uno o más miembros o del tronco (alteración del haz espinotalámico) o sensación de banda constrictiva en el tronco o los miembros (alteración cordonal posterior). En la exploración se aprecian diversas combinaciones de hipoestesia táctil, térmica y dolorosa y/o disminución de la sensibilidad profunda, posicional y vibratoria, y signo de Romberg. La alteración motora (40%) se caracteriza por pérdida de fuerza en uno o más miembros, en forma de paraparesia o torpeza de una mano y debilidad de la pierna ipsolateral, o bien se manifiesta tras el esfuerzo. La debilidad se suele acompañar de aumento del tono muscular y de los reflejos osteotendinosos, presencia del signo de Babinski y, en ocasiones, ausencia de los reflejos cutáneos abdominales. Los síntomas de disfunción del tronco cerebral, tales como disartria, diplopía, disfagia o vértigo, son menos frecuentes (25%). En la exploración es típica la presencia de nistagmo, oftalmoplejía internuclear (al mirar a un lado el ojo que aduce no pasa de la línea media y el ojo que abduce muestra sacudidas nistagmoides), que, cuando ocurre en una persona joven y es bilateral, es muy sugestivo de EM. La oscilopsia (sensación de oscilación del entorno secundaria al nistagmo) y la parálisis facial nuclear son menos frecuentes. Las alteraciones visuales por afección del nervio o quiasma óptico son características, aunque más infrecuentes como síntoma inicial (20%). La tríada habitual de la neuritis óptica es la pérdida de agudeza visual, el dolor ocular ipsolateral y la alteración de la visión

de los colores. Se puede acompañar de cualquier tipo de alteración campimétrica, pero es más característico el escotoma central. Durante el episodio agudo, el fondo de ojo suele ser normal (neuritis retrobulbar) o existe un edema de papila (papilitis); se aprecia un defecto pupilar aferente relativo o pupila de Marcus-Gunn (al iluminar el ojo sano se produce una contracción pupilar bilateral, y si se estimula inmediatamente después el ojo afectado, la pupila se dilata). Es frecuente que, al cabo de unas semanas, se aprecie una palidez de papila de predominio en la región temporal o difusa (atrofia óptica). El cerebelo está afectado inicialmente con menor frecuencia (10%20%) y es causa de disartria con lenguaje escandido, incoordinación de los miembros o inestabilidad en la marcha. En la exploración se encuentra temblor intencional, dismetría, disdiadococinesia, ataxia de los miembros o del tronco y ampliación de la base de sustentación en la marcha. La afección de los esfínteres o la aparición de síntomas de deterioro cognitivo, como manifestaciones iniciales aisladas, son muy infrecuentes. En estos casos, el diagnóstico es más complejo y sólo será posible cuando se asocien otros síntomas.

Síntomas y signos en el curso de la enfermedad En el curso de la enfermedad suelen estar afectados la mayoría de los sistemas funcionales neurológicos citados. Las alteraciones más frecuentes son las motoras (90%) y las sensitivas (77%), en ambos casos de predominio en los miembros inferiores, y las cerebelosas (75%), seguidas en orden decreciente por las alteraciones de tronco cerebral, esfínteres, visuales y mentales. Otras alteraciones clínicas que se presentan con cierta frecuencia en la EM son: Fatiga. Es un síntoma frecuente y que puede ser muy invalidante. Se exacerba de forma marcada con el calor, lo que la diferencia de la fatiga en los sujetos sanos. Dolor. Hasta un 50% de los pacientes pueden presentar alguna manifestación dolorosa: neuralgia del trigémino, espasmos tónicos, disestesias punzantes o urentes paroxísticas en extremidades o en tronco, signo de Lhermitte doloroso y lumbalgia. Signo de Lhermitte. Presente en el 20%-40% de los pacientes. Puede tener otras causas, pero su presencia aislada en una persona joven, sin antecedente traumático, debe hacer sospechar una EM. Deterioro cognitivo. Los trastornos neuropsicológicos están presentes en el 40%-70% de los pacientes. Los test neuropsicológicos que se ven alterados con más frecuencia son los de memoria reciente, atención mantenida, fluencia verbal, razonamiento conceptual y percepción espacial visual, y menos a menudo los de lenguaje y memoria inmediata y remota. Las alteraciones no parecen relacionarse con la duración o curso de la enfermedad, pero sí se correlacionan con la carga lesional en T2 y, sobre todo, con las medidas de atrofia cerebral en la resonancia magnética. Trastornos afectivos. La alteración afectiva más frecuente es la depresión, que parece ser reactiva. La euforia es mucho más infrecuente. Epilepsia. La epilepsia es más frecuente (2%-5%) que en la población general (0,5%); se puede ver todo tipo de crisis, con excepción de las ausencias típicas. Cuadros seudotumorales. Muy ocasionalmente, la EM se puede presentar con un curso clínico y de neuroimagen que mimetiza un tumor cerebral. Síntomas paroxísticos. Son episodios breves en duración, estereotipados y con frecuencia desencadenados por estímulos sensitivos o por el movimiento. La neuralgia del trigémino es el más frecuente (1%-2%). Otros tipos, ya comentados, son menos comunes. Narcolepsia. Parece existir una asociación significativa entre ambas condiciones, tal vez porque ambas se asocian al antígeno HLA DR2. Movimientos anormales. Aparte del temblor intencional cerebeloso tan frecuente, se puede presentar de forma ocasional corea, atetosis, balismo, mioclonías y distonías focales. Alteraciones de los esfínteres. Son frecuentes (70%) en el curso de la EM. Los síntomas urinarios en orden decreciente de frecuencia son: urgencia, urgencia-incontinencia, frecuencia miccional y micción interrumpida. La alteración urodinámica más frecuente es la hiperreflexia del detrusor, seguida de la disinergia vesicoesfinteriana. En ambos casos se producen síntomas irritativos (urgencia,

SECCIÓN XII

además una inflamación intersticial del parénquima cerebral, caracterizada esencialmente por pequeños nódulos de microglia activada que irían lesionando todo el SNC de forma lentamente progresiva.

