ERTE V X REVISTA ARGENTINA DE PSIQUIATRIA

II CONSENSO ARGENTINO SOBRE EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES Strejilevich / Vázquez / García Bonetto / Zaratiegui / Vilapriño / Herbst / Silva / Lupo / Cetkovich-Bakmas

551293 – 07/2010

SUPLEMENTO Volumen XXI Suplemento Especial Primer semestre 2010

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REEEEEVVVVVIIIIISSSSSTTTTTAAAAA AAAAARGGGGGEEEEENNNNNTTTTTIIIIINNNNNAAAAADDDDDEEEEE PPPPPSSSSSIIIIIQQQQQUUUUUIIIIIAAAAATTTTTRRRRRIIIIIAAAAA

Director: Juan Carlos Stagnaro Director Asociado para Europa: Dominique Wintrebert

Comité Científico ARGENTINA: F. Alvarez, S. Bermann, M. Cetcovich Bakmas, I. Berenstein, R. H. Etchegoyen, O. Gershanik, A. Goldchluk, M. A. Matterazzi, A. Monchablon Espinoza, R. Montenegro, J. Nazar, E. Olivera, J. Pellegrini, D. J. Rapela, L. Ricón, S. L. Rojtenberg, D. Rabinovich, E. Rodríguez Echandía, L. Salvarezza, C. Solomonoff, M. Suárez Richards, E. Toro Martínez, I.Vegh, H. Vezzetti, L. M. Zieher, P. Zöpke AUSTRIA: P. Berner. BÉLGICA: J. Mendlewicz. BRASIL: J. Forbes, J. Mari. CANADÁ: B. Dubrovsky. CHILE: A. Heerlein, F. Lolas Stepke. EE.UU.: R. Alarcón, O. Kernberg, R. A. Muñoz, L. F. Ramírez. ESPAÑA: V. Baremblit, H. Pelegrina Cetrán. FRANCIA: J. Bergeret, F. Caroli, H. Lôo, P. Nöel, J. Postel, S. Resnik, B. Samuel-Lajeunesse, T. Tremine, E. Zarifian. ITALIA: F. Rotelli, J. Pérez. PERÚ: M. Hernández. SUECIA: L. Jacobsson. URUGUAY: A. Lista, E. Probst. Comité Editorial Martín Agrest, Norberto Aldo Conti, Pablo Gabay, Claudio González, Gabriela Silvia Jufe, Eduardo Leiderman, Santiago Levin, Daniel Matusevich, Alexis Mussa, Martín Nemirovsky, Federico Rebok, Esteban Toro Martínez, Fabián Triskier, Ernesto Wahlberg, Silvia Wikinski.

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Prohibida su reproducción total o parcial por cualquier medio, sin previo consentimiento de su Editor Responsable. Los artículos firmados y las opiniones vertidas en entrevistas no representan necesariamente la opinión de la revista y son de exclusiva responsabilidad de sus autores.

Sumario

20 Consenso argentino sobre el tratamiento de los trastornos bipolares 2010 1. Introducción 2. Metodología 3. Epidemiología y costos de la enfermedad 4. Aspectos generales sobre el diagnóstico del trastorno bipolar 5. Necesidades insatisfechas en el control de los trastornos bipolares

pág. 4 pág. 5 pág. 7 pág. 7 pág. 13

Guías de tratamiento 1. Consideraciones generales del tratamiento de los trastornos bipolares 2. Recomendaciones generales para el uso de las guías 3. Evaluación, balance y manejo de los efectos adversos en el tratamiento de los trastornos bipolares 4. Tratamiento del episodio maníaco / hipomaníaco 5. Tratamiento de los episodios mixtos 6. Tratamiento del episodio de depresión bipolar 7. Tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares 8. Anexo I 9. Anexo II 10. Referencias bibliográficas

pág. 17 pág 18 pág. 20 pág. 24 pág. 28 pág. 31 pág. 38 pág. 47 pág. 48 pág. 49

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Sergio Strejilevich Jefe Programa de Trastornos Bipolares, Instituto de Neurociencias, Universidad Favaloro; Consultor Departamento de Psiquiatría INECO Congreso 2477 Dto. D (1428) Ciudad de Buenos Aires, Argentina E-mail: [email protected]

Gustavo Vázquez Titular Departamento de Neurociencias, Universidad de Palermo, Buenos Aires, Argentina Presidente Capítulo Argentino de la International Society for Bipolar Disorders

Gerardo García Bonetto Vice Presidente Asathu, Hospital Neuropsiquiátrico Provincial de Córdoba, Córdoba, Argentina

Rodolfo Zaratiegui Vicedirector del Instituto Superior de Formación de Posgrado de APSA, Director del Centro Psinapsys, La Plata, Argentina

Juan José Vilapriño Profesor Titular de Psiquiatría de la Universidad de Mendoza, Docente de Psiquiatría de la Universidad Nacional de Cuyo, Jefe del Servicio de Guardia del Hospital Neuropsiquiátrico “ El Sauce”

Luis Herbst Servicio de Consultorios Externos, Hospital JT Borda Jefe Programa de Trastornos del Ánimo, Proyecto SUMA, Buenos Aires

Alfredo Silva Director del Centro de Prevención y Asistencia de Trastornos Bipolares (Cons. Externos Hospital José T. Borda)

Christian Lupo Coordinadora de la Carrera de Médicos, Psiquiatra Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario (U.N.R), Directora del Centro de Investigación y Asistencia en Psiquiatría (CIAP)

Marcelo Cetkovich-Bakmas Profesor Titular de Salud Mental, Facultad de Medicina, Universidad Favaloro Jefe, Dto. de Psiquiatría INECO; Jefe Dto. de Psiquiatría, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro Hospital Universitario, Presidente Asathu.

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1. Introducción En el año 2005 se publicó a través de esta misma revista los resultados del Primer Consenso Argentino del Tratamiento de los Trastornos Bipolares (191). A cinco años de su publicación creemos que la evaluación de esa iniciativa fue muy positiva. Ha sido reiteradamente referenciado en publicaciones y disertaciones, pero más importante aún, hemos podido observar como esas guías consiguieron un lugar en el trabajo cotidiano de muchos colegas de nuestro país y la región. Afortunadamente en estos años se han producido datos y cambios conceptuales en la terapéutica de los trastornos bipolares (TB) que hacen que ese primer consenso requiera una actualización. Se han publicado los resultados de importantes investigaciones académicas y se han sumado nuevos fármacos y formas farmacéuticas al arsenal terapéutico destinado a estos trastornos. Los ensayos clínicos consecuentes a la aparición de estos nuevos medicamentos han generado a su vez datos derivados del contraste de los mismos con los tratamientos clásicos, lo que ha permitido contar con una renovada visión sobre el poder y lugar que hoy en día tienen fármacos como el litio, el valproato o la lamotrigina en el tratamiento de estos trastornos. Finalmente, durante estos años se ha avanzado considerablemente en el conocimiento de la fisiopatología de los Trastornos Bipolares (TB) y la comprensión del mecanismo de acción de algunos

de los tratamientos disponibles como el carbonato de litio. Se han precisado la nomenclatura y el marco metodológico que debe acompañar la investigación terapéutica de los TB. Todos estos elementos prometen generar una modificación conceptual en el modo de asistir a las personas afectadas por TBs. Bajo estas premisas, la Asociación Argentina de Trastornos del Humor (ASATHU) auspició un segundo consenso que a lo largo de todo el 2009 revisó y actualizó las guías terapéuticas publicadas en 2005 generando esta nueva versión publicada aquí. Actualmente existen guías recientemente publicadas de muy buena factura y realizadas en contextos académicos más fuertes, por lo que iniciar el trabajo de recopilación y valoración de los datos disponibles desde cero sería un ejercicio inadecuadamente pretensioso. Para este consenso se tomó como modelo guías existentes, desarrollándose una lectura crítica de las mismas e incorporando la evidencia y experiencia local disponibles. En la medida de lo posible se privilegió artículos en español para referenciar los conceptos generales siempre que la calidad de la fuente fuese adecuada. Ese proceso de selección de información generó la posibilidad de lograr un material más uniforme y adaptado a las idiosincrasias locales y desarrollar un trabajo de discusión entre colegas locales que dejaron como resultado una masa de conocimientos y un ejercicio de discusión clínica que tienen un valor en sí mismo. De esta manera si bien estas guías tienen puntos de contactos con otras ya publicadas, al mismo tiem-

Resumen La guía de consenso de expertos argentinos en el tratamiento de los trastornos bipolares es el resultado de tres jornadas de trabajo conjunto de los 9 principales expertos locales bajo la organización de la Asociación Argentina de Trastornos del Humor (ASATHU). Este trabajo es una actualización de las guías publicadas en esta revista en el año 2006. Para su confección se adoptó un criterio mixto: se discutieron los datos aportados por la medicina basada en la evidencia publicados hasta el presente y los mismos fueron balanceados con los conocimientos adquiridos a partir de la experiencia clínica de los expertos locales sobre el tema. Presenta recomendaciones generales y secuencias terapéuticas sugeridas para la fase de mantenimiento, el episodio maníaco/hipomaníaco o mixto y el episodio depresivo. A su vez estos han sido divididos de acuerdo a la clasificación en tipo I y II; con o sin ciclado rápido. Se incluye además una serie de recomendaciones para el diagnóstico temprano y diferencial de los trastornos bipolares. Palabras clave: Trastornos bipolares - Recomendaciones de tratamiento - Guías basadas en la evidencia - Consenso de expertos - Estabilizantes del ánimo - Antidepresivos - Antipsicóticos. ARGENTINE CONSENSUS ON THE TREATMENT OF BIPOLAR DISORDERS 2010 Summary The consensus guidelines of argentine experts in the treatment of bipolar disorders are the result of three days of work of the 9 main local experts under the organization of the Argentine Association of Mood Disorders (ASATHU). This work is an update of the guidelines published on this journal in 2006. It was adopted a mixed criterion for its preparation: all the recent data of the evidence medicine based published until now were discussed and were balanced with the knowledge acquired from clinical experience of the local experts on the bipolar field. It presents general recommendations and suggested therapeutic sequences for maintenance, manic/hypomanic or mixed episode and depressive episode treatments. Bipolar disorders have been divided according to the international classifications in type I and II; with or without rapid cycling. This work also includes a series of recommendations for early and differential diagnosis of bipolar disorders. Key words: Bipolar disorders - Recommendations of treatment - Evidence base guidelines - Consensus of experts - Mood stabilizers – Antidepressants - Antipsychotic drugs.

