Bol Of Sanit Panam 97(l), 1984

Información

Farmacológica Julio

Restricciones farmacéuticos

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enviadas al Programa Farmacéutico de la OMS por las agencias de control de medicamentos de los países miembros.

de productos

Las informaciones sobre restricciones y retiros del mercado de productos farmacéuticos incluidas en esta sección fueron distribuidas en inglés por la Organización Mundial de la Salud (OMS), Ginebra, el 7 de julio de 1983 a los funcionarios designados por las autoridades de salud como responsables a nivel nacional de la información sobre eficacia y seguridad de medicamentos. La información está basada en las notifkaciones

Tabletas de tinidazol (Fasigyn): reacciones de hipersensibilidad (Australia)

En una carta publicada en el Medical Jourrml of Awtralia del 28 de mayo de 1983 (pp. 49%499), el Comité Australiano de Evaluación de Medicamentos advierte a los médicos que en un período de algo más de cuatro años ha recibido nueve notificaciones de graves e inmeEn este número: diatas reacciones de hipersensibilidad a RESTRICCIONES DE PRODUCTOS tabletas de tinidazol Fasigyn (Pfizer Pty FARMACEUTICOS Ltd.). Algunas de las manifestaciones observadas son urticaria general, edema l Tabletas de tinidazol facial, periorbital o laríngeo, hipotenl Cloranfenicol sión, espasmos bronquiales y disnea. Tol lsaxoninafosfato l Acido valproico dos los pacientes se recuperaron pero seis l Prenalterol necesitaron inyecciones de adrenalina. l Pirazolona Los fabricantes están tratando de modil Dipirona ficar la composición de las tabIetas para l Mianserina no incluir en la fórmula la tartracina que l Ketoconazol se utilizaba como colorante. El Comité, Itlhnmión FamlamIógica mumelosantecedetlts CientíficaF y sin embargo, tiene algunas dudas acerlas decisiones oficiaks que han llevado a retirar del nwcado deterca del papel de la tartracina como causa minadas fármams, o a rattingir su uso en los países miembros. Se de publica como una sección especializada del Boletin en enero, de estas reacciones ya que ninguno abril, julio y octubre. Las referencias bibliogr6fica.s y las separatas los pacientes afectados presentaba una pueden solìcitarse a: Programa de Desamllo de Tecnología de Sahistoria de asma, atopia o sensibilidad a lud, Organizaciôn Panamericana de la Salud. 525 Twemy-third St.. N.W.. Washington, D.C. 20037, EUA. la aspirina. Además señala la posibilidad de que dichas reacciones reflejen

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ma propiedad del mismo tinidazol, y te de las dosis, son reversibles en potencia ro excluye que el efecto esté relacionado y han ocurrido sobre todo en pacientes con insuficiencias renales. :on la dosis. El cloranfenicol ejerce asimismo un efecto tóxico pronosticable en la médula ósea relacionado con la dosis, pero tamXoranfenicol: peligros de las Jequeñas dosis (Francia) bién se halla asociado a una pancitopenia idiosincrásica, independiente de la Hace algunos años se retiraron de la dosificación, que ocurre por lo general renta en Francia varios preparados con después de una exposición prolongada o :loranfenicol, entre los cuales se en- reiterada y no se manifiesta hasta al mezontraban supositorios y aplicaciones lo- nos varias semanas (y a menudo varios rales para la piel y las mucosas. La Co- meses) después de la primera exposición. Dicho efecto se atribuye ahora a la misión Nacional de Farmacovigilancia mevolvió a examinar hace poco esta posi- formación de nitrosocloranfenicol, ción en vista de los actuales conocimientabolito tóxico genéticamente determitos clínicos y patológicos y llegó a las nado según se supone, o dependiente en parte de la naturaleza de la flora saproconclusiones siguientes: fítica intestinal. En estudios recientes Se confirma la necesidad de aplicar con cultivos de médula ósea se ha las medidas restrictivas anteriores, sin comprobado que el nitrosocloranfeniexcluir el retiro del mercado de algunos col se acumula en las células precursoras preparados con cloranfenicol, y se reco- premitóticas, lo cual conduce a cambios mienda incluir todos los restantes en la citológicos irreversibles, y finalmente a categoría más estricta del control de la muerte de las células. Las preparaprescripciones. Más aún, el riesgociones con tiamfenicol no tienen relaaunque remoto-de que sobrevenga ción con este ultimo riesgo y por tanto una aplasia irreversible de la médula no se han incluido en las medidas resósea o incluso leucemia aguda exige que trictivas propuestas. no se use cloranfenicol por períodos prolongados o en forma reiterada, aun en pequeñas dosis. Este medicamento Isaxoninafosfato: hepatitis y deberá reservarse exclusivamente para agranulocitosis (Francia) infecciones agudas para las que no exisLa Comisión Nacional de Farmacovita otro tratamiento satisfactorio, como la meningitis por Huemophdus en lac- gilancia de Francia ha comunicado a la tantes 0 ciertas infecciones oculares. OMS la aparición de 100 casos de hepaEl tiamfenicol, que a diferencia del titis tóxica en pacientes a los que se cloranfenicol se excreta sin alteración había administrado isaxoninafosfato en la orina, también se ha considerado (Nerfactor), preparación de registro reen discrasias de la sangre y en varias ciente para el tratamiento de varios tipancitopenias fatales, las cuales sin em- pos de neuropatía periférica. bargo, parecen depender invariablemenEntre los signos preictéricos comunes,