1355

1356 Sección XII Neurología

Figura 172-2 Formas clínicas evolutivas de la esclerosis múltiple.

frecuencia e incontinencia). La vejiga arrefléxica es menos frecuente y se acompaña de síntomas obstructivos (vaciado incompleto, micción interrumpida y dificultad para iniciar la micción). El estreñimiento es relativamente frecuente, al contrario que la incontinencia fecal. Las alteraciones en la esfera sexual (50%), son impotencia y dificultad en la eyaculación en varones y anorgasmia en mujeres.

Historia natural y formas evolutivas El 80%-90% de los pacientes presentan un curso caracterizado por la aparición de episodios o brotes de disfunción neurológica más o menos reversibles, que se repiten en el tiempo y que, a medida que se repiten, van dejando secuelas funcionales (forma en brotes o recurrente-remitente). Tras 10 años, un 50% de esos pacientes pasan a un curso de incremento progresivo de la discapacidad no relacionado con los brotes (forma progresiva secundaria). En un 10%-15% presentan un curso progresivo desde el inicio (forma progresiva primaria). Menos de un 5% pueden presentar exacerbaciones ocasionales, tras un curso inicial progresivo (forma progresivarecurrente) (fig. 172-2).

Factores asociados con el comienzo de la enfermedad o de los brotes De los diversos factores que se han considerado como desencadenantes del comienzo de la enfermedad o de la recurrencia de los brotes, como embarazo, punción lumbar, vacunaciones, contraceptivos orales, traumas, operaciones quirúrgicas, estrés emocional, cansancio o calor, sólo se ha podido establecer una relación causal con las infecciones. Así, en estudios prospectivos se ha demostrado que en pacientes con EM un 10% de las infecciones respiratorias del tracto superior y gastrointestinales se seguirán de un brote, y que un 30% de los nuevos brotes están relacionados con una infección. También se ha visto que durante el embarazo hay una reducción en la tasa de brotes, pero que el riesgo se incrementa en el puerperio. Por el contrario, no existe evidencia de que la enfermedad comience o incremente su actividad en relación con las vacunaciones.

Frecuencia de los brotes La recurrencia de los brotes es variable, pero como media puede considerarse una cifra de 0,9/año en los pacientes en fase recurrenteremitente y de 0,30 si se considera a todo el conjunto de pacientes, independientemente del tipo evolutivo.

Escalas de disfunción neurológica Kurtzke desarrolló una escala de disfunción neurológica (EDSS: Expanded Disability Status Scale), que puntúa el deterioro de 0 (normal) a 10 (fallecido), con intervalos de 0,5 puntos. La puntuación se obtiene de la valoración cuantitativa de las alteraciones neurológicas

Figura 172-3 Bandas oligoclonales (señaladas con flechas) en el líquido cefalorraquídeo (LCR2) que no están presentes en el suero (S2), y se observa la ausencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo (LCR1) apareado con el suero (S1) de otro paciente. (Por cortesía del Dr. Jordi Yagüe. Servicio de Inmunología, Hospital Clínic. Barcelona.)

según una escala que Kurtzke denominó sistemas funcionales (función piramidal, cerebelosa, del tronco cerebral, sensitiva, intestinovejiga, visual y mental). A partir de un EDSS de 4,0, el deterioro viene marcado por la capacidad de deambulación. Existe otra escala denominada escala funcional compuesta de esclerosis múltiple, MSFC: Multiple Sclerosis Functional Composite Scale. La puntuación en esta escala se calcula sumando las puntuaciones Z que el paciente obtiene en tres test estandarizados: 1) el T25W o tiempo para caminar 25 pasos (7,5 m); 2) el 9HPT (Nine Hole Peg Test), que mide el tiempo para meter y retirar 9 palitos de una caja con 9 agujeros, y 3) el PASAT-3 (Paced Auditory Serial Addition Test) o test de 3 segundos de audición seriada en pasos.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Análisis del líquido cefalorraquídeo En el 65% de los casos la celularidad es normal (hasta 5/ML). Cifras superiores a 50/ML van en contra del diagnóstico. Los datos más característicos son: un índice de IgG elevado (superior a 0,7) y la presencia de bandas oligoclonales de IgG en más del 90% de los casos (fig. 172-3). Las bandas no son específicas, debido a que pueden estar presentes en otras enfermedades como panencefalitis esclerosante subaguda, otras infecciones víricas, neurosífilis, sarcoidosis, Behçet y otras enfermedades neurológicas autoinmunes.

Potenciales evocados Proporcionan una medida fiable de la desmielinización y permiten detectar lesiones no evidentes por exploración. Además, pueden ayudar al diagnóstico al poner de manifiesto la existencia de una segunda lesión. Sin embargo, sólo los potenciales evocados visuales han demostrado su utilidad para identificar a pacientes con riesgo de desarrollar una EM. Aunque los somatosensitivos posiblemente son útiles, no existe evidencia para los auditivos de tronco o los motores.

Resonancia magnética La RM permite: a) detectar lesiones de características desmielinizantes en el 95% de las RM craneales y en el 75% de las RM cervicales en los pacientes con EM; b) establecer el criterio de diseminación espacial (más de una lesión anatómica) y el temporal (aparición de nuevas lesiones o coexistencia de lesiones antiguas y nuevas); c) descartar otras causas; d) monitorizar la actividad (las lesiones en la RM aparecen 15 veces más frecuentemente que la aparición de nuevos brotes clínicos), y e) avanzar en el conocimiento de los procesos patológicos: inflamación (captación de gadolinio en T1); desmielinización

Capítulo 172 Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

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Figura 172-4 RM de cráneo. En la imagen potenciada en T2 se aprecian múltiples lesiones periventriculares hiperintensas (flechas). En la imagen potenciada en T1 con gadolinio se aprecian tres lesiones que captan el contraste (flechas).