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po presentan diferencias destacables. Como ejemplo, en estos años se ha hecho más fuerte la idea de que el correcto tratamiento de los TBs depende de un enfoque sanitario que involucre a todo el sistema de salud. Por esta razón y esperando influir con este documento en autoridades sanitarias se ha decidido incorporar en estas guías una sección en donde se resumen aquellas necesidades que el presente consenso consideró insatisfechas respecto del control de los TBs en nuestro país. De la misma manera, a diferencias de otras guías, estas cuentan con apuntes prácticos sobre la epidemiología, clínica y el diagnóstico de los trastornos bipolares. Se decidió incluir estas secciones teniendo en cuenta que las mismas suelen ser utilizadas por profesionales de la salud no especialistas, para quienes las mismas pueden resultar orientativas. Finalmente, una mención especial sobre el espíritu general que imperó en este consenso. Los expertos convocados a este consenso tienen como característica común tener una fuerte impronta clínica en su actividad, estando actualmente todos al frente de tratamientos individuales y coordinando instituciones asistenciales. Eso se notó durante toda la discusión, donde cada dato fue sopesado con la experiencia clínica individual de cada uno de los convocados. En este consenso se evidenció una especial preocupación por los efectos adversos del tratamiento y su impacto en el manejo de largo plazo de la enfermedad. En los últimos años se está experimentando una mayor preocupación sobre los efectos colaterales del tratamiento a largo plazo de estos desórdenes. Medidas y cuidados que antes parecían accesorios o destinados a casos especiales se han ido incorporando a la rutina básica de tratamiento. Como fuerte señal de esta tendencia, la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) recientemente publicó una guía de monitoreo del tratamiento de los trastornos bipolares (142). En este consenso se ha agregado una sección destinada a ponderar la seguridad de los diferentes tratamientos asi como un sistema de valorización de los efectos adversos que se integra con los niveles de evidencia.

2. Metodología 2.1. Criterios de selección del grupo de expertos Para el presente consenso, la ASATHU ofició de entidad convocante. Sobre la base de 4 miembros de dicha asociación se convocaron otros 8 profesionales que fueron elegidos con los siguientes criterios: debían poder acreditar una importante experiencia clínica en el manejo de trastornos bipolares; debían ser profesionales que presentaran antecedentes académicos vinculados al tema en discusión y debían tener antecedentes de investigación en esta área. De un número mayor de profesionales que cumplían

ampliamente estos criterios se eligió finalmente un grupo menor que a su vez fuese representativo de las principales agrupaciones de psiquiatras de nuestro medio. Algunos profesionales inicialmente seleccionados para participar de este consenso se excusaron de participar por diversos motivos personales. Finalmente se encargó a los representantes para la región de la International Society for Bipolar Disorders (ISBD) y la Red Iberoamericana de Investigación en Trastornos Bipolares (IANBD) (SAS y GV) la coordinación editorial de este trabajo. 2.2. Metodología de trabajo Durante los días 1 y 2 de mayo de 2009 se llevó a cabo una reunión de inmersión de los miembros del presente consenso de expertos. Durante la misma se debatió y definió una discusión previamente iniciada por correo electrónico en la cual se fijó la metodología y recopiló la evidencia a discutir. De esta reunión surgieron una serie de consideraciones generales y los diagramas de flujo que constituyen la base de este trabajo. Sobre ese material, los coordinadores editoriales desarrollaron un primer documento que fue enviado a cada uno de los participantes para su revisión. Finalmente, el presente trabajo surge de esa última corrección. 2.3. Formato general del documento Dada la buena evaluación que tuvo el documento surgido del primer consenso se decidió mantener su formato corrigiendo algunas secciones y agregando otras. Al inicio de cada sección se señala toda modificación que se haya o no incluido así como las razones para haber efectuado las mismas. 2.4. ¿Qué es una guía de consenso sobre tratamiento? Actualmente hay a disposición diferentes algoritmos y guías sobre el tratamiento de los TB. Aunque hay similitudes entre estos materiales también se presentan diferencias que deben ser tenidas en cuenta para su correcta utilización. Los algoritmos son una serie cerrada de indicaciones destinadas a tratar en forma sistemática una enfermedad. Las Guías de Tratamiento en cambio intentan orientar de manera más general en el abordaje terapéutico de una patología sin pretender generar pasos rígidos u obligatorios. Suelen ser el resultado de un consenso de expertos en donde se evalúa la evidencia disponible y se la sopesa con la experiencia y los costes generales del tratamiento. Las Guías de Tratamiento suelen estar diseñadas de manera de poder ser utilizadas “en el mundo real” de la atención clínica y por eso muchas veces requieren adaptaciones locales que tengan en cuenta el marco de su posible utilización.

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El presente trabajo deber ser entendido como una guía y no como un algoritmo. Por lo tanto las recomendaciones que surgen del mismo deben ser utilizadas como líneas orientativas sin perder de vista la situación de cada paciente y entendiendo la factibilidad de cada tratamiento en cada caso particular.

2.5. Niveles de evidencia utilizados para la confección de estas guías A diferencia del consenso anterior en el cual se utilizaron los criterios de categorización de evidencia utilizados por las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (82), en este se tomaron como medida los niveles de evidencia utilizados por el consenso canadiense (CANMAT) (202). Dichos criterios fueron elegidos por el presente consenso por varios motivos. En primer lugar, al momento de la reunión de este grupo de trabajo recientemente se había publicado una revisión de las mismas (203). Dicha revisión fue efectuada por un grupo internacional muy balanceado de expertos y en consonancia con los esfuerzos de la ISBD por generar mayor homogeneidad en la nomenclatura y criterios de evaluación de los datos de investigación terapéutica. Por otra parte, las guías CANMAT separan los “Niveles de Evidencia” de los “Criterios de Recomendación”. En los niveles de evidencia se aplica un criterio generado por la calidad de la evidencia científica existente y en los Criterios de Recomendación se sopesan los mismos con la experiencia clínica, efectividad y seguridad de cada tratamiento. Básicamente, para la confección de los niveles de recomendación se utilizaron dos criterios para considerar los niveles de evidencia: a) la efectividad de cada droga en las distintas etapas del tratamiento; b) sus efectos adversos a corto y largo plazo. Es importante tener en cuenta que en el tratamiento de los TB la respuesta a una droga no implica que ese paciente no podría haber respondido del mismo modo a otra con menor cantidad de efectos adversos a largo plazo. Sin embargo, una vez obtenido una respuesta positiva a una droga, el cambio a otra del mismo nivel de efectividad presupone un riesgo potencial ya que los resultados podrían no ser los mismos. De esta manera el inicio de una secuencia terapéutica debe realizarse con aquella droga que presenta mayor efectividad y el menor nivel de potenciales efectos adversos a largo plazo (44). En las tabla 1 y 2 se resumen estos criterios utilizados para la confección de las presentes guías.

Tabla 1. Niveles de evidencia. • nivel 1: Meta-análisis o estudios doble ciego randomizados y controlados (DCR) que incluyen rama placebo y que hayan sido replicados. • nivel 2: Al menos un estudio DCR con placebo o comparación activa. • nivel 3: Al menos un estudio prospectivo, no controlado con un mínimo de 10 sujetos. • nivel 4: Reporte de casos u opinión de expertos.

Tabla 2. Niveles de recomendación. • 10 nivel: Criterios de evidencia en Nivel 1 ó 2, más experiencia clínica de eficacia y seguridad. • 20 nivel: Nivel 3 de evidencia o mayor, más experiencia clínica de eficacia y seguridad. • 30 nivel: Nivel 4 de evidencia o mayor, más experiencia clínica de eficacia y seguridad. • No recomendación: Nivel 1 y 2 de ausencia de eficacia.

2.6. Criterios nosográficos elegidos para el diseño de los diagramas de flujo Desde el punto de vista de las clasificaciones internacionales no ha habido cambios respecto de la posición nosográfica de los Trastornos Bipolares en estos 5 años. Sin embargo a nivel de los grupos de expertos sobre trastornos afectivos la perspectiva de un espectro ampliado de los trastornos bipolares ha ganado aún mayor sustento y consideración. En 2008 la ISBD publicó una guía diagnóstica en donde se marcaron los puntos de consenso diagnóstico y estableció una serie de propuestas de cara a la versión 5 del DSM en donde la noción de espectro ampliado recibió un claro consenso (63). De esta manera, es posible que la nueva versión del DSM finalmente adopte un criterio dimensional para el diagnóstico de los trastornos bipolares (104). Del mismo modo que en 2005 y de acuerdo a estas últimas recomendaciones de la ISBD, esta reunión de consenso considera adecuado utilizar el concepto de espectro bipolar para poder abarcar las diferentes presentaciones clínicas de estos trastornos. El concepto de espectro bipolar implica englobar

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bajo una misma denominación general cuadros que pueden ser muy diferentes desde el punto de vista clínico y evolutivo pero presentar una etiopatogenia común y similares lineamientos terapéuticos. A pesar que autores como Akiskal han propuesto una serie de subtipos para identificar posibles diferentes formas de TB (3) que normalmente son incluidas dentro de la denominación “No Especificada” (NOS) (63), para la confección de estas guías se continuó con el criterio previamente establecido de restringir las recomendaciones terapéuticas a las formas I y II. Lamentablemente no hay nuevos datos que permitan establecer pautas terapéuticas racionales específicas para otras formas de TB que no sean la I y II. El único modificador de curso tomado en cuenta para estas guías es del de “Ciclado Rápido” para el cual se continua con la definición establecida por el DSM IV de 4 o más episodios afectivos en el lapso de un año.

3. Epidemiología y costos de la enfermedad Los Trastornos Bipolares (TBPs) son enfermedades de alta incidencia y causantes de enormes costos y sufrimientos. La proyección del importante incremento que tendrá el número de personas afectadas en nuestra región determinó que la Organización Panamericana de la Salud los considerase epidemia desde el año 2000 (ver Resolución CDROR19, 26/9/1997). Su fuerte impacto sobre la función ocupacional y social ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a calificarlas como la 6° enfermedad más discapacitante (137). Es evidente que durante años se ha subestimado la incidencia y el impacto sanitario generado por estos trastornos. 3.1. Prevalencia La prevalencia vida de las formas I y II de los TBs ha sido tradicionalmente estimada entre el 1 y 2% (96), pero si se extiende esta valoración a las formas no especificadas incluidas en el espectro bipolar la misma trepa a cifras estimadas entre el 4 y 6% (11, 89). Estas estimaciones han sido recientemente respaldadas por los datos del “National Comorbidity Survey Replication” en donde se encontró una incidencia del 1% para el tipo I, 1,1% para el tipo II y 2,4% para las formas no especificadas (NOS) de TBs (131). 3.2. Costos Como se señaló anteriormente, los TBs se encuentran entre las 10 enfermedades que generan más gasto en el mundo. Dentro de estos costos, el 85% son indirectos, principalmente a expensas de la pérdida de días de trabajo (50%), necesidad de cuidados por

terceros y la elevada tasa de suicidios consumados (47). Esto determina que solo el 15% de los costos son afrontados por el sistema de salud y el 85% restante deben ser pagados por el afectado, sus allegados y la sociedad en general. El tratamiento adecuado de los TB permite una disminución significativa del número de episodios y una recuperación del funcionamiento socio laboral. Se ha calculado que tras dos años de tratamiento efectivo la reducción de los costos indirectos es tan importante que absorbe íntegramente los costos directos y permite ahorros significativos (84). Sin embargo, una importante proporción de los afectados presentan persistentes fallas funcionales aún luego de controlados los episodios. Trabajos realizados en nuestro medio han hallado que cerca del 40% de las personas en tratamiento por estos desórdenes no consiguen sostener un empleo pleno (166), dato equivalente al hallado en otros contextos socioeconómicos tanto de países desarrollados como en vía de desarrollo (162). Las personas afectadas por TBs utilizan 2.5 veces más el sistema de salud que la población general al presentar un riesgo incrementado de sufrir patología cardiovascular (49) y neoplásica (17) entre otras (105). El tratamiento adecuado podría reducir disminuir la mortalidad general de los afectados (8).