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que se presentan generalmente dentro del primer mes del tratamiento, deben señalarse los siguientes: fiebre, anorexia, náusea, vómitos, dolores abdominales, diarrea o estreñimiento, cansancio y pérdida de peso. Estos síntomas van acompañados de un pronunciado aumento de las serotransaminasas, y la biopsia de hígado ha revelado la existencia de necrosis centrilobular. Según se ha comunicado en casos agudos se produjo una reducción de los niveles de protrombina. En nueve casos en los que no se había establecido desde el principio la causa de la hepatitis la enfermedad recrudeció rápidamente al reanudarse el tratamiento. La afección es en potencia mortal y han ocurrido varias defunciones por no diagnosticarse a tiempo y retirarse de inmediato el medicamento. Existe incertidumbre acerca de la frecuencia de la enfermedad, pero de acuerdo con el número de casos notificados al sistema nacional de notificación, se calcula una relación mínima de 1:6 000 pacientes tratados. Se han relacionado además con este medicamento varios casos de agranulocitosis completa, dos de los cuales pudieron confh-rnarse después de otra prueba inmunológica casual cuando la relación todavía no se sospechaba. En vista de tal situación la isaxonina se ha clasificado en la categoría más estricta del control de prescripciones, y las etiquetas de los envases de este medicamento deberán contener la información que se menciona a continuación. Las indicaciones terapéuticas se limitarán a lo siguiente: l lesiones periféricas nervio, raíz 0 plexo;

aisladas de un

l polineuropatías periféricas relacionadas con la administración de agentes citotóxicos 0 lepra.

Contraindicaciones: intolerancia previa al producto; insufkiencia hepatocelular; l utilización simultánea de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos; l episodios previos de agranulocitosis tóxica; l insuficiencia renal aguda. l l

Precauciones: l es esencial mantener una estricta vigilancia clínica y bioquímica; l se harán determinaciones de serotransamasa (SGPT) una vez por semana durante un mes: dos veces por semana durante los dos meses siguientes, y de manera regular de allí en adelante.

Acido valproico

(Francia)

Riesgos teratogénicos La Comisión Nacional de Farmacovigilancia de Francia ha presentado a la OMS una recopilación de datos experimentales y epidemiológicos correspondientes a la supuesta relación entre la exposición al ácido valproico durante el embarazo y la espina bífida. Dichos datos indican que con dosis superiores a las acostumbradas en la terapéutica, el valproato es potencialmente teratógeno en conejos y roedores, y que en algunos casos ha producido defectos en los tubos nerviosos. El valproato también reduce las concentraciones de folatos en los tejidos, lo que hace pensar en la posibilidad