DIS puede demostrarse por q1 lesión T2a en al menos 2 de 4 áreas del SNC: Periventricular Yuxtacortical Infratentorial Médula espinalb DIS: diseminación lesional en espacio. a No es necesaria la existencia de lesiones captantes de gadolinio para DIS. b Si una persona tiene un síndrome de tronco o medular, las lesiones sintomáticas son excluidas de los criterios y no contribuyen al recuento lesional.

(proporción en la transferencia de magnetización); astrocitosis (lesiones en T2, refleja el incremento en el contenido de agua); daño axonal (N-acetil-aspartato mediante espectroscopia; atrofia cerebral, y agujeros negros en T1) (fig. 172-4). Recientemente se han actualizado los criterios diagnósticos de McDonald, en los que se han simplificado los criterios de diseminación espacial y temporal por RM (tablas 172-2 y 172-3).

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DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la EM se basa en la concurrencia de diseminación en el espacio y en el tiempo, y que los síntomas/signos no puedan ser explicados por otro proceso. Así, el diagnóstico sólo puede hacerse tras haber descartado todas las enfermedades que puedan acompañarse de una clínica similar. Hasta hace poco tiempo, los criterios diagnósticos más utilizado eran los de Poser, que permiten clasificar a los pacientes en cuatro grados de certeza diagnóstica: definida o probable basada sólo en la clínica, y definida o probable con el apoyo del laboratorio. Estos criterios permiten un diagnóstico muy certero, pero no el diagnóstico temprano de la enfermedad. En 2001, un comité de expertos presidido por McDonald propuso unos nuevos criterios diagnósticos, revisados en 2005 y en 2010, que se basaban fundamentalmente en la diseminación espacial y temporal evaluada a través de la RM. Estos criterios permiten establecer el diagnóstico de EM de forma más temprana y definir de forma más precisa las formas progresivas primarias; son los utilizados actualmente en la práctica clínica diaria (v. tablas 172-2, 172-3 y 172-4).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Debe dudarse del diagnóstico: 1) si no existen alteraciones visuales ni oculomotoras; 2) cuando hay ausencia completa de alteraciones sensitivas y esfinterianas; 3) si existe un curso progresivo en pacientes

Criterios de McDonald 2010 de RM para la demostración de DIT Tabla 172-3

Se puede demostrar DIT por: Una nueva lesión en T2 y/o lesión(es) captante de gadolinio en una RM de seguimiento, con respecto a otra basal, sin considerar el momento de la basal Presencia simultánea de una lesión asintomática captante de gadolinio y otra no captante en cualquier momento DIT: diseminación lesional en el tiempo.

jóvenes; 4) cuando todos los hallazgos clínicos pueden explicarse por una lesión única; 5) si el LCR presenta valores altos en el número de células (en particular, polimorfonucleares) o de las proteínas totales y ausencia de bandas oligoclonales, y 6) en ausencia de lesiones en la RM de cráneo y médula. En el diagnóstico diferencial de la EM se incluyen procesos inflamatorios como lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, panarteritis nodosa, enfermedad de Behçet, angeítis granulomatosa, sarcoidosis, encefalomielitis aguda diseminada; enfermedades infecciosas como borreliosis, sida, paraparesia espástica tropical, leucoencefalopatía multifocal progresiva y neurosífilis; enfermedad cerebrovascular como CADASIL; heredoataxias; degeneración combinada subaguda; malformación de Arnold-Chiari, y leucodistrofias juveniles y del adulto (leucodistrofia metacromática y adrenomieloleucodistrofia). Las exploraciones complementarias aconsejadas son: análisis básico de sangre, hematológico y bioquímico, con VSG; anticuerpos anti-DNA, anti-ENA, anti-Ro, anti-La y antifosfolipídico; serología de lúes, borrelia, brucella y HIV; ECA; vitamina B12 y ácido fólico. Otras pruebas más específicas se realizarán en función de la sospecha clínica, como estudio de DNA mitocondrial en linfocitos o muestra de biopsia; análisis de ácidos grasos de cadena larga; HLA; EMG, etc.

PRONÓSTICO La expectativa de vida tras el diagnóstico de la enfermedad es de 35-40 años. Las causas de muerte más frecuentes son las infecciones y las enfermedades no relacionadas. Son factores pronósticos favorables: comienzo a edad temprana, sexo femenino, síntomas de inicio visual y sensitivo, curso en brotes. Por el contrario, son factores pronósticos desfavorables: comienzo por encima de 40 años, sexo masculino, inicio con síntomas motores y cerebelosos, recurrencia precoz tras el primer brote y curso progresivo desde el inicio.

SECCIÓN XII

Tabla 172-2 Criterios de McDonald 2010 de RM para la demostración de DIS

1358 Sección XII Neurología

Criterios de McDonald 2010 para el diagnóstico de la esclerosis múltiple

Tabla 172-4

PRESENTACIÓN CLÍNICA a

2 o más brotes ; evidencia clínica objetiva de 2 lesiones o evidencia clínica objetiva de 1 lesión con evidencia histórica razonable de un brote previob 2 o más brotesa; evidencia clínica objetiva de 1 lesión

1 brotea; evidencia clínica objetiva de 2 lesiones

1 brotea; evidencia clínica objetiva de 1 lesión (síndrome clínico aislado)

Progresión neurológica insidiosa sugerente de EM (EMPP)

DATOS ADICIONALES NECESARIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE EM Ningunoc