4. Aspectos generales sobre el diagnóstico del Trastorno Bipolar Del mismo modo que en 2005, este segundo consenso de expertos continúa considerando que la principal barrera para el tratamiento de los trastornos bipolares son las demoras en establecer un diagnóstico correcto y oportuno de este desorden. Se ha estimado que el 50% de las personas afectadas por TB no reciben tratamiento alguno para su padecimiento (97). Sumado a esto, reportes de diversas comunidades muestran que, entre aquellas personas que recurren al sistema de salud por causa de los TBs, 7 de cada 10 deben esperar una media de 8 años desde su primera consulta hasta que se efectúe el diagnóstico de su padecimiento (16, 74, 85, 99, 135, 166). Durante ese lapso de tiempo reciben diagnósticos y tratamientos inadecuados que agravarían iatrogénicamente el curso evolutivo de estos trastornos (92). Las demoras y errores en la detección de los TB parecen incrementarse en primer nivel de asistencia sanitaria. En un trabajo realizado en EE.UU. se encontró que los médicos generalistas habían fallado en identificar correctamente al 78% los posibles casos de TB que estaban bajo su atención y habían sido detectados por un instrumento de tamizaje diagnóstico (57). En nuestro país el riesgo de sufrir demoras diagnósticas sería significativamente mayor si la primera con-

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sulta es realizada con un psicólogo (166). En nuestro país se han realizado talleres de entrenamiento en la detección de trastornos bipolares especialmente focalizados a psicólogos clínicos y médicos generalistas durante los cuales se relevó una encuesta que mostró que entre estos dos grupos de profesionales el nivel de instrucción teórico y clínico sería insuficiente como para poder establecer adecuadamente el diagnóstico de los TBs (167). 4.1. ¿Por qué es fundamental diagnosticar adecuadamente los trastornos bipolares? En los trastornos bipolares, como en otras patologías, realizar un diagnóstico correcto y oportuno e informar adecuadamente del mismo a la persona afectada son factores fundamentales para lograr un tratamiento y una evolución exitosa de la enfermedad (20, 92, 148). Es importante resaltar esto ya que en nuestro país, en comparación con otros, existe una mayor oferta de tratamientos psicológicos que pueden subestimar o directamente considerar de manera negativa el realizar un diagnóstico psiquiátrico oportuno e informar adecuadamente del mismo (136). Realizar oportuna y correctamente el diagnóstico de trastorno Bipolar abre una secuencia específica de tratamientos así como de recursos clínicos para el seguimiento. En términos farmacológicos implica tanto la indicación como la exclusión de determinados grupos de drogas (68). Informar al usuario de su diagnóstico es el primer paso de la secuencia adecuada de tratamientos psicológicos así como de un paso imprescindible para poder organizar todo el andamiaje terapéutico (37). Como en otras enfermedades, el retraso en establecer un diagnóstico correcto o equivocar el mismo, puede disminuir la eficacia del tratamiento o directamente generar consecuencias iatrogénicas. Tiempos de demoras diagnósticas mayores a un año son predictores independientes de mayor impacto socio-laboral y un mayor número de internaciones e intentos de suicidio (74, 85, 166) y menor calidad de vida (99). Este agravamiento del curso evolutivo de la enfermedad estaría producido por la indicación inadecuada de drogas, especialmente antidepresivos (14). El retraso del inicio de la terapéutica psicológica adecuada ha sido asimismo asociado a peor pronóstico de la enfermedad (148). Finalmente, en los últimos años se ha ido sumando evidencia que muestra que el progreso de la enfermedad sin el tratamiento adecuado acarrea un decremento de aquellos factores que podrían brindar protección al sistema nervioso central lo que explicaría este agravamiento del pronóstico general de la enfermedad (91). 4.2. ¿Se están sobre-diagnosticando los Trastornos Bipolares? Algunos colegas y pacientes opinan que existe

actualmente una moda en diagnosticar trastornos bipolares que determina un sobrediagnóstico de la patología. Si bien esta es una posibilidad que debe ser evaluada constantemente para evitarla, hasta el momento solo un trabajo de metodología adecuada, aún no replicado, con reportes consecuentes extraídos de la misma muestra, indicaría que se podría estar sobredimensionando el diagnóstico de esta patología (212, 213). Adicionalmente, otro trabajo, del mismo grupo, mostró que la consistencia del diagnóstico de TB es tan mala como la de otras patologías (150). El resto de la evidencia disponible y proveniente de diversas comunidades continúa mostrando que alrededor del 70% de las personas afectadas por TBs debe esperar un promedio de 8 años para obtener un diagnóstico adecuado y que en ese lapso reciben diagnósticos y tratamientos incorrectos que agravarían el curso de la enfermedad (16, 85, 99, 135, 166). Sin embargo, decidimos discutir de todos modos esta pregunta o aseveración ya que aunque no presenta por el momento evidencia suficiente como para generar un alerta, la fuerte extensión de la idea de un posible sobre diagnóstico de los TBs en nuestro medio genera actitudes clínicas que obstaculizan el diagnóstico correcto de estas patologías. 4.3. ¿Cómo se realiza el diagnóstico de los Trastornos Bipolares? El diagnóstico de los trastornos bipolares se realiza a través de una adecuada valoración de datos clínicos y evolutivos. Estos datos deben ser relevados durante el examen psiquiátrico en donde se deben buscar activa y tenazmente los elementos clínicos que configuran el diagnóstico de trastorno bipolar. En el examen clínico siempre debe incluirse un familiar u allegado en condiciones de brindar información sobre la persona examinada. Un examen clínico que no haya contado con información de terceros no debe considerarse válido para establecer o no el diagnóstico de estos trastornos.

Aunque hay constantes esfuerzos por encontrar métodos auxiliares de diagnóstico, en la actualidad no existen marcadores biológicos de ningún tipo que hayan demostrado ser útiles para arribar a un diagnóstico certero o facilitar la selección del tratamiento adecuado.

Dada esta dependencia absoluta de la capacidad clínica para establecer el diagnóstico adecuado, el mismo es muy dependiente del nivel de entrenamiento del profesional de la salud. Los datos disponibles muestran que las fallas diagnósticas aumentan

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significativamente cuando el mismo es realizado por médicos generalistas y disminuyen significativamente cuando son realizados por profesionales que trabajan en unidades especializadas (57, 167). Por esta razón, a nivel del primer estamento de salud, es aconsejable establecer la “sospecha” del posible diagnóstico de TB y realizar en la medida de lo posible una confirmación del mismo por parte de especialistas antes de iniciar el tratamiento específico. A continuación repasaremos sintéticamente algunas claves para el diagnóstico del trastorno bipolar así como sus diagnósticos diferenciales principales. 4.4. Elementos clínicos básicos para el diagnóstico de Trastorno Bipolar En los Trastornos Bipolares fallan los mecanismos que regulan las normales fluctuaciones del ánimo y el humor impidiendo que las mismas acompañen adecuadamente a los desafíos de la vida. De esta manera, las personas afectadas no pueden responder con fluctuaciones del ánimo y humor acordes al nivel de

estrés que se está afrontando respondiendo entonces con estados patológicos del ánimo y humor denominados episodios a) Depresivo; b) Maníaco; c) Hipomaníaco y d) Mixto. Hay dos formas de Trastorno Bipolar actualmente reconocidas, el tipo I y el tipo II. En las formas I se alternan episodios de manía o mixtos con episodios depresivos (ver gráfico 1). En cambio en las formas tipo II son hipomanías las que se intercalan con episodios de depresión bipolar. Más allá de estas dos formas de trastorno bipolar, actualmente otras presentaciones clínicas son incluidas dentro del espectro diagnóstico de estos trastornos. Por ejemplo depresiones recurrentes en las que solo se registra un fondo temperamental de hipertimia, ciclotimia, o depresiones que al ser tratadas con antidepresivos se obtiene una respuesta en la que se registran síntomas maníacos o hipomaníacos. Estas formas de trastorno bipolar debe ser consignadas como “no especificada” (NOS).

Gráfico 1. Esquema de evolución de TBP tipo I.

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Gráfico 2. Esquema de evolución de TBP tipo II. ����������

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a) La Depresión Bipolar no tiene diferencias semiológicas significativas respecto de la Depresión Mayor Unipolar (ver punto 4.5 para diagnóstico diferencial). Aunque algunos elementos semiológicos, evolutivos o la respuesta terapéutica pueden configurar elementos orientativos a la hora del diagnóstico diferencial, ningún síntoma resulta patognomónico de la depresión bipolar (ver cuadro 7). En la tabla 3 puede verse una lista de síntomas básicos de la depresión bipolar pero debe tenerse en cuenta que la combinación, intensidad, duración y gravedad general de los mismos puede variar enormemente de un sujeto a otro. Mientras una persona puede experimentar episodios cortos, de baja intensidad, en los que solo registre cambios en sus ritmos diarios y una merma en su energía, otro puede experimentar un episodio de semanas o meses de duración en el que se registren síntomas psicóticos y distorsiones mayores de la conducta. Ambos cuadros pueden ser diagnosticados como Depresión Bipolar.

Tabla 3. Síntomas frecuentes de la Depresión Bipolar (no es necesario que se den todos). • Apatía

con síntomas depresivos por cada día pasado en hipomanía (88). Sin embargo, en los dos sistemas diagnósticos más utilizados de la actualidad (ICD y DSM), la clave diagnóstica reside en poder localizar al menos un episodio maníaco o hipomaníaco o mixto a lo largo de la evolución del cuadro. El diagnóstico de al menos de uno de estos episodios determina el diagnóstico de trastorno bipolar independientemente que haya habido o no episodios depresivos previos. b) Los Episodios Maníacos son, por definición, cuadros graves que implican una severa distorsión de la conducta. Dos terceras partes de las personas afectadas experimentarán síntomas psicóticos sin que esto modifique el diagnóstico. Si bien los episodios maníacos pueden presentar dificultades diagnósticas, son fácilmente localizables en la historia evolutiva del sujeto dada su intensidad y sus importantes consecuencias funcionales. Suelen durar semanas o meses y muy frecuentemente requieren de hospitalizaciones o medidas mayores de contención. Puede verse una lista acotada de síntomas maníacos en la tabla 4.