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de que este factor contribuya a la acción teratogénica. No obstante haberse notificado varios casos aislados, así como una serie importante de casos en la región francesa situada entre el Ródano y los Alpes, donde se estima que hasta un 35% de las mujeres epilépticas han recibido ácido valproico, no se consideran concluyentes los resultados que le atribuyen a este medicamento la formación de espina bífida en los lactantes que han estado expuestos a él durante el período prenatal. Los resultados correspondientes a la región entre el Ródano y los Alpes (Robert E. y Guiband, P. Lancet 2:937, 1982) provienen de un estudio de tres años de duración iniciado en el último semestre de 1979. Durante ese período se notificó el nacimiento en la región de 146 niños con espina bífida. A las madres de nueve de esos niños se les había administrado ácido valproico durante el embarazo. Ademas, 6616 lactantes nacieron con otras deformidades, pero solo 20 de ellos habían estado expuestos al ácido valproico. En dos de los nueve caSOS de espina bífida en los que la exposición al medicamento pudo haber sido un factor determinante se obtuvo una historia positiva de la afección en la familia. Más aún, las madres de cuatro de los lactantes habían estado tomando otro antiespasmódico además del ácido valproico. En los tres años anteriores a agosto de 1979 al parecer no se notifkaron casos similares en la región, aunque es probable-pero no seguro todavía- que durante ese período el ácido valproico fuera de uso local. Por último, los datos procedentes de la International Clearing House for Congenital

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Abnormalities (Centro Internacional de Referencia sobre Anormalidades Congénitas), que contienen información relativa a 1 669 lactantes con defectos en los tubos nerviosos, no confirman la relación de causalidad. Las autoridades francesas concluyen que, si en efecto existe relación, esta es relativamente débil y puede expresarse en una proporción no mayor del 1 Y0 de los embarazos que presentan riesgo. Estas cifras se han puesto en perspectiva sobre la base de estimaciones según las cuales la incidencia general de anormalidades entre lactantes nacidos de mujeres epilépticas que tomaban antiespasmódicos puede llegar a ser hasta del 5 al 9%, así como en el hecho de que en Francia la espina bífida-a diferencia de muchas otras deformidadespuede diagnosticarse por lo general antes del nacimiento y es motivo que justifica la terminación voluntaria del embarazo. Las consideraciones expresadas sirven de base para una serie de medidas a corto y mediano plazo. Se tomarán los pasos inmediatos necesarios para asegurar que los médicos estén cabalmente informados acerca de los hechos así como de las incertidumbres de la situación. En vista de que lo demostrado hasta ahora no constituye razón suficiente para suponer que el ácido valproico representa durante el embarazo un riesgo mayor que otros agentes antiespasmódicos, se les avisará que no hay motivo para rehusarse a administrar dicho medicamento a una mujer embarazada si de hecho constituye el tratamiento indicado. Al mismo tiempo se les recordará la necesidad de mantener una estricta supervisión del embarazo y la importancia que tienen la ecotomografía y el análisis

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de las fetoproteínas amnióticas alfa para diagnosticar si existe 0 no espina bífida. Se continuarán mientras tanto los esfuerzos encaminados a establecer la relación precisa que existe entre la exposición al ácido valproico y la espina bífida hasta donde sea posible, ya que aun si se concede que el riesgo aumente 20 veces, solo pueden preverse en Francia menos de 10 casos por año.

Estados de estupor Desde 1977 se sabe que en los pacientes epilépticos tratados con valproato de sodio es raro que se produzca estupor. La Comisión Nacional de Farmacovigilancia de Francia ha examinado recientemente lo demostrado al respecto, en vista de las comunicaciones recibidas de diversas regiones de ese país sobre unos 20 casos en los que se había relacionado el estupor con las crisis epilépticas. Puesto que la afección cede al suprimirse el ácido valproico, se trata al parecer de una manifestación de dosificaciones excesivas, y en efecto se ha observado en casos de grandes sobredosis. Hay también indicios de que los pacientes que toman, al mismo tiempo, fenobarbital son más susceptibles, quizá como resultado de una interacción farmacocinética. Es probable que el factor causal primario sea un aumento del nivel de nitrógeno en la sangre, lo que se atribuye a un cambio en la función renal y, en pequeño grado, esto es un hallazgo casi constante en pacientes que toman ácido valproico. El recrudecimiento de la epilepsia en dichos pacientes plantea por lo tanto la posibilidad de una dosificación excesiva

así como de una dosificación insuficiente. Esta segunda posibilidad es mayor si se presentan de nuevo signos de alteración de los lóbulos temporales y estado de estupor. Confirman dicha posibilidad la elevada concentración de nitrógeno en la sangre intraarterial, un nivel sanguíneo normal o superior de valproato y la mejoría clínica experimentada al retirar el medicamento.

