Enzalutamida: Un nuevo aporte para el complejo tratamiento del cáncer de Próstata resistente a la Castración
Dr. Federico Ferraris Médico Urólogo Hospital Churruca, Bs.As. Argentina. Sociedad Argentina de Urología.
Conflicto de interés
• Gastos y honorarios pagados por Astellas. • He recibido honorarios de Raffo por exposiciones sobre cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna.
Enzalutamida: Un nuevo aporte para el complejo tratamiento del cáncer de Próstata resistente a la Castración • • • • • •
Historia y generalidades Biología molecular Definiciones Enzalutamida y su desarrollo Mi experiencia con Enzalutamida Caso Clínico
Un poco de Historia 1941 Huggins 1985 reporta Leuprolide 1989 Flutamida 1996 Mitoxantrona 2004 Docetaxel 2010 Sipuleucel estilbestrol como Aprobado para Aprobado para Paliación de Prolonga la Cabazitaxel tratamiento sistémico Ca. Próstata Ca. Próstata síntomas Sobrevida Denosumab 2011 Abiraterone 2014 Enzalutamida Radium
Flutamida
Huggins Castración
1940
1950
Leuprolide
1960
1970
1980
MTX
1990
DOCETAXEL
2000
2010
CPRC 2004 Tres espacios artificiales CA Próstata “Hormono resistente”
Pre-Docetaxel
Segunda Línea Hormonal
Con Docetaxel
Post-Docetaxel
Con nada
espacio vacío
Aprobaciones en Argentina • Post quimio: 3 septiembre 2013 • Pre quimio : 12 enero 2015
Curso clínico del cáncer de próstata Abiraterona Enzalutamida Sipuleucel-T Radium-223
Castración
Volumen Tumoral (PSA)
Muerte Docetaxel
Bica Fluta
Trat. Local
Abiraterona Enzalutamida Cabazitaxel Radium
CPRC
Tiempo Asintomático No metastásico
Síntomas Metastásico
https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/
Tratamiento Cáncer próstata 2016
RfTratamiento local Recaída PSA (TDA)
CPRC M0
Qx oligo mts?
TDA +/Docetaxel Cáncer de próstata metastásico hormono sensible
1° LINEA TDA+ Enzalutamida Abiraterona Docetaxel Radium
Ware KE, et al, Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103
Andrógeno Dependencia
DHT
COACTIVADORES
RA DHT
ARE
HSP RA
Biología CPRC • • • •
Amplificación gen RA (sobre-expresión) 80%. Bypass hormonal. Mutaciones del receptor. Splice variants.
Amplificación gen del R.A. Nature Genetics 9, 401 - 406 (1995)
In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer
Tapio Visakorpi, Eija Hyytinen, Pasi Koivisto, Minna Tanner, Riitta Keinänen
• 20-33% de los CPRC , no en el tumor primario • Necesaria y suficiente para inducir CRPC • Transforma antagonista en agonista Nat Med 2004;10(1):33–39
Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy Chen CD, Welsbie DS, Tran C, et al
Amplificación gen del R.A. PRIMARIO
Gen RA
ARNm RA
Recurrencia CPRC
Producción intratumoral de andrógenos
Yamaoka M et al. Clin Cancer Res 2010;16:4319-4324
Producción intratumoral de andrógenos
• Aumento de expresión de enzimas que convierten andrógenos adrenales a DHT. • Reconversión de androstenediona (metabolito inactivo de DHT) a DHT. • Síntesis autocrina vía CYP17
Producción intratumoral de andrógenos
Yamaoka M et al. Clin Cancer Res 2010;16:4319-4324
Mutación R.A. • R.A promiscuo: mutaciones missense. • Liga: andrógenos adrenales, corticoides, estrógenos, progesterona. • Seleccionada por el BAC: vuelve agonista al AA. • Explica efecto retirada.
Feldman B. Nature Rev Cancer 2001
Variantes de splice AR Full length
Exón 1 N-terminal domain
ARv567es
AR 1/2/3/2b
AR-V7
2-3
4-5-6-7-8
DBD HR Ligand-Binding Domain
2 3 4
8
2 3 CE2B
2 3
CE3
NO HAY LBD!! Ware KE, et al, Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103
Estructura y actividad del R.A.
Ware KE, et al, Endocr Relat Cancer 2014;21(4):T87-T103
Castración Resistente Castración hasta el infinito y más allá…
T T ADRENAL
T
INTRATUMORAL
Mayor Síntesis
RA
Amplificación-Sobreexpresión
Mutación Promiscuidad
RA Splice Variants
HSP RA RA RA RA
ARE
CPRC Definiciones
Curso clínico del cáncer de próstata Abiraterona Enzalutamida Sipuleucel-T Radium-223