Tabla 4. Síntomas frecuentes en las Crisis Maníacas (no es necesario que se den todos).

• Desesperanza • Disminución de la energía

• Humor elevado

• Sensación de tristeza o de vacío

• Irritabilidad

• Dificultad en la experimentación del placer (Anhedonia)

• Hiperactividad • Disminución de la necesidad de dormir

• Irritabilidad

• Aumento de la sociabilidad

• Sentimiento de desamparo y de falta de sentimientos

• Locuacidad

• Insomnio, Hipersomnia o fragmentación del sueño

• Hipersexualidad

• Disminución de la autoestima

• Pensamientos rápidos

• Enlentecimiento psicomotriz

• Euforia

• Falta de concentración y de memoria

• Involucramiento en riesgos innecesarios

• Disminución del deseo sexual o sexualidad compulsiva

• Planes irrealizables

• Ideas Hipocondríacas

• Delirios

• Ansiedad

• Alucinaciones

• Ideas de grandeza

• Deseo de morir • Ideas o actos suicidas • Pérdida o exceso de apetito • Ideas de culpa y ruina • Ideas delirantes de todo tipo • Alucinaciones

En todas las formas clínicas de TB suele haber un predominio de los síntomas depresivos en la evolución. En las formas dos, suele experimentarse 39 días

c) Los Episodios Hipomaníacos presentan síntomas similares a los episodios maníacos pero con una intensidad menor y fundamentalmente con repercusiones conductuales y funcionales menores (ver tabla 5). Mientras en un episodio maníaco la conducta se va afectada de tal manera que la persona experimenta una evidente distorsión en su capacidad laboral y social, en las crisis hipomaníacas este impacto es menor e incluso pueden verse incrementadas por

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momentos dichas capacidades. La duración de los episodios hipomaníacos puede ser muy breve. El DSM IV solicita al menos 4 días, pero investigaciones recientes coinciden que dos días continuos de hipomanía son suficientes para el diagnóstico de TB (194). Es justamente esta relativa benignidad de los episodios hipomaníacos la que ocasiona que los mismos sean difíciles de localizar en la historia evolutiva de una personas afectada por TB e incluso de diagnosticar cuando se está experimentando los mismos. Las personas afectadas no suelen registrar los episodios pasados como situaciones negativas y por el contrario pueden ser frecuentemente recordados como momentos particularmente buenos o de normalidad. Muchas veces los episodios hipomaníacos son mejor detectados o descriptos por los allegados o convivientes que por la propia persona que los experimenta. No se debe esperar que la persona afectada refiera los mismos espontáneamente, menos aún si la misma está experimentando síntomas depresivos. Por lo que sugerimos siempre incluir a un allegado cercano del paciente en la evaluación. El interrogatorio debe ser activo y centrarse en buscar cambios respecto del nivel de humor, confianza, energía, patrón de sueño, apetito y deseo sexual habituales en vez de buscar distorsiones cuantitativamente predeterminadas.

serie opuesta en el contexto de un episodio maníaco o depresivo es suficiente para considerar el episodio como mixto. Por esta razón se recomienda explorar activamente los síntomas de la fase opuesta aún frente a episodios que parezcan claramente de una de las mismas. Esta forma de considerar a los episodios mixtos ha demostrado determinar consecuencias terapéuticas al menos para aquellos episodios de depresión bipolar en los que se registran síntomas maníacos (76). Más allá de esto, es importante considerar la posibilidad de un episodio mixto en aquellos pacientes que refieren sentirse deprimidos o llamativamente irritables y en los que se observa un fondo conductual que no es acorde a su propia descripción (ver tabla 6).

Tabla 6. Síntomas frecuentes de los Episodios Mixtos (no es necesario que se den todos). • Mal humor/ Disforia • Irritabilidad • Aceleración del Pensamiento/ Distractibilidad • Inquietud psicomotriz/ Agitación • Hostilidad • Pesimismo

Tabla 5. Síntomas frecuentes en las Crisis Hipomaníacas (no es necesario que se den todos).

• Labilidad afectiva/ cambios rápidos del humor • Insomnio disfórico • Descontrol conductual/ fallas en control de impulsos

• Aumento de la autoestima

• Alucinaciones

• Exageración de las propias capacidades

• Ideas delirantes

• Embarcarse en demasiadas cosas al mismo tiempo • Aumento de la sociabilidad • Aumento de la locuacidad • Gastar más de lo habitual

4.4) Diagnóstico diferencial de los TB con Depresión Unipolar (DUP)

• Dormir menos de lo habitual • Optimismo exagerado • Falta de autocrítica • Hablar en voz alta sin tolerar interrupciones • Aumento en el interés en el sexo • Cambios bruscos de humor • Aumento de la emotividad

d) Los Episodios Mixtos están conformados por síntomas de la serie maníaca y depresiva que se manifiestan simultáneamente. Si bien el DSM IV requiere para el diagnóstico de estos episodios que se cumplan simultáneamente los criterios diagnósticos para episodio maníaco y depresivo, hay un consenso actual de que la presencia de al menos dos síntomas de la

El diagnóstico diferencial entre DUP y TB es un ejercicio clínico que resulta actualmente en un dilema muchas veces mal resuelto básicamente porque que para los sistemas diagnósticos actualmente vigentes el elemento diagnóstico diferencial es la presencia de episodios maníacos o hipomaníacos intercalados entre los episodios depresivos. Esto genera varias dificultades. En primer lugar las crisis maníacas e hipomaníacos deben localizarse entre una franca preponderancia de síntomas y episodios depresivos. Como se señaló anteriormente esto resulta extremo en el caso de los TB II donde la proporción entre días pasados en hipomanía y depresión es 1:39. Por otra parte, las personas afectadas suelen desestimar los síntomas hipomaníacos y generalmente consultan durante episodios depresivos. Esto genera una dificultad adicional ya que durante

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los episodios depresivos se recuerda preferentemente aquellos recuerdos de tonalidad afectiva negativa y se desestiman los de tonalidad positiva, como pueden ser aquellos ligados a episodios hipomaníacos. Por otra parte, hay que recordar que el posible carácter sutil de las crisis hipomaníacas y el hecho de aparejar síntomas que pueden resultar agradables o positivos -al menos inicialmente- para las personas afectadas, hace que muchas veces no sean reconocidos como anormales por las personas que los padecen e incluso aquellas de su entorno. Estas dos primeras razones se intentan saldar ejecutando un interrogatorio activo y que debe involucrar a personas de referencia buscando elementos de la serie maníaca ante cada consulta por depresión. Las preguntas deben intentar localizar períodos de cambios anímicos llamativos más que elementos que sean recordados como desagradables por el paciente o su familia. No hay que subestimar aquellos períodos que encuentran una explicación causal ambiental ó en todo caso intentar contrastarlo con situaciones similares en la vida de cada persona (27). A continuación se pueden ver parte de los criterios de Hipomanía usados en el estudio de cohorte de Zurich (9). Como se puede apreciar la primera sección de preguntas que podría resultar sobre-inclusiva es tamizada por la segunda que apunta directamente al impacto funcional de los mismos.

hasta que se experimente el primero maníaco o hipomaníaco (10). Este dilema no tiene hasta el momento una respuesta que este contemplada actualmente en los sistemas de diagnóstico más usados. Si bien este es un problema lo suficientemente complejo como para escapar el alcance de este apéndice incluimos aquí la propuesta de Ghaemi y cols. (70) quienes con un estilo similar al usado por el DSM señalan algunos de los elementos clínico-evolutivos que deben ser tenidos en cuenta para sospechar el diagnóstico de Trastorno Bipolar entre aquellas personas que han sufrido depresiones pero que aún no han presentado episodios con síntomas maníacos (Cuadro 7).

Tabla 7. Criterios para el diagnóstico de Espectro Bipolar (Depresión Bipolar). A. Por lo menos un episodio depresivo mayor B. Sin episodios hipo/maníacos espontáneos C. Cualquiera de los siguientes más dos ítems del criterio D o los dos juntos más 1 ítem del criterio D: 1. Historia familiar de 1er grado de TBP 2. Inducción de hipo/manía por Antidepresivos. D. Si no hay ningún ítem del criterio C, seis de los nueve ítems siguientes:

¿Usted, en los últimos 12 meses...?

1. Personalidad hipertímica

• Se ha sentido con más energía • Se ha encontrado más activo • Ha necesitado dormir menos • Se ha sentido más charlatán • Con más ganas de viajar • Más ocupado, activo, etc.

2. Episodios depresivos recurrentes (>3) 3. Episodios depresivos breves (< 3 meses) 4. Síntomas depresivos atípicos (x DSM) 5. Episodios depresivos psicóticos

Si esto ha sido evidente:

6. Inicio depresivo temprano (< 25 años)

• ¿Le ha causado problemas consigo mismo, su trabajo o con los demás? • ¿Han notado otras personas estas situaciones en Usted diciéndole o preguntándole si algo le estaba pasando? • ¿Diría Usted que es una persona con altibajos frecuentes? Modificado de Angst, 1993. El segundo problema radica en diagnosticar TB en personas que han presentado episodios depresivos pero hasta el momento –efectivamente- no han presentado episodios maníacos o hipomaníacos. Más del 40% de los casos inician con síntomas depresivos y pasan muchos años y muchos episodios depresivos

7. Depresión posparto 8. Agotamiento de respuesta ATD 9. Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD Modificado de: Ghaemi, 2002.