Medicamentos que contienen prenalterol: riesgo carcinogénico (República Federal de Alemania) La Oficina Federal de Salud de la República Federal de Alemania ha anunciado la suspensión de ensayos clínicos sobre formas de la dosis oral de prenalterol, medicamento estimulante adrenoceptor beta-l, por haber resultado positivas las pruebas de acción carcinogénica. Dichos resultados no afectan a los preparados intravenosos del compuesto en cuestión destinados a utilizarse únicamente en situaciones de urgencia. Estos preparados ya están registrados para su uso pero al recibirse la presente notificación no se habían introducido todavía en el mercado.

Medicamentos que contienen pirazolona: corrección de etiquetas (República Federal de Alemania) Después de examinar la eficacia y seguridad de los medicamentos que contienen pirazolonas, la Oficina Federal Sanitaria de la República Federal de Alemania introdujo recientemente enmiendas al texto de las etiquetas en los envases de dichos medicamentos. En to-

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dos los casos deberá leerse lo siguiente :n el exterior del envase: “Advertencia: :ontiene (v.g., metamizola): ver hoja :xplicativa dentro del envase”. A continuación se presentan las condiciones requeridas en la rotulación de la metamicola. Los requerimientos son análogos 0 muy parecidos a los de la isopropilaminofenazona, nifenazona, propifenazona, fenazona y morazona.

Preparaciones parenterales Indicaciones. Las preparaciones por tia parenteral se limitarán al tratamiento de dolores agudos y fiebre alta insensibles a otras terapéuticas, cuando la administración oral no sea posible o se considere inadecuada. Su uso está excluido de manera específica en el tratamiento de artrosis inflamatorias. Entre los ejemplos de las afecciones para las cuales estas preparaciones se consideran apropiadas pueden mencionarse los dolores postraumáticos y postoperatorios; cólicos biliares y renales, y los dolores producidos por procesos malignos, Contraindicaciones. Alergia a las pirazolonas y a la fenilbutazona. Ciertas deficiencias metabólicas incluidas la porfirina hepática y la deficiencia de GGPD. Cualquier estado que predisponga al choque o a la depresión de la médula ósea. Precauciones. Se destaca la importancia de ponderar la necesidad de tratamiento contra el riesgo, leve pero tal vez fatal, del choque anafiláctico y de la agranulocitosis. Se corre mayor riesgo de choque después de la administración por vía intravenosa, en comparación con la vía oral, y son sobre todo suscep-

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tibles los pacientes con historias de alergias e inclusive con intolerancia a ciertos alimentos o al alcohol. Deberá interrogarse con detenimiento a los pacientes antes de administrarles el medicamento, y de subsistir cualquier duda acerca de alguna posible hipersensibilidad se comenzará por administrar una dosis de prueba. En todos los casos las inyecciones intravenosas se aplicarán lentamente pues la aplicación rápida puede siempre producir una caída de la presión arterial, Se presentan instrucciones detalladas sobre el diagnóstico y el tratamiento presuntivos tanto de la anafilaxis como de la agranulocitosis.

Preparaciones

orales

Las indicaciones y contraindicaciones son análogas a las de las preparaciones parenterales. Se describen los síntomas y el tratamiento del choque y la agranulocitosis. Se hace hincapié en que los niños menores de tres meses deben tomar el medicamento únicamente bajo circunstancias excepcionales y apremiantes, y que este se administrará a los lactantes mayores y a los niños pequeños solo bajo vigilancia médica. Se menciona la inconveniencia de tomar fármacos analgésicos durante el embarazo. Se notifican además las siguientes supresiones y restricciones: a) las indicaciones de combinaciones de metamizola con agentes espasmolíticos se limitarán a tratamientos sintomáticos de cólicos biliares y urinarios, y b) se han suprimido y retirado de los canales de distribución: l metamizola en combinación con quinina, barbituratos, glucocorticoides, etilmorfina y bromuros;