Diseminación en el espacio, demostrada por: ≥1 lesión T2 en al menos 2 de 4 regiones típicas de EM del SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial, o médula espinal)d; o Esperar un nuevo brote clínicoa implicando a un lugar diferente del SNC Diseminación en tiempo, demostrada por: Presencia simultánea de lesiones captantes y no captantes de gadolinio en cualquier momento; o Una nueva lesión en T2 y/o lesión(es) captante de gadolinio en una RM de seguimiento, sin tener en cuenta el momento con respecto al estudio basal; o Esperar un segundo brote clínicoa Diseminación en espacio y tiempo, demostrada por: Para DIS: ≥1 lesión T2 en al menos 2 de 4 regiones típicas de EM del SNC (periventricular, yuxtacortical, infratentorial, o médula espinal)d; o Esperar un segundo brotea que afecte a otro lugar distinto del SNC; y Para DIT: Presencia simultánea de lesiones asintomáticas captantes y no captantes de gadolinio; o Un nueva lesión en T2 y/o lesión(es) captante de gadolinio en una RM de seguimiento, sin tener en cuenta el momento de la RM basal; o Esperar un segundo brote clínicoa 1 año de progresión de la enfermedad (determinado retrospectivamente o prospectivamente) más 2 de 3 de los siguientes criteriosd: 1. Evidencia de DIS en el cerebro, basada en ≥1 lesión T2 en una región característica de EM (periventricular, yuxtacortical, o infratentorial) 2. Evidencia de DIS en la médula espinal basada en ≥2 lesiones T2 en esta 3. LCR positivo (evidencia de bandas oligoclonales por isoelectroenfoque y/o índice IgG elevado)

a

Un brote (recaída, ataque, exacerbación) se define según informe el paciente o sea observado objetivamente como un evento típico agudo inflamatorio desmielinizante del SNC; actual o por anamnesis, con duración de al menos 24 h, en ausencia de fiebre o infección. Debe ser documentado por la exploración neurológica en ese momento, pero algunos eventos con síntomas y evolución característico de EM, pero que no han sido documentados, pueden aportar evidencia razonable de un episodio desmielinizante previo. Informes de síntomas paroxísticos (por anamnesis o actuales) deben consistir en episodios múltiples que han ocurrido al menos 24 h. Antes de hacer un diagnóstico definitivo de EM, al menos debe corroborarse 1 brote por hallazgos en la exploración neurológica, potenciales evocados visuales en pacientes que refieren alteraciones visuales, o una RM consistente con desmielinización en el área del SNC implicada en los síntomas neurológicos obtenidos en la historia. b El diagnóstico clínico basado en hallazgos clínicos objetivos de 2 brotes es el más seguro. Evidencia por anamnesis razonable de 1 brote anterior, en ausencia de documentación objetiva de los hallazgos neurológicos, puede incluir episodios con síntomas y evolución característicos de un episodio inflamatorio desmielinizante previo; sin embargo, al menos 1 brote debe ser apoyado por hallazgos objetivos. c No se requieren pruebas adicionales. Sin embargo, es deseable que el diagnóstico de EM se haga con acceso a imágenes de acuerdo a estos criterios. Si las pruebas de imagen u otras (por ejemplo el LCR) se realizan y son negativas, se debe ser extremadamente cauto antes de hacer un diagnóstico de EM, y deben considerarse diagnósticos alternativos. No debe existir una mejor explicación para el cuadro clínico, y tienen que estar presentes evidencias objetivas para apoyar al diagnóstico de EM. d No se requiere la presencia de lesiones captantes de gadolinio; las lesiones sintomáticas son excluidas de consideración en sujetos con síndromes de tronco cerebral o médula espinal. Si se cumplen los criterios y no hay una mejor explicación para la clínica, el diagnóstico es «EM»; si hay sospechas pero no se cumplen por completo los criterios, el diagnóstico es «posible EM»; si surge otro diagnóstico durante la evaluación que explica mejor la clínica, entonces el diagnóstico es «no EM». DIS: diseminación en el espacio; DIT: diseminación en el tiempo; EM: esclerosis múltiple; EMPP: esclerosis múltiple primariamente progresiva.

Formas malignas y benignas Existen casos con evolución muy rápida, en particular la forma aguda o enfermedad de Marburg se asocia a una lesión seudotumoral única o multifocal con efecto masa, que puede ocasionar un síndrome de herniación cerebral y causar la muerte en días o en pocas semanas. Otras formas, sin ser agudas, son de evolución rápida y consideradas malignas por originar el fallecimiento del paciente tras unos 5 años de evolución. Se denominan formas benignas aquellas que tras 10-15 años de evolución permiten desarrollar una vida normal (EDSS menor o igual que 3,0); la presentan el 10%-20% de los pacientes.

Tratamiento del brote agudo Glucocorticoides El carácter inflamatorio de las lesiones ha llevado a que los fármacos más utilizados sean los glucocorticoides, en general la 6-metilprednisolona en dosis de 1 g/día i.v., durante 3 a 5 días, que han demostrado su utilidad para acortar la duración de los brotes y acelerar la recuperación. Sin embargo, no parece que aporten ningún beneficio funcional a largo plazo. Tampoco existen datos concluyentes que indiquen que el beneficio clínico dependa de la vía de administración, el tipo de glucocorticoide administrado o la dosis utilizada.

TRATAMIENTO

Recambio plasmático

Se dispone de fármacos dirigidos a tratar el brote agudo, reducir la actividad de la enfermedad y, con ello, intentar prevenir o posponer la discapacidad a largo plazo, y tratar los síntomas de la enfermedad. No existen fármacos profilácticos, curativos o reparadores.

Se ha demostrado la utilidad del recambio plasmático o plasmaféresis en pacientes con un episodio agudo grave de enfermedad desmielinizante inflamatoria del SNC que no hayan respondido al tratamiento con glucocorticoides. El principal factor asociado a buena respuesta es el inicio precoz del tratamiento.