4.5. Diagnóstico diferencial de los TB con Trastornos Esquizofrénicos (TEs) Cuando se diagnostica a una persona afectada por TBP con el diagnóstico de esquizofrenia se está cometiendo un error clínico de consecuencias catastróficas para ese paciente. Los esquemas terapéuticos que se aplican en la esquizofrenia pueden generar una falsa

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estabilización del cuadro al controlar la manías pero con el riezgo de generar un cuadro deficitario inducido por antipsicóticos (113) o cuadros depresivos y abandonos de tratamiento (210). Este tipo de errores diagnósticos y sus trágicas consecuencias se vienen reportando desde la década del '70 lo que generó la lógica alarma entre los clínicos de Europa y Estados Unidos. Esta alerta ha generado cambios que se pudieron apreciar en la comparación de la última encuesta hecha entre los miembros de la DMDA del 2000 (85) con la realizada en 1993 (116) en donde se observó un menor número de reportes de diagnósticos errados de esquizofrenia. Sin embargo al menos en nuestro país y en Chile el confundir Trastorno Bipolares con Trastornos Esquizofrénicos parece seguir siendo un problema frecuente (162). El elemento que ha sido más fuertemente asociado a este trágico error diagnóstico es el confundir las formas psicóticas de los trastornos bipolares con esquizofrenias (77). Los síntomas psicóticos han sido reportados como presentes en 70-80% de las personas afectadas por TBPs (95). En los Trastornos Bipolares se presentan síntomas psicóticos congruentes o incongruentes con el estado de ánimo, síntomas alucinatorios de todo tipo (incluso aquellos que involucran el cuerpo) así como y delirios bizarros y desorganizados sin que la calidad de los mismos permita el diagnóstico diferencial entre TBPs y TEs (144). El segundo problema consiste en no estar alerta respecto de la capacidad que tienen los antipsicóticos (atípicos o no) de generar síntomas clínico – cognitivos indistinguibles del déficit esquizofrénico (12) (cuadro 8).

Cuadro 8. Síndrome Deficitario Esquizofrénico

Síndrome Deficitario Inducido por Antipsicóticos

• Afecto restringido

• Retracción emocional

• Pobreza del discurso

• Creatividad disminuida

• Falta de Interés

• Dificultad en la concentración

• Disminución del propósito de vivir

• Trastornos del pensamiento

• Disminución de la actividad social

• Limitada interacción social

gradualmente los antipsicóticos -teniendo en cuenta que los efectos de los mismos se pueden sostener por meses aún luego de retirados- antes de certificar el diagnóstico de esquizofrenia. 4.6. Otros diagnósticos diferenciales importantes Aunque escapa a los alcances de este documento discutirlos, vale la pena señalar otros diagnósticos diferenciales de los TB que resultan críticos de realizar. En pacientes jóvenes, los trastornos bipolares suelen ser confundidos con trastornos alimentarios, trastornos de ansiedad y trastornos de la personalidad. Del mismo modo, en niños y adolescentes se plantean dificultades diagnósticas con los déficits de atención. Ante la posibilidad de realizar diagnósticos de los cuadros antedichos es necesario plantearse la posibilidad de estar frente a un trastorno bipolar (35). 4.7. Instrumentos de tamizaje diagnóstico autoaplicados Recientemente fueron adaptados, validados y comparados en nuestro país dos instrumentos autoaplicados diseñados para detector posibles casos de TB: el “MDQ” (Mood Disorder Questionnaire) y la “BSDS” (Bipolar Spectrum Disease Scale) (211; 190). Estos dos instrumentos son completados por el propio paciente, requieren solo una breve explicación y pocos minutos para su llenado. Mientras el MDQ resulta más sensible para la detección de formas tipo I, el BSDS resulta más sensible para la detección de formas tipo II y NOS. En la validación Argentina del MDQ y el BSDS el nivel de especificidad fue 0.97 y 0.81 respectivamente, similar al encontrado en otros países, pero su resultado negativo no implica ausencia de trastorno bipolar. El punto de corte hallado como óptimo para el MDQ en nuestro medio resultó más bajo que en otros países siendo de 5 puntos. El punto de corte considerado óptimo para la BSDS en nuestro medio es igual al encontrado en otros países: 13 puntos. Una combinación de ambas escalas resulta muy útil para el tamizaje de potenciales casos en contextos clínicos en donde no sea fácil contar con personal correctamente entrenado o como sistema de validación y orientación en el caso de especialistas, aunque esto requiere pruebas de campo.

5. Necesidades insatisfechas en el control de los Trastornos Bipolares

Modificado de Lewander, 2004 Una buena anamnesis centrada en aspectos funcionales prodrómicos y elementos del desarrollo infantil suele ser orientadora. En casos difíciles es preferible interconsultar en servicios especializados o disminuir

Los trastornos bipolares son verdaderos problemas de salud pública que requieren de todo el sistema de salud para su adecuado control (162). Aunque esta guía de consenso está básicamente dirigida a los

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profesionales que atienden personas afectadas por trastornos bipolares en un ámbito clínico clásico, dos razones decidieron la inclusión de esta sección en el presente consenso. En primer lugar se consideró que la única manera de reflejar el “estado del arte” del tratamiento de los trastornos bipolares es incluyendo una sección que fije las acciones de prevención secundaria que hoy se entienden deberían formar parte de un abordaje terapéutico integral de los mismos. Una serie creciente de datos está apoyando la noción de que los Trastornos Bipolares, como muchas otras enfermedades médicas, evolucionan por etapas de progresiva morbilidad (19). Mientras en las etapas tempranas las posibilidades de obtener una recuperación plena serían considerables de mediar el diagnóstico y tratamiento adecuado, en las etapas tardías los tratamientos resultarían menos eficaces y menores las posibilidades de evitar el detrimento funcional que pueden generar estos trastornos. En el mismo sentido un creciente cuerpo de datos señalan que los fármacos estabilizadores del ánimo podrían ejercer su efecto aumentando factores neuroprotectores endocelulares que amortiguarían los efectos neurotóxicos que tienen los episodios afectivos (90). Por otra parte, nuevos datos señalan que la exposición inadecuada a fármacos antidepresivos podría estar asociada a un empeoramiento del curso evolutivo de la enfermedad (71, 165, 185). Finalmente, datos preliminares señalan que el retraso en la indicación de los tratamientos psicoterapéuticos adecuados también podrían están asociados con su eficacia (148). De esta manera, solo un abordaje sanitario de los trastornos bipolares garantiza que los mismos sean detectados y tratados en forma oportuna y correcta dado que estas son las primeras acciones de prevención secundaria a establecerse en estas severas enfermedades. En segundo lugar, aunque esta guía de consenso está básicamente dirigida a los profesionales que atienden personas afectadas por trastornos bipolares en un ámbito clínico clásico, es posible que documentos como este, que fijan la posición de un grupo de expertos sobre el tratamiento de una patología de importancia sanitaria, sean tomados en cuenta por aquellas personas con la posibilidad de tomar decisiones a la hora de fijar políticas de salud pública. Bajo estas premisas le presente consenso decidió incluir en estas guías tres recomendaciones básicas para el manejo sanitario de los Trastornos Bipolares.

1O

NECESIDAD INSATISFECHA: REALIZAR ESTUDIOS EPIDE-

MIOLÓGICOS ACTUALIZADOS SOBRE LA INCIDENCIA, COSTOS Y CONDICIONES DE TRATAMIENTO DE LOS TBS.

Desde hace más de 20 años que no se realizan estudios epidemiológicos adecuados sobre enfermedades psiquiátricas en nuestro país. Esto impide tanto tener una correcta dimensión de los problemas a enfrentar

así como poder desarrollar planes pragmáticos de contingencia. En el caso específico de los TB es urgente contar con datos que indaguen los costos que generan estos trastornos en nuestro medio y como son abordados. Si bien los pocos datos existentes señalan que el impacto sanitario de estos trastornos sería igual o mayor al encontrado en otras comunidades (162), estos datos son claramente insuficientes.

2O NECESIDAD INSATISFECHA: PROVEER A LOS AFECTADOS UN DIAGNÓSTICO OPORTUNO Y CORRECTO DE SU ENFERMEDAD. Si bien en nuestro país faltan datos actualizados, los expertos reunidos en este consenso continúan observando que las personas afectadas por trastornos bipolares siguen sufriendo importantes demoras para obtener un diagnóstico adecuado de su enfermedad una vez que inician las consultas por esta causa. Aunque varias inconsistencias del sistema diagnóstico actualmente utilizado determinan que estas demoras sean verificadas en casi todas las comunidades, es también cierto que la mayor oferta educativa sobre los TB puede mejorar el desempeño diagnóstico. Si bien nuestro país no ha sido ajeno al incremento de oferta educativa en torno a los trastornos bipolares, la misma ha sido concentrada básicamente sobre los psiquiatras, en evidente menor medida sobre los psicólogos y prácticamente dejado por fuera a todo el resto de los profesionales que conforman el sistema de salud. Como ejemplo en una serie de encuestas realizadas durante talleres de entrenamiento en detección de trastornos bipolares orientados a psicólogos clínicos menos del 20% de los concurrentes consideró que su nivel de entrenamiento era suficiente como para asistir a personas afectadas por TB (167).

Para mejorar la detección correcta y oportuna de estos trastornos el presente consenso recomendó las siguientes medidas: 1. Incrementar y actualizar la formación teórica y clínica sobre los trastornos bipolares en la formación de pregrado de todos los profesionales de la salud, especialmente en la de los psicólogos clínicos. 2. Desarrollar e implementar talleres de entrenamiento en detección de trastornos bipolares orientados a psicólogos clínicos y otros profesionales del primer estamento de salud en actividad. 3. Promover el uso de las herramientas de tamizaje diagnóstico recientemente validadas en nuestro país. 4. Continuar con las acciones de educación continua sobre los trastornos bipolares.

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3O

NECESIDAD INSATISFECHA : OPTIMIZAR LA ASISTEN -

CIA DE LAS PERSONAS AFECTADAS POR TB EN EL SISTEMA DE SALUD

Este consenso consideró que se registran importantes deficiencias en la oferta de tratamiento adecuado a las personas afectadas por TBs, tanto a nivel público como privado.

Para optimizar la oferta terapéutica destinada a personas afectadas por TBs se recomiendan las siguientes medidas: 1. Crear Unidades Especializadas en Trastornos Bipolares en el sistema público y privado de salud. 2. Se debe priorizar el desarrollo de dichas unidades en aquellas instituciones que también cuenten con unidades de control ginecológico y obstétrico. 3. Aumentar la oferta de abordajes psicoeducativos grupales. Estos tratamientos presentan una enorme efectividad y su costo es relativamente bajo. 4. Actualizar el vademécum de libre disponibilidad en instituciones públicas y privadas con aquellas drogas que hoy cuentan con evidencia clase A para el tratamiento de estos trastornos. 5. Promover el tratamiento interdisciplinario de las personas afectadas por TB poniendo especial atención a las acciones destinadas a un adecuado control metabólico y cardiovascular. 6. Poner especial énfasis en el entrenamiento profesional y la creación de unidades especializadas para el tratamiento de los TBs en niños, mujeres en edad reproductiva y adultos mayores.