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FAR.MACOLOGICA

Cremofor EL podría ser la causa de reacciones parecidas en algunos pacientes. Administrado durante varios días, este medicamento también puede producir hiperlipidemia y distribución electroforéDipirona (noramidopirina tica anormal de lipoproteínas. metanosulfonato): restricciones en En el futuro las etiquetas de los envael uso (Israel) ses han de indicar la presencia de Cremofor EL o de cualquier aceite de ricino En carta de fecha 26 de junio de 1983 polietoxilado relacionado, y en la hoja de se notificó a la OMS que se habían esdatos de los productos que correspondan tablecido las siguientes restricciones se insertará una advertencia apropiada sobre el uso de dipirona (noramidopirina acerca de los posibles efectos nocivos de metanosulfonato): a) contraindicada en este medicamento. pacientes sensibles a la pirazolona; b) no debe administrarse por vía intravenosa, y c) las preparaciones orales y rectales se para infusión) continuarán utilizando en los hospitales Etomidato (hipnomidato (Reino Unido) únicamente para dolores fuertes. Dichos casos deberán someterse a exámenes El Comité sobre la Seguridad de las clínicos y de laboratorio y se informará Medicinas del Reino Unido se ha dirigiacerca de los efectos adversos. do a los médicos para llamarles la atención acerca de una carta publicada en Lancet el 4 de junio de 1983, que se reAceites de ricino polietoxìlados fiere al aumento de mortalidad en pa(Cremofor EL): reacciones cientes con lesiones múltiples en una unianafilactoides (Reino Unido) dad de terapia intensiva, los cuales sobrevivieron más de cinco días desde el A ciertas preparaciones intravenosas en cuya composición intervienen fárma- momento de sufrir las lesiones y recicos de baja solubilidad acuosa se les bieron ventilación mecánica. Se señala agregan poderosos agentes de acción su- que puede existir una conexión entre el aumento de la mortalidad y el trataperficial con el fin de obtener preparados líquidos estables inyectables; no exis- miento de los pacientes con etomidato. El Comité continúa examinando las ten por ahora otros vehículos adecuados. pruebas aportadas pero tiene ya la certeSe trata de agentes de acción superficial no iónicos producidos por la reacción del za de que después de administrarse etoaceite de ricino con el óxido de etileno midato se reducen de manera significativa las concentraciones de cortisol en el (v.g., Cremofor EL). En estudios con animales el aceite de plasma circulante y que dicha reducción es insensible al estímulo con corticotrofiricino polietoxilado es capaz de producir graves reacciones anafilactoides rela- na (ACTH). El Comité en tanto ha recordado a los médicos que la infusión de cionadas con la liberación de histamina. Existen pruebas contundentes de que el etomidato se ha autorizado solo para inl preparaciones con metamizola indicadas para asma bronquial, resfríos e influenza, e insuficiencia venosa y flebitis.

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ducir y mantener la anestesia. Los fabricantes, Janssen Pharmaceutical Limited, han decidido suspender la promoción del medicamento como sedativo en los casos de cuidado intensivo. Ketoconazol (Nizoral): hepatitis ictericia (Reino Unido)

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la mianserina, un medicamento antidepresivo tetracíclico ya en venta, deberá incluirse en el Sistema de Notificación de Reacciones Adversas Intensificadas a los Medicamentos. Se llegó a esta decisión después de la notificación de más casos de depresión leucocitaria relacionada con el consumo del medicamento tanto en Nueva Zelandia como en el exterior. La nota recalca que deberá controlarse la sangre de todos los pacientes que tomen mianserina. La depresión leucocitaria puede comenzar de manera repentina y por lo tanto no es posible confiar en los recuentos normales previos; la aparición de síntomas clínicos de pirexia, dolor de cabeza o de garganta exige el examen inmediato del paciente. También se mencionan los informes en los que se expresa que la mianserina en dosis excesivas tiende a ser menos peligrosa que otros antidepresivos. A partir del 1 de junio de 1983 se incluyeron en el Sistema de Notificación los siguientes medicamentos: aciclovir (Zovirax), captopril (Capotén), clorhidrato de amiodorona (Cordarona-X), clorhidrato de tocainida (Tonocard) y nifedipina (Adalat).