Capítulo 172 Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

La EM es considerada en la actualidad una enfermedad inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa. Todos estos procesos coexistirían, en grados variables, a lo largo de la enfermedad; en las fases iniciales es más prominente la inflamación, y en fases avanzadas, la neurodegeneración. Los tratamientos de que se dispone en la actualidad modifican esencialmente la inflamación y, por ello, parecen ser más eficaces cuanto antes se utilicen en el curso de la enfermedad. En nuestro país hay varios fármacos aprobados para el tratamiento de EM: inmunomoduladores (interferón beta, acetato de glatirámero) e inmunodepresores (natalizumab, fingolimod, azatioprina y mitoxantrona), porque han demostrado en ensayos clínicos aleatorizados su utilidad para disminuir la actividad de la enfermedad. En otros fármacos o procedimientos, los ensayos no han sido tan concluyentes y su eficacia es más controvertida.

Interferón beta (IFN-B)

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Los mecanismos de acción de los IFN-B se conocen parcialmente: a) disminuyen la expresión de moléculas necesarias para la presentación antigénica, y con ello inhiben la expansión y generación de células T autorreactivas, y b) inhiben el tráfico de células inflamatorias al SNC a través de la disminución de la expresión de moléculas de adhesión, de quimiocinas y de ciertos receptores de quimiocinas, y de la disminución de la producción y actividad de las metaloproteinasas de matriz. El IFN-B 1b (Betaferón®, Extavia®) es una proteína recombinante no glicosilada obtenida en E. coli, que reproduce la secuencia del IFN-B natural con la excepción de una sustitución en un aminoácido. Se administra en dosis de 250 Mg por vía subcutánea a días alternos. El IFN-B 1a (Avonex®) es una proteína recombinante glicosilada, obtenida en células de ovario de hámster chino, que presenta una secuencia idéntica al IFN natural. Se administra en dosis de 30 Mg semanal por vía intramuscular. El IFN-B 1a (Rebif®), obtenido en las mismas condiciones que el anterior, se administra a dosis de 22 o 44 Mg por vía subcutánea 3 días a la semana. La aprobación de los IFN-B para el tratamiento de la EM remitente-recidivante se basó en su eficacia para disminuir la frecuencia anual de recaídas (reducción del 30%-37%), aumentar la tasa de pacientes libres de brotes y disminuir los parámetros de actividad medidos por RM (lesiones captantes de gadolinio y carga lesional en T2). Además, los IFN-B han demostrado que su utilización en pacientes con alto riesgo de desarrollar una EM (un primer brote sugestivo de EM con una RM anormal) puede retrasar la conversión en EM, ya sea por RM o por la aparición de un segundo brote. Para las formas de EM secundariamente progresivas existen dos IFN-B aprobados, el Betaferón® y el Rebif®. Ambos han mostrado un efecto modesto para retrasar el avance de la discapacidad, y un mayor efecto para disminuir la tasa de brotes y los parámetros de actividad por RM. El tratamiento con cualquiera de estos IFN-B es bien tolerado. Las reacciones cutáneas (tras administración subcutánea) y los síntomas seudogripales son los efectos adversos más frecuentes, seguidos de alteraciones leves en las enzimas hepáticas y linfopenia. El tratamiento puede inducir la producción de anticuerpos neutralizantes que se asocian a una reducción de la eficacia, en particular cuando el título es alto y persistente.

Acetato de glatirámero El acetato de glatirámero (Copaxone®) es una mezcla de varios polipéptidos sintéticos, que contienen cuatro aminoácidos naturales: ácido l-glutámico, l-alanina, l-tirosina y l-lisina. Se administra en dosis de 20 mg subcutáneo diario. El mecanismo de acción que se postula es el de desviar la respuesta inmune Th1 hacia un patrón Th2. Así, la entrada de estas células Th2 específicas en el SNC determinaría la liberación de citocinas antiinflamatorias y estas alterarían la expansión de células T autorreactivas contra la mielina, un mecanismo de acción que se conoce con el nombre de bystander suppression. El tratamiento reduce de forma significativa la tasa de brotes (a un nivel similar al de los IFN), así como el número de

lesiones captantes de gadolinio y la carga lesional en RM. A diferencia de los IFN, no induce síndrome seudogripal ni produce anticuerpos neutralizantes.

Natalizumab El natalizumab (Tysabri®)es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado que se une a la integrina A-4 (VLA-4) de los linfocitos, para bloquear la unión de esta con su receptor (VCAM-1), presente en el endotelio. En dos ensayos clínicos controlados redujo significativamente el número de lesiones nuevas captantes de gadolinio (92% a los 2 años); aumentó significativamente la proporción de pacientes libres de brote; disminuyó la tasa de brotes al año en un 68%, y redujo el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad en un 54%. El tratamiento fue bien tolerado. Deben destacarse reacciones de hipersensibilidad en el 4% y anafilácticas/anafilactoides en el 1%. En un estudio de tratamiento combinado, natalizumab con interferón beta-1a i.m., el tratamiento demostró muy buenos resultados; sin embargo, hubo dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), uno de los cuales fue mortal. Con posterioridad han aparecido nuevos casos, por lo que se ha elaborado una técnica para la detección de los anticuerpos contra el virus JC (causante de la LMP) que permite estratificar el riesgo y conseguir una relación beneficio/ riesgo adecuada en cada paciente. Su utilización debe realizarse bajo unas medidas de seguridad muy altas, y sólo está indicado si fracasa la terapia con interferón beta o en casos agresivos de la enfermedad.