Este consenso opina que estas básicas medidas significarían un avance considerable en el control y en la reducción del impacto generado por los trastornos bipolares ■

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Guías de Tratamiento

1. Consideraciones generales del tratamiento de los Trastornos Bipolares Los trastornos bipolares son cuadros, crónicos, cíclicos y con una gran variabilidad interindividual en su evolución. El objetivo básico del tratamiento de estas enfermedades es corregir las fallas en la regulación del ánimo y del humor y obtener la recuperación funcional de la persona afectada. Algunos elementos conceptuales deben tenerse siempre presentes al momento de diseñar el tratamiento de estos trastornos . 1. Los TB son enfermedades del sistema nervioso central, de origen genético en las que están alterados los mecanismos que regulan las normales fluctuaciones del ánimo y el humor (81). De esta manera, el objetivo primario del tratamiento es corregir la inestabilidad patológica del ánimo-humor estabilizando al paciente y por ende toda acción terapéutica debe incluir este principio como base para su diseño. 2. El manejo de los episodios agudos debe realizarse eligiendo prioritariamente aquellos tratamientos que aparte de ser eficaces en su control hayan demostrado ser eficaces en disminuir el número de recurrencias en el tratamiento de largo plazo. 3. Dado que el síntoma primario de los TB es la inestabilidad del ánimo, es necesario monitorear largos períodos de tiempo para poder evaluar el resultado de

un tratamiento. Por ello el monitoreo del tratamiento de un trastorno bipolar debería incluir la confección de un gráfico de seguimiento (“mood chart”). No utilizar este sistema gráfico de seguimiento impedirá apreciar con claridad la evolución del tratamiento (ver anexo I). 4. En los trastornos bipolares la comorbilidad psiquiátrica es más la regla que la excepción (78). Se ha calculado que el 65% de las personas afectadas presenta otro diagnóstico psiquiátrico comórbido y dentro de estos el 25% presentará al menos tres comorbilidades psiquiátricas (124). Sin embargo, debe recordarse que los TB tienen preeminencia jerárquica para el tratamiento, por lo que deberían ser tratados en primer lugar. Muchas veces el control del TB implica una notable reducción en la gravedad de las posibles patologías comórbidas. La única excepción es el abuso de drogas que debe ser tratado concomitantemente 5. El objetivo final del tratamiento de los TB es la recuperación funcional, lo que implica recuperar el nivel de funcionamiento previo al inicio de los síntomas. Todas las maniobras terapéuticas deben contemplar este parámetro como objetivo. 6. Los Trastornos Bipolares son enfermedades sistémicas. Las personas afectadas por TB presentan mayor riesgo de sufrir enfermedades médicas de todo

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tipo por lo que debe incluirse en el diseño del tratamiento un adecuado seguimiento médico general. 7. El tratamiento correcto de los TB debe necesariamente incluir un manejo psicoterapéutico basado en las terapias con evidencia positiva para esta enfermedad.

2. Recomendaciones generales para el uso de las Guías 2.1. Evaluación clínica necesaria antes del inicio de una secuencia terapéutica Para un uso correcto de estas guías terapéuticas es indispensable realizar una correcta evaluación psiquiátrica previa al inicio de las secuencias propuestas. La misma debe incluir necesariamente los siguientes pasos: 1 o. Establecer o corroborar el diagnóstico de TBP y determinar el subtipo del mismo (I, II ó NOS) 2 o. Establecer el tipo de episodio (maníaco, hipomaníaco, depresivo o mixto). 3 o. Establecer la fase de la enfermedad en la que se va a iniciar tratamiento (ver gráfico 3). 4 o. Establecer la gravedad del cuadro clínico, la presencia o no de síntomas psicóticos, el riesgo de suicidio y el nivel de ansiedad concomitante. 5o. Comprender el estado actual en un marco evolutivo estableciendo los antecedentes de viraje, frecuencia, tipo de ciclado y evolución general del cuadro. 6 o. Realizar un exhaustivo análisis de los tratamientos previos en el que se incluya tanto la respuesta a los mismos como los posibles eventos adversos consecuentes. Estos antecedentes son de crucial importancia ya que la exposición a algunos medicamentos podrían modificar la clínica y evolución de los TBs más allá del momento de su indicación e independientemente que los mismos estén activos o no al momento de la crisis presente (por ejemplo, aumento de la frecuencia de ciclado por uso de antidepresivos ó aparición de eventos dermatológicos por anticonvulsivantes en el pasado). 7 o. Establecer posibles comorbilidades, especialmente determinar si hay abuso de sustancias concomitante. 8 o. Establecer el nivel de cumplimiento y el grado de conciencia de enfermedad. 9 o. Realizar un adecuado chequeo médico y bioquímico de acuerdo a las recomendaciones indicadas en sección 3 (esquema 1).

La totalidad de estas variables son relevantes para determinar el tratamiento adecuado para cada una de las fases de la enfermedad.

2.2. Fases evolutivas del trastorno bipolar Los TB son enfermedades longitudinales sumamente heterogéneas en su evolución. Antes del inicio de una secuencia específica de tratamiento es necesario establecer el tipo de episodio pero también el momento evolutivo en el que se encuentra el mismo. Recientemente se generó un acuerdo sobre la nomenclatura adecuada para establecer definiciones evolutivas y operacionales en los trastornos bipolares -para una revisión ver Tohen, 2009 (178). Estas guías de tratamiento concentran sus recomendaciones en dos fases de la enfermedad: los episodios agudos y el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, como se puede observar en el gráfico 3, luego de obtenida la remisión del episodio agudo, se ha establecido un período de 8 semanas, denominado de “Continuación”, en el que los posibles eventos a observar deben ser considerados como parte del episodio agudo previo. Durante el período de continuación la consigna general es no modificar el tratamiento que ha resultado efectivo en el tratamiento agudo a menos que efectos adversos, virajes anímicos ó circunstancias especiales obliguen a modificar esta recomendación general.

2.3. Inicio de una secuencia recomendada de tratamiento según el paciente se encuentre o no en tratamiento psicofarmacológico previo Los diagramas de flujo del presente trabajo fueron diseñados teniendo en cuenta la hipotética situación de que el paciente se encuentre sin tratamiento en ese momento. Esta convención ha sido tomada teniendo en consideración que en muchas ocasiones los pacientes ya se encuentran en tratamiento (adecuado o no). En el caso en que el paciente presente tratamientos psicofarmacológicos al momento de iniciar la secuencia terapéutica, el primer paso es establecer si el tratamiento existente es concordante con el diagnóstico clínico actual y si es administrado en la dosis correcta. Si así no fuera, los primeros pasos consisten en cambiar y/u optimizar el tratamiento existente. Para esto se debe asegurar dosis óptimas de cada fármaco y chequear el cumplimiento (lo que puede incluir dosajes plasmáticos). Se debe recordar que cerca del 30% de los pacientes no cumplen plenamente las indicaciones (39).

Vea el esquema 1 antes de iniciar el uso de una guía específica.

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Gráfico 3. Fases del tratamiento. ��������������

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Modificado de Tohen, 2009.

Esquema 1. Pasos necesarios antes del inicio de secuencia terapéutica sugerida.

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Strejilevich, S.; Vázquez, G.; García Bonetto, G.; Zaratiegui, R.; Vilapriño, J. J.; Herbst, L., Silva, A.; Lupo, C..; Cetkovich-Bakmas, M.

Recomendaciones generales para el manejo adecuado de los esquemas de pasos terapéuticos recomendados • Es necesario evaluar el tipo de episodio, su gravedad y los antecedentes evolutivos para determinar el puntos de entrada al diagrama de tratamiento • Recordar que los pasos no son necesariamente secuenciales. • Evaluar interacciones al combinar moléculas (recordar que la polifarmacia es regla en el paciente bipolar). • Ante el fracaso de un paso no olvidar chequear nivel de cumplimiento antes de iniciar otro esquema terapéutico.

2.4. Símbolos utilizados para la confección de estas guías Al inicio de cada una de las situaciones clínicas abordadas por las guías se encontrara un cuadro en donde se resumen los niveles de evidencia y de recomendación de las diferentes intervenciones terapéuticas así como un comentario acerca de las mismas. Como se podrá observar, en la confección de los diferentes pasos secuenciales estas dos formas de categorizar la evidencia se combinaron de acuerdo a la opinión de los expertos. El signo “/” significa que cada una de las recomendaciones esta en el mismo nivel general de recomendación, equivale a un “ó”. El signo “+” se utiliza para señalar una combinación de drogas. Por ejemplo si se lee en el texto “Lamotrigina + Litio” esto hace referencia a que se está proponiendo una combinación de ambas drogas para esa indicación. Si se lee “Litio + Quetiapina / Lamotrigina” se hace referencia a que se sugiere combinar el Litio con cualquiera de esos dos fármacos.

3. Evaluación, balance y manejo de los efectos adversos en el tratamiento de los Trastornos Bipolares El tratamiento de los TB implica la exposición por tiempos prolongados a drogas que potencialmente pueden producir efectos adversos de distinto

tipo. En este segundo consenso se resolvió incorporar esta sección en la que se repasa de manera sucinta y comprensiva los potenciales efectos adversos de los fármacos más frecuentemente utilizados en el tratamiento de los trastornos bipolares, de modo de poderlos integrarlos en balance con los datos de efectividad. Sumado a esto se incluye una sección en la que se adaptan las guías de monitoreo de seguridad en el tratamiento de los TB de la International Society for Bipolar Disorders (142). Dado que una revisión exhaustiva de los efectos adversos de cada tratamiento excedía los propósitos de este documento se decidió brindar un resumen de comprehensivo de los mismos clasificándolos de acuerdo a si se presentan en el tratamiento de corto o largo plazo, si son generales, extrapiramidales o metabólicos y clasificando su incidencia/intensidad en tres niveles de gravedad: 1) baja; 2) moderada; 3) alta lo que permite integrarlos posteriormente en el cuadro de integración que se presenta al final de estas guías.

Cuadro 9. Niveles de Gravedad de Efectos Adversos en Tratamiento Agudo. • Nivel 0: No presenta efectos adversos de ese tipo.

• Nivel 1: Efectos adversos poco frecuentes y/ó de bajo impacto clínico que no impiden la continuación del tratamiento. Frecuentemente son autolimitados y normalmente no requieren intervenciones para su control. Ejemplo: somnolencia inicial por quetiapina/diarrea por litio.

• Nivel 2: Efectos adversos que por su frecuencia o moderado impacto clínico eventualmente pueden llevar a la discontinuación del tratamiento o comprometer la evolución del paciente. Frecuentemente requieren intervenir para su control. Ejemplo: extrapiramidalismo moderado por antipsicóticos/ náuseas por valproato.

• Nivel 3: Efectos adversos que por su potencial peligrosidad llevan a suspender el tratamiento y pueden comprometer la vida. Siempre requieren intervenir para su control. Ejemplo: Steven-Johnson por lamotrigina/ agranulocitosis por clozapina.