Tanto en la literatura médica como en el Comité sobre la Seguridad de las Medicinas se ha comunicado la aparición de casos de hepatitis e ictericia en pacientes que estaban tomando ketoconazol. En junio de 1982, Janssen Pharmaceutical Ltd. envió una carta a todos los médicos británicos advirtiéndoles que se habían notificado casos de hepatitis con una incidencia de aproximadamente uno por cada 10 000 pacientes tratados con ketoconazol. La hoja de datos de la compañía fue corregida y se insertó una advertencia acerca de esta posible reacción adversa. Además de los informes publicados, en octubre de 1982 el Comité había recibido 15 tarjetas amarillas que notificaban casos de hepatitis no fatales y reversibles, por lo general con caractetisticas colestáticas, relacionados con la ketoconazol. Dichos informes de casos confirman que existe el riesgo de diátesis toxicidad hepática en serie en pacientes Latamoxef (Moxalactam): hemorrágica (Reino Unido) que toman ketoconazol, medicamento que debe suprimirse si esto llega a Se ha hecho saber que varios antiocurrir. bióticos aumentan la duración de las hemorragias o alteran los coeficientes de protrombina mediante un mecanismo Mianserina (Tolvon): depresión leucocitaria (Nueva Zelandia) desconocido. El latamoxef es una cefalosporina de En la New Zealand Chica1 Serzkes reciente introducción en el Reino Unido Letter N“ 218 del 27 de mayo de 1983 se que también ha demostrado aumentar comunica una vez más a los médicos que la duración de las hemorragias en pa-

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sangre relacionadas con el uso de mianserina en una proporción de cinco a seis veces la tasa anterior. Dicha tendencia ha continuado y en la actualidad asciende a 50 el total de notificaciones recibidas en el Registro de Reacciones Adversas. La tasa registrada durante 1982 fue del orden general de unas tres notificaciones por 100 000 prescripciones procedentes de médicos generales, lo que deberá considerarse como la estimación mínima pues se presume que la notificación fue incompleta. El promedio de edad de los pacientes ha sido aproximadamente de 67 anos, lo cual pondría de manifiesto que los antidepresivos suelen considerarse medicamentos especialmente indicados para el paciente de más edad. Sin embargo, el número de notificaciones de discrasias de la sangre en ancianos es en proporción mayor de las que podrían calcularse por el uso del medicamento en dicho grupo de edad. El problema no concierne solo a las personas de edad avanzada; el paciente más joven de la serie tiene 17 anos y hay otros tres de 31 años. A pesar de Mianserina (Bolvidon, Norval): discrasias de la sangre (Reino Unido) que la mortalidad de casos ha sido muy baja la agranulocitosis continúa siendo Se han puesto en conocimiento de los un proceso potencialmente fatal, en parmédicos los informes acerca de la apari- ticular entre los muy ancianos, lo que deción de discrasias graves de la sangre, berá tenerse en cuenta al prescribirse sobre todo agranulocitosis o granulocitomianserina. Las hojas de datos se han moperna, pero también sobre algunos casos dificado para hacer hincapié en la posibide anemia aplástica, en pacientes que lidad de estos efectos adversos. (Fuente: habían tomado mianserina. Después de Documento PHA(DIA) 83,5/6/7 de la julio de 1981 aumentaron las notificaOMS, 7 de julio de 1983.) ciones de casos de discrasias graves de la tientes que reciben el medicamento. En experimentos con seres humanos se ha demostrado que reduce la agregación de plaquetas tanto in mIro como in vivo. Dicho efecto se produjo con dosis terapéuticas normales de latamoxef, a diferencia de otros antibióticos de los que se requieren dosis elevadas. Comunicaciones recientes de Estados Unidos de América destacan el potencial de latamoxef para producir hemorragias clínicamente importantes; en los casos observados el período de administración del medicamento había sido relativamente corto. Los pacientes mal alimentados o de edad avanzada, los alcohólicos y aquellos que han sido sometidos a una operación quirúrgica estarían particularmente expuestos. No se informaron casos de hemorragias al Comité sobre Seguridad de las Medicinas en el breve tiempo transcurrido desde que el latamoxef saliera a la venta en el Reino Unido.

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