Fingolimod El FTY720 (fingolimod) (Gylenia®) es un agonista de alta afinidad por el receptor de S1P (lisofosfolípido esfingosina 1 fosfato) y actúa principalmente mediante el secuestro de los linfocitos en los órganos linfoides periféricos para imposibilitar que acudan a los lugares de inflamación. En las formas recurrentes-remitentes reduce la tasa de brotes y el número de lesiones nuevas y acumuladas en RM, así como la progresión de la discapacidad. Con dosis de 0,5 mg/día, los efectos adversos comunicados suelen ser reducidos, tales como bradicardia y bloqueo atrioventricular en el momento de la primera administración del tratamiento, edema macular excepcionalmente, elevación de enzimas hepáticas, hipertensión arterial moderada e infecciones. Debe utilizarse con cuidado si existen enfermedades concomitantes, tales como cardiopatías, diabetes mellitus, hepatopatías o antecedente de uveítis.

Azatioprina Es un nucleósido análogo de la 6-mercaptopurina que altera la síntesis del DNA y el RNA. Un metaanálisis retrospectivo ha demostrado que es eficaz para reducir la tasa de brotes e incrementar la probabilidad de estar libre de brotes, pero no para reducir la progresión. La dosis empleada es de 2-3 mg/kg de peso y día p.o. En nuestro país está indicada para la EM remitente-recidivante. Hay que tener en cuenta que tarda varios meses en tener efecto, y que los problemas tóxicos asociados más comunes son leucopenia, efectos sistémicos (fiebre, náuseas, vómitos, rash), hepatotoxicidad y un aumento teórico del riesgo de padecer cáncer en los pacientes tratados continuadamente durante más de 10 años.

Mitoxantrona Es un derivado antracíclico con elevado efecto antitumoral. Está indicada en pacientes con EM recurrente-remitente o secundaria progresiva con brotes que presenten una elevada actividad clínica y por RM, y cuando haya fracasado el tratamiento inmunomodulador convencional. El tratamiento ha mostrado su eficacia en reducir la progresión de la discapacidad y la tasa de brotes. Se administra en bolos intravenosos de 12 mg/m2 cada 3 meses, sin que se pueda sobrepasar la dosis limitante de 140 mg/m2 por su cardiotoxicidad. Se debe tener en cuenta que puede causar amenorrea secundaria (sobre todo en mujeres mayores de 39 años) y su utilización debe restringirse a casos verdaderamente necesitados, ya que se ha comunicado hasta un 2,8% de leucemia aguda tras su empleo.

SECCIÓN XII

Tratamiento para modificar el curso de la enfermedad

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1360 Sección XII Neurología

Otros tratamientos Ciclofosfamida Es un fármaco alquilante con potente efecto inmunodepresor y citotóxico. No existen estudios concluyentes que hayan demostrado su eficacia en alterar el curso de la EM progresiva, tras ser administrada en forma de terapia intermitente (pulsos). En un solo estudio se sugiere cierta eficacia cuando es administrada en pulsos tras un tratamiento de inducción en pacientes jóvenes. Los efectos adversos más frecuentes son alopecia, náuseas, vómitos y cistitis hemorrágica, además de esterilidad y mielodepresión.

Metotrexato Es un inhibidor del dihidrofolato, con efecto antiinflamatorio e inmunodepresor. En dosis bajas (7,5 mg/semana por vía oral) reduce la progresión de las formas crónicas progresivas, aunque este beneficio sólo se observa en las escalas que evalúan la función de las extremidades superiores. Los efectos adversos son moderados, e incluyen náuseas, estomatitis, diarrea y cefalea. A largo plazo pueden producir toxicidad hepática.

Inmunoglobulinas Existe una considerable controversia sobre su eficacia relacionada con problemas metodológicos de los ensayos clínicos. Así, estos estudios sólo permiten considerar como «posible» el efecto sobre la reducción en la tasa de brotes en pacientes remitentes-recidivantes, mientras que no existe ningún beneficio sobre la progresión.

Trasplante de progenitores hematopoyéticos En el año 2006 se publicó una revisión de 183 pacientes que habían recibido un autotransplante de progenitores hematopoyéticos. Alrededor del 63% de los pacientes presentaron una mejoría o estabilización de la enfermedad tras un seguimiento de 41,7 meses. Sin embargo de forma global la mortalidad fue del 5,3%, aunque restringida al período 1995-2000. Una mejor selección de los pacientes y el tipo de procedimiento utilizado parece ser el responsable de la disminución de la mortalidad en los últimos años hasta un 1%.

Tratamiento sintomático Son terapias dirigidas a aliviar los síntomas de la enfermedad que influyen de forma muy negativa en la calidad de vida de los pacientes.

Espasticidad En su terapia se incluye el tratamiento rehabilitador y el farmacológico. El baclofén, agonista gabaérgico que ejerce un efecto inhibitorio sobre las interneuronas espinales, es el fármaco más utilizado. Se inicia el tratamiento por vía oral a dosis de 5-10 mg/8 h hasta alcanzar una dosis máxima de 75-100 mg/día. Como efectos adversos puede producir somnolencia, debilidad muscular, ataxia, temblor, confusión y síntomas gastrointestinales. La intoxicación puede producir coma, convulsiones y depresión respiratoria. La administración intratecal de baclofén es un tratamiento muy eficaz, pues se reduce de forma considerable la dosis y con ello los efectos secundarios. La tizanidina actúa sobre los receptores espinales A2 al modular la liberación presináptica de aminoácidos excitatorios. Presenta una eficacia similar al baclofén, pero produce menor debilidad. Los efectos secundarios más frecuentes son sequedad de boca y mareo. La dosis oral también se instaura de forma progresiva, de 1-2 mg/8 h hasta 4 mg/6-8 h. El diazepam es un relajante muscular eficaz, pero su acción sedante intensa, en las dosis necesarias para alcanzar el efecto relajante, limita su uso. El clonazepam, que también causa sedación, y más recientemente la gabapentina pueden ser tratamientos alternativos. En músculos seleccionados por su mayor espasticidad, la toxina botulínica puede contribuir a la mejora funcional. Los derivados cannabinoides también han demostrado ser beneficiosos en algunos pacientes (Sativex®). La cirugía de la espasticidad (neurectomía, rizotomía) es un tratamiento agresivo que se reserva como última opción cuando los tratamientos anteriores no alivian del síntoma.