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Cuadro 10. Niveles de Gravedad de Efectos Adversos en Tratamiento de largo plazo. Nivel 0: No presenta efectos adversos de ese tipo. Nivel 1: Efectos adversos poco frecuentes y/ó de bajo impacto clínico que no impiden la continuación del tratamiento ni la recuperación funcional. Frecuentemente son autolimitados y normalmente no requieren intervenciones para su control. Ejemplo: temblor distal leve por litio/ataxia leve por carbamazepina. Nivel 2: Efectos adversos que por su frecuencia o moderado impacto clínico eventualmente pueden llevar a la discontinuación del tratamiento, comprometer la evolución del paciente y obstaculizar la recuperación funcional. Frecuentemente requieren intervenir para su control. Ejemplo: extrapiramidalismo moderado por antipsicóticos/hipotiroidismo por litio Nivel 3: Efectos adversos que por su potencial peligrosidad llevan a suspender el tratamiento y pueden comprometer la salud general del paciente y representan una carga funcional. Siempre requieren intervenir para su control. Ejemplo: síndrome metabólico por antipsicóticos/poliquistosis ovárica por valproato.

Cuadro 11. Niveles de gravedad de efectos adversos en drogas más usadas en el tratamiento de los trastornos bipolares. EA en tratamiento a corto plazo

EA en tratamiento a largo plazo

Generales

SEP

Generales

SEP

Metabólicos

Carbamazepina

3

0

2

0

1

Lamotrigina

3

0

1

0

0

Litio

1

1

2

1

1

Valproato

2

1

2

1

2

Aripiprazol

1

3

1

3

2

Clozapina

3

0

2

0

3

Haloperidol

1

3

1

3

1

Olanzapina

2

2

2

2

3

Quetiapina

2

1

2

1

3

Risperidona

1

3

1

3

2

Ziprazidona

2

3

1

2

2

ISRS

2

1

2

1

2

Bupropion

1

0

1

0

0

3.1. Consideraciones acerca de los efectos adversos extrapiramidales Aunque en los diferentes ensayos de fármacos antipsicóticos en el tratamiento de los TB la incidencia reportada de efectos adversos extrapiramidales no superó el 15% (61), en el único estudio específicamente dedicado a observar estos efectos adversos la incidencia superó el 50% (66). Datos recientes confirman observaciones tempranas respecto de que las personas afectadas por TB presentan mayor susceptibilidad que aquellas afectadas por esquizofrenia para sufrir efectos adversos extrapiramidales. Nasrralah y cols (138) encontraron que mientras sólo el 5% de las personas afectadas por esquizofrenia sufría distonías inducidas por neurolépticos, en el caso del tratamiento de la manía la incidencia de dicho efecto adverso había sido del 26%. En una reciente revisión sistemática realizada en base a los datos reportados por los estudios esponsorizados en los que se ensayó diferentes antipsicóticos en el tratamiento de los trastornos bipolares se encontró que mientras eran necesarios tratar 7 personas afectadas por esquizofrenia para obtener un reporte de acatisia, en el caso de los TB fueron necesarias sólo 4 (59). La aparición de síntomas extrapiramidales (SEP) no se limitan a los antipsicóticos sino que también pueden observarse con el uso de ISRSS (108) en los cuales se observa especialmente acatisia (98), Valproato (especialmente cuando hay hiperamonemia) (52) y litio aunque con este último fármaco hay reportes iniciales de que podría generar protección respecto de la aparición de disquinesias tardías (189). Debe tenerse especialmente atención a la aparición de acatisia en el contexto del tratamiento de la manía, hipomanía y episodios mixtos por la superposición sintomatológica existente entre estos síndromes y porque la presencia de acatisia es un factor de riesgo para conductas suicidas (29). Aunque el impacto de los SEP en pacientes bipolares no ha sido adecuadamente establecido, en pacientes esquizofrénicos hay actualmente una sólida evidencia que muestra que los mismos afectan el funcionamiento general de los afectados (171) y las decisiones fármacoterapéuticas (168). Por otro lado, estudios en voluntarios sanos y personas afectadas por esquizofrenia han mostrado que el uso de antipsicóticos puede estar asociado a la aparición de un síndrome apático-amotivacional de características similares a los síntomas negativos de la esquizofrenia (113). Trabajos recientes han encontrado una correlación entre la presencia de síntomas motores y el funcionamiento general y cognitivo en pacientes bipolares jóvenes y añosos

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(80; 122). 4.2. Algunas consideraciones acerca de los efectos adversos metabólicos El cuerpo de evidencia que vincula la enfermedad vascular y los trastornos del humor ha alcanzado ya un volumen considerable. Por un lado sabemos que por diversos mecanismos, la depresión es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedad vascular. En el estudio de Carney y col. (34) la depresión en pacientes con enfermedad coronaria que iban a ser sometidos a una coronariografía, resultó ser un factor predictor de nuevos eventos coronarios o muerte. El estudio INTERHEART demostró que el estrés psicosocial es uno de los nueve factores de riesgo coronario “modificables” (208). Lésperance y cols. (111) encontraron que la depresión post IAM tiene un efecto “dosis dependiente”, aumentando la morbimortalidad con la severidad de la misma. Recientemente el mismo grupo halló que la ansiedad y la depresión predicen eventos coronarios mayores en un estudio de dos años de seguimiento (56). Los mecanismos de tal asociación se muestran complejos e incluyen factores conductuales, hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal y activación autonómica, a lo que se suma la participación cierta de las citokinas proinflamatorias (200), aunque algunos estudios consideran que la falta de actividad física es, per se, el factor principal que asocia la depresión con la enfermedad coronaria (115). Otro problema relacionado son los efectos que la enfermedad vascular produce en el cerebro (176) y los cuadros anímicos relacionados como la depresión vascular (4, 5). Diversos estudios demuestran que las personas con padecimientos psíquicos, particularmente psicosis y trastornos afectivos, tienen riesgo aumentado para el desarrollo del síndrome metabólico. Entre los factores concurrentes se encuentran la posibilidad de una predisposición genética, el efecto de los fármacos, la vida sedentaria, dieta deficiente, el tabaquismo y un menor acceso a los cuidados médicos generales, fenómeno éste último que es reportado en la mayoría de los países (54; 141) Un estudio llevado a cabo en 171 pacientes reclutados en el Centro de Trastornos Bipolares de Pensilvania detectó que un 30% cumplían criterios para síndrome metabólico (tres de los criterios enumerados en tabla1): 49% tenían obesidad abdominal, 41 hipertrigliceridemia, (48% si se contaba a los que tomaban hipocolesteromizantes); un 23 % presentaba HDL bajos, y 8% glucemia en ayunas elevada o tomaban hipoglucemiantes orales. Finalmente, 39% reunían criterios para hipertensión arterial. Los pacientes con síndrome metabólico y obesidad abdominal tenían una historia mayor de intentos de suicidio (50). El mismo grupo en un estudio previo demostró que los pacientes bipolares obesos tenían

una evolución claramente deficitaria con respecto a los no obesos mostrando 1) mayor número de episodios, 2) los episodios eran más severos y difíciles de tratar y 3) tenían más chances de recurrencias, particularmente depresivas (51). Al intentar evaluar el efecto de los antipsicóticos atípicos y estabilizantes del ánimo Yumru y colaboradores (2007) encontraron, en 125 pacientes bipolares, que el 32% cumplía criterios para síndrome metabólico, datos semejantes a los de Fagiolini (49, 50), pero el mismo claramente estaba asociado con el uso de antipsicóticos atípicos y no con el de estabilizantes del ánimo. Tal vez debido al inadecuado tamaño de la muestra, no encontraron diferencias entre los diferentes antipsicóticos (quetiapina, olanzapina, risperidona). Los datos que surgen del estudio CATIE señalan que olanzapina y clozapina son los que tienen el riesgo más alto de producir aumento de peso, risperidona y quetiapina tienen un riesgo moderado y aripiprazol y ziprasidona un riesgo bajo (141). En cuanto a los estabilizantes del humor, el mayor efecto se vería con valproato, menor con litio y carbamazepina, siendo la lamotrigina el fármaco de perfil más seguro (140, 152). La situación planteada hace que el paradigma asistencial del psiquiatra del siglo XXI deba sufrir una modificación mayor, en el sentido de recuperar un rol médico activo. De esta manera se deberá incluir cada vez más en la práctica clínica protocolos de diagnóstico, tratamiento y, eventualmente derivación en relación a la salud general de nuestros pacientes (23). En éste sentido las recomendaciones de éste consenso son (23): 1. Tener presente que el psiquiatra muchas veces funciona como médico de cabecera y debe guiar los cuidados médicos generales del paciente, para ello deberá coordinar con el equipo de salud (Nutricionista, Cardiólogo, Clínico) buscando garantizar el acceso del paciente a cuidados médicos generales. 2. Tener presente que los pacientes con trastorno bipolar tienen riesgos clínicos aumentados. 3. Efectuar historial clínico completo que incorpore los aspectos de la salud física. 4. Incorporar protocolos de monitoreo de la salud. 5. Mantener una conducta preventiva en el momento de seleccionar la terapéutica. 6. Buscar el reconocimiento precoz de los indicadores del síndrome metabólico. 7. Instruirse en la detección y manejo básico del sín-

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Cuadro 12. Síndrome Metabólico (Según el Programa Nacional de Educación del Colesterol, USA). Se debe cumplir con al menos 3 criterios. 1. Obesidad Abdominal • Hombres > 102 cm • Mujeres > 88 cm

drome metabólico y los factores de riesgo vascular. 8. La formación de los psiquiatras noveles, así como la formación continua de los psiquiatras debe incluir programas de concientización sobre cuidados de la salud física de los pacientes 9. Incluir aspectos de promoción de la salud en los programas psicoeducativos.

2. Triglicéridos >150 mg/dl

10. Las sociedades científicas deberán difundir éstos lineamientos.

3. HDL • Hombres 130/85 mmHg 5. Glucosa en ayunas > 110 mg/dl

Esquema 2. Parámetros de seguridad sugeridos para el tratamiento de los Trastorno Bipolares. ������������������������������������������������������������ ������������������������������������������������������������������������ ����������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������������� �������������������������������������������� �������������������������������� ����������������������������������

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Modificado de Ng, 2009. VERTEX 23

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• Colesterol total, HDL, LDL

4. Tratamiento del episodio maníaco/ hipomaníaco

• Triglicéridos • Sedimento urinario

4.1. Generalidades La manía aguda es un cuadro grave y constituye una emergencia médica. Si un paciente maníaco no es tratado rápidamente puede llegar a poner en peligro su trabajo, su situación social, su vida y/ó la de los demás. Es fundamental poder obtener información de los parientes y familiares, amigos, y compañeros de trabajo para complementar la entrevista y evaluación clínica de un paciente en el que se sospecha un posible síndrome maníaco o hipomaníaco. Debe considerarse siempre la posibilidad de realizar una internación adecuada para el control de estos episodios. Si bien es una regla general para el inicio de tratamiento en todos los estadios de la enfermedad, en los estados maníacos el examen clínico y la valoración de los parámetros bioquímicos deben ser especialmente cuidadosos. Estas crisis afectivas ponen al organismo en una situación de extremo estrés que puede desencadenar ó empeorar enfermedades médicas previas. Concomitantemente al inicio del tratamiento deben idealmente realizarse valoraciones bioquímicas que luego permitan valorar posibles efectos adversos del mismo (ver cuadro 12 y 13). Como ejemplo, los niveles de CPK pueden estar alterados por la agitación resultante del episodio maníaco, lo que posteriormente puede generar confusiones si los mismos son determinados para descartar eventualmente un síndrome neuroléptico maligno.

Cuadro 13. Determinaciones bioquímicas básicas a realizarse concomitantemente al inicio del tratamiento de un episodio maníaco. • Hemograma con recuento de plaquetas • Hepatograma • Creatininemia • Ionograma • CPK • TSH, T3, T4L • Glucemia

• Screenning de drogas de abuso de ser necesario • Test de embarazo (si está indicado)

Cuadro 14. Examen clínico básico a realizarse concomitantemente al inicio del tratamiento de un episodio maníaco. • Control de presión arterial • Determinación peso corporal • ECG en mayores de 40 años • Examen motor para descartar movimientos anormales antes de inicio de tratamiento

4.2. Tratamiento farmacológico del Episodio Maníaco Varios cambios se han realizado respecto del tratamiento de los episodios maníacos e hipomaníacos. La aparición de nuevos fármacos y nuevas revisiones sistemáticas han permitido una mejor consideración del modo de tratar estos episodios más allá de ampliar las opciones disponibles. 4.2.1. Monoterapia: Tres meta-análisis confirmaron la eficacia del litio, valproato de sodio y varios antipsicóticos como monoterapia para el tratamiento de la manía aguda (153, 160, 173). Litio, valproato, olanzapina, quetiapina, risperidona, aripiprazol, ziprazidona y haloperidol muestran significativas ventajas respecto del placebo en la reducción de los síntomas maníacos (203). En el metanálisis de Smith y cols (160) las tasas de respuesta para todos los antipsicóticos como grupo fue 1.7 veces (RR 1.74) respecto del placebo. Tomando al litio y al valproato como grupo la tasa de respuesta fue 2 veces (RR 2.01) mayor respecto del placebo. a) Litio: al menos 6 estudios randomizados, controlados, doble ciego (RCDC) estudiaron la eficacia del litio en el tratamiento de la manía aguda, encontrándose 1.65 mayores chances de respuesta respecto del placebo en el control de estos episodios (RR 1.62) (173). Carbonato de litio tiene primer nivel de reco-

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mendación para el tratamiento de mantenimiento y 2o para la depresión bipolar I y 1o para la depresión bipolar II. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. b) Valproato: 6 estudios RCDC estudiaron la eficacia del valpropato en el tratamiento de la manía aguda encontrándose una ventaja respecto del placebo de 1.39 veces (RR 1.39). Valproato tiene primer nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento y 2o nivel de recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar I y II. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. c) Carbamazepina: Dos nuevos ensayos RCDC con carbamazepina de liberación controlada han determinado la reciente aprobación de esta droga para el tratamiento de la manía por parte de la FDA (198, 199) en los que se encontró una eficacia dos veces mayor que el placebo (RR 2.02). Carbamazepina presenta 2o nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento. No presenta recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar aguda. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. d) Olanzapina: ocho estudios RCDC evaluaron la eficacia de la olanzapina en el tratamiento del episodio maníaco encontrando que esta droga presenta una eficacia 1.6 mayor que el placebo (RR 1.63) para la obtención de respuesta en esta indicación. Del mismo modo que con las indicaciones anteriores los EA son mayores que el placebo pero con mayor incidencia de efectos metabólicos que estabilizadores como valproato (180). Olanzapina presenta nivel 2 de recomendación para el tratamiento de mantenimiento y el tratamiento de la depresión bipolar aguda I y II en estas guías. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. e) Quetiapina: Cuatro estudios metodológicamente apropiados estudiaron la eficacia de esta droga en el tratamiento de la manía. Quetiapina presenta similares chances de lograr respuesta que otros tratamientos de primera línea cuando se toman en cuenta los datos obtenidos a 12 semanas (RR 1.52) no encontrándose diferencia respecto del placebo cuando se examinan los datos obtenidos a 3 semanas de tratamiento (173). Esta diferencia en la efectividad encontrada según el tiempo de tratamiento posiblemente pueda deberse al esquema de titulación lenta utilizado en los estudios. Al momento de la preparación de estas guías no se han publicado datos sobre quetiapina xr para el tratamiento de la manía aunque datos preliminares presentados como poster muestran que utilizando la titulación permitida por esta fórmula la respuesta se iniciaría en día 4. Quetiapina presenta primer nivel de recomendación en el tratamiento de mantenimiento

y la depresión bipolar I y II en estas guías. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. f) Aripiprazol: Cinco estudios RCDC han examinado la eficacia de esta droga en la manía encontrándose que la misma presenta 1.5 mayores chances de respuesta que el placebo (RR 1.49) (173). Aripiprazol presenta 2o nivel de recomendación en estas guías para el tratamiento de mantenimiento y no presenta evidencia positiva ni recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. g) Risperidona: Tres estudios RCDC fueron conducidos para probar la eficacia de este fármaco en el episodio maníaco. Los pacientes tratados con risperidona tienen 1.7 mayores chances de responder que el placebo (RR 1.44) (173). En estas guías risperidona tiene 3o nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento y no tiene recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. h) Ziprazidona: Tres RCDC fueron realizados para evaluar la performance de esta droga en el tratamiento de la manía. Ziprazidona presenta 1.58 mayores chances de repuesta que el placebo en el tratamiento de este episodio (RR 1,58) (173). Ziprazidona presenta 2o nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento como adjunto y no presenta recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar en estas guías. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. i) Haloperidol: Seis estudios RCDC evaluaron la eficacia de esta droga en el tratamiento de la manía encontrando que los pacientes tratados con la misma presenta 1.63 mayores chances que aquellos tratados con placebo de obtener respuesta (RR 1.63) (173). Haloperidol presenta nivel 3 de recomendación en el tratamiento de la manía pero no presenta recomendación para el tratamiento de mantenimiento y la depresión bipolar. Para un resumen de sus efectos adversos ver el cuadro 11. k) Asenapina: Dos estudios RCDC y una comparación contra Olanzapina comprobaron la eficacia de la asenapina en el tratamiento de la manía aguda (128, 129, 130), sin embargo esta droga aún no se encuentra disponible en nuestro mercado.

4.2.2. Tratamientos de combinación: dos meta-análisis recientes han confirmado la impresión general de que la combinación de estabilizadores del ánimo como litio y valproato con antipsicóticos atípicos presentan mayor efectividad que cada uno de estos tratamientos

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en monoterapia (153, 159). Los antipsicóticos atípicos incluidos en estas revisiones fueron olanzapina, risperidona, quetiapina y aripiprazol y los estabilizadores litio y valproato. La diferencia en conjunto para los tratamientos combinados fue de 1.53 mayores chances respecto del tratamiento en monoterapia.

Cuadro 15. Niveles de evidencia para el tratamiento del Episodio Maníaco. Nivel 1: • Monoterapia: Litio / Val / OLZ / QTP / APP / RSP / ZPZ / Haloperidol • Combinación: Li/Val + OLZ/QTP/RSP/ Halo Nivel 2: • Monoterapia: QTPXR / Carba ER / Clorpromazina /Asenapina / Paliperidona Nivel 3: • Monoterapia: Clozapina / Tamoxifeno / Zuclopentixol

Cuadro 16. Niveles de recomendación para el tratamiento del Episodio Maníaco. Nivel 1 • MT: Litio / Valproato / Olanzapina / Risperidona / Quetiapina / Quetiapina XR / • Combo: Litio ó Val + APA de 1o Recomendación Nivel 2 • MT: Aripiprazol / Carbamacepina / Ziprazidona / Paliperidona / Haloperidol • Combinación: Litio ó Val + AP de 2o nivel recomendación • ECT Nivel 3 • Clozapina / Clorpromacina

4.2.3. Comentarios generales En este consenso, estabilizadores del ánimo como el Litio y el Valproato, han sido catalogados en un

nivel 1 o de evidencia y recomendación constituyéndose en el tratamiento de elección en monoterapia para el tratamiento del episodio maníaco. La base de esta consideración radica en que estos fármacos son efectivos en todas las fases de la enfermedad y por ende son una elección adecuada para el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, en los últimos años antipsicóticos atípicos (APA) como la quetiapina y olanzapina han demostrado tener eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar y en el control de las recurrencias anímicas. Sumado a esto y a diferencia del Litio y el Valproato, olanzapina y quetiapina presentan un potente efecto sobre el insomnio, síntoma especialmente importante de manejar en los estados maníacos. Estas son las principales razones por lo cual también han sido consideradas también con nivel 1 de recomendación para el tratamiento de los episodios maníacos e hipomaníacos. La elección entre estas opciones con primer nivel de recomendación debería establecerse teniendo en cuenta la gravedad del cuadro, el nivel de agitación e insomnio y los antecedentes evolutivos. Como ejemplo, en un paciente con un episodio maníaco leve, en el que se puede controlar el insomnio con fármacos auxiliares como las benzodiacepinas, que presenta una polaridad predominante depresiva y un riesgo metabólico elevado, una elección adecuada sería el carbonato de litio. En cambio, en un paciente con un episodio moderado, con agitación psicomotriz e insomnio pertinaz en el cual se verifica una polaridad predominante maníaca, olanzapina o quetiapina podrían ser una elección adecuada. Sin embargo, más allá de esto como se ha señalado, en el caso de la manía el tratamiento de combinación ha demostrado tener mayor eficacia que la monoterapia (159) y podrían brindar mayores alternativas para el seguimiento. Antipsicóticos clásicos como el haloperidol y la clorpromazina si bien presentan nivel 1 de evidencia presentan nivel 3 de recomendación. Esta disociación se da por dos razones. En primer lugar no tienen el mismo nivel de evidencia para otras fases de la enfermedad y el mantenimiento e incluso evidencia directa de poder producir virajes depresivos como en el caso del haloperidol (102, 210). Por otra parte, a diferencia de los APA tienen una ventana terapéutica más estrecha ya que generan con frecuencia síntomas extrapiramidales, efecto colateral al que los pacientes con trastornos afectivos serían especialmente sensibles (59) y podrían dejar una impresión subjetiva negativa en pacientes que deben continuar con tratamientos farmacológicos prolongados (163) (ver cuadro 