Temblor y ataxia Los tratamientos farmacológicos incluyen el clonazepam en dosis de 0,5 mg/día hasta un máximo de 3 mg/día, limitado por su efecto sedante y relajante muscular, y la isoniacida en dosis de 300 hasta 1200 mg/día,

que puede causar hepatotoxicidad y polineuropatía. Otros compuestos utilizados son el propranolol, la acetazolamida, la primidona y la gabapentina. En la ataxia de tronco no han demostrado eficacia. En casos de temblor grave invalidante sin respuesta a fármacos se puede plantear la estimulación talámica y la talamotomía.

Fatiga La amantadina es el fármaco más utilizado, pero con un beneficio limitado. La dosis habitual es de 100 a 300 mg/día (no se administra por la noche por causar insomnio). Se han descrito resultados con la 4-aminopiridina y su forma retardada en dosis de 10-20 mg/día (Fampridina®), los inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina 20 mg/día, paroxetina 20 mg/día, sertralina 50 mg/día) y el modafinilo.

Alteraciones urinarias Cuando predominan los síntomas irritativos se utilizan anticolinérgicos como la oxibutinina, en dosis de 5 mg/8-12 h, o la tolterodina (1-2 mg/12 h), que es más selectiva e induce menos efectos secundarios (sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, náuseas) o el trospio (20 mg/12 h). Cuando predominan los síntomas obstructivos se utilizan fármacos alfabloqueantes como tamsulosina, fenoxibenzamina, doxazosina o prazosina, cuyos efectos secundarios principales son hipotensión ortostática, síncopes vasovagales y eyaculación retrógrada. El tratamiento que más ha contribuido a la calidad del paciente en esta situación es el basado en cateterismos intermitentes. También se han empleado fármacos intravesicales (anticolinérgicos, capsaicina, toxina botulínica) con resultados esporádicos positivos. La estimulación neural sacra puede emplearse como alternativa para modular la disinergia vesical, en casos que no responden bien a los anticolinérgicos.

Alteraciones sexuales Son frecuentes, habitualmente asociadas a alteraciones urinarias; en caso contrario debe pensarse en la existencia de una alteración psicógena. En el varón, la alteración de la erección es la más frecuente. Sildenafilo, tadalafilo y vardanafilo, los fármacos de elección en pacientes de EM, son inhibidores de la enzima que cataboliza la GMP en el cuerpo cavernoso. Como terapia alternativa se puede recurrir a la administración tópica de prostaglandina E1 o a la inyección intracavernosa (Caverjet®). La alteración más frecuente en la mujer es la anorgasmia. En ocasiones puede mejorarse con dosis bajas de estrógenos en crema, en aplicación vaginal, o de prostaglandina E1 en administración vaginal.

Dolor El dolor musculoesquelético responde a los antiinflamatorios no esteroideos. El dolor crónico, en general multifactorial, es difícil de tratar y requiere tratamientos combinados que incluyan analgesia convencional y antidepresivos tricíclicos, y en algunos casos electroestimulación neurógena transcutánea.

Síntomas paroxísticos La carbamazepina es el fármaco de elección, en una dosis inicial de 100 mg que se va modificando en función de la respuesta. La ataxia y somnolencia son los principales efectos secundarios. La gabapentina es una buena alternativa, mientras que el baclofeno se suele utilizar como fármaco asociado.

Alteraciones psicológicas y cognitivas La alteración más frecuente es la depresión, que debe tratarse con pautas estándar. Las alteraciones cognitivas no tienen tratamiento, pero un adecuado enfoque de la situación del paciente y su familia por un psicólogo experto puede servir de ayuda. Los pacientes con déficit de atención pueden beneficiarse de la rehabilitación cognitiva basada en programas informáticos.

Tratamiento rehabilitador La neurorrehabilitación debe considerarse como una forma de tratamiento integral, con enfoque multidisciplinario, y que incluya desde la fisioterapia hasta la intervención psicológica y social. La asistencia debe ser ambulatoria.

Capítulo 172 Enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central

La EAD es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del SNC de curso monofásico, que ocurre tras inmunización o vacunación (encefalomielitis posvacunal) o infección vírica sistémica (encefalomielitis postinfecciosa).

EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA Afecta con mayor frecuencia a niños y adultos jóvenes, pero se ha descrito en todas las edades. La encefalomielitis posvacunal era frecuente asociada a la vacuna original de Pasteur contra la rabia, preparada en cerebro de conejo (1/3000-35 000 inmunizaciones). Este hecho permitió descubrir que la enfermedad no se producía por la acción directa del virus, sino que era consecuencia de una reacción mediada inmunológicamente contra componentes específicos del SNC, probablemente la proteína básica de la mielina. Su incidencia fue disminuyendo hasta hacerse muy infrecuente con las nuevas preparaciones. Lo mismo sucedió al erradicarse la viruela, con la consiguiente desaparición de las campañas de vacunación. La enfermedad se ha descrito como asociada a vacunas contra tos ferina, difteria, rubéola y varicela. La encefalomielitis postinfecciosa se asocia con más frecuencia a enfermedades exantemáticas de la infancia o infecciones víricas inespecíficas, tales como sarampión, varicela, rubéola, paperas, mononucleosis infecciosa, influenza, infecciones del tracto respiratorio o gastrointestinales, así como Mycoplasma pneumoniae. En un 20%-30% de los casos no se encuentra el antecedente infeccioso.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Se caracteriza por la presencia de numerosos focos de desmielinización con preservación axonal, astrocitosis reactiva e infiltrado linfocitario perivascular.

CUADRO CLÍNICO El comienzo suele ser agudo y se caracteriza por la conjunción en proporciones variables de tres síndromes clínicos: meníngeo, encefálico y medular. Se presentan fiebre, cefalea, rigidez de nuca y signos meníngeos, descenso de conciencia que puede llegar al coma, convulsiones, signos de afección motora, hemiparesia o cuadriparesia con plantares extensores, signos de afección del tronco cerebral con paresia de pares craneales o de la médula espinal (paraparesia). El LCR muestra pleocitosis linfocitaria discreta, y son muy infrecuentes las bandas oligoclonales. En la RM se observan lesiones en la sustancia blanca subcortical y periventricular, el tronco del encéfalo, los pedúnculos cerebelosos y la médula. Se consideran signos «típicos» la afección de ganglios basales, tálamo, en general simétrico, y la alteración troncoencefálica predominante. La captación de gadolinio de todas las lesiones, si se considera que es un proceso monofásico, es muy infrecuente. Las cifras clásicas de mortalidad (10%-30%) probablemente han disminuido con la introducción de la terapia glucocorticoidea y, más recientemente, con el recambio plasmático. Este mismo hecho puede ser el responsable de que, en los estudios recientes, se observen recuperaciones casi completas en la mayoría (89%) de los pacientes pediátricos y adultos.

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DIAGNÓSTICO Se establece con facilidad si existe el antecedente de vacunación o enfermedad exantemática. Puede ser más difícil cuando el cuadro clínico es focal, y en estos casos se debe descartar una encefalitis, un absceso o un tumor cerebral. En casos menos graves puede existir dificultad para diferenciarla de casos agudos de EM. La presencia de fiebre, meningismo y alteración de la conciencia, y/o la existencia en la RM de lesiones en la sustancia gris, van en contra del diagnóstico de EM. Hay que tener en cuenta que, de forma excepcional, puede haber una EAD recurrente (recurrencia de los mismos síntomas tras 3 meses) o multifásica (recurrencia en otras áreas del SNC), lo que dificulta el diagnóstico.

TRATAMIENTO El tratamiento de elección son los glucocorticoides a dosis altas y en casos refractarios el recambio plasmático. El pronóstico suele ser

bueno, pero no es excepcional que en niños sea el primer episodio de una EM típica.

LEUCOENCEFALITIS AGUDA HEMORRÁGICA La leucoencefalitis aguda hemorrágica o enfermedad de Hurst es considerada una forma hiperaguda de EAD, caracterizada por la existencia de un infiltrado perivenoso, constituido por células mononucleares y polimorfonucleares, y desmielinización. Existe una vasculitis necrotizante que afecta a vénulas y capilares con producción de numerosos focos hemorrágicos, a veces coalescentes, en la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales, el tronco cerebral y la médula espinal. El cuadro clínico es similar al anterior, pero más agudo y grave. El LCR muestra una pleocitosis marcada que incluye hematíes, así como unas proteínas totales muy elevadas. El diagnóstico diferencial incluye encefalitis virales, vasculitis del SNC, trombosis venosa e infartos embólicos múltiples. El tratamiento es con glucocorticoides y recambio plasmático. La mortalidad y las secuelas son más frecuentes que en la encefalomielitis aguda diseminada.

OTRAS FORMAS DE ENFERMEDAD DESMIELINIZANTE Existen diversas formas especiales de enfermedad desmielinizante, que se consideran variantes de la EM; estas formas, que sólo se diagnostican en ocasiones y se han clasificado entre las formas crónicas localizadas, con frecuencia son recurrentes. En la esclerosis concéntrica de Baló aparecen zonas de desmielinización en anillo, que alternan con bandas de mielina de apariencia normal. La esclerosis difusa de Schilder ha sido en ocasiones confundida con casos de leucodistrofia, dado que se presenta en edades inferiores a las de la EM típica. En ella pueden aparecer cefalea, afasia, ceguera cortical y sordera, síntomas y signos relativamente infrecuentes en la EM; desde el punto de vista anatomopatológico, se caracteriza por grandes placas de desmielinización, particularmente en las porciones posteriores de los hemisferios cerebrales. En la fase aguda se observa un infiltrado inflamatorio totalmente indistinguible al de las placas típicas de EM, y en algunos casos, considerados como formas transicionales, se descubren otras placas menores en el SNC. La neuromielitis óptica (NMO-enfermedad de Devic) se caracteriza por la presencia de neuritis óptica aguda o subaguda asociada a mielitis transversa simultánea o subsiguiente. Si bien fue considerada como una forma especial de esclerosis múltiple, frecuente en japoneses, su situación nosológica ha cambiado en la actualidad. Ello se debe a las diferencias genéticas, anatomopatológicas (necrosis y cavitación, vasos hialinizados, depósito de IgG y de complemento activado perivascular e infiltrado neutrofílico), del LCR (pleocitosis más de 50 células/ML, en general neutrofílica y ausencia de bandas oligoclonales), en la RM (lesiones medulares largas; ausencia de lesiones cerebrales al inicio), y a la presencia de un autoanticuerpo en el suero (IgG-NMO), dirigido contra un canal acuoso, la aquaporina-4, que es específico (91%) y sensible (73%). Hoy en día se sabe que, además, hay formas limitadas de NMO: mielitis longitudinalmente extensas recurrentes (v. cap. 176, Enfermedades no degenerativas de la médula espinal) y neuritis ópticas recurrentes aisladas (IgG-NMO en el 50% y 25% de los pacientes, respectivamente). El tratamiento del brote agudo es similar al de la EM, y el de fondo se basa en inmunodepresores como azatioprina, micofenolato de mofetilo, mitoxantrona o rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20). El pronóstico es peor que el de la EM.

BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 1430-1438. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadelmann C, Bruck W, Rauschka H, Bergmann M et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128: 2705-2712. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Filippi M et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011; 69: 292-302. Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annu Rev Immunol 2005; 23: 683-747.

SECCIÓN XII

ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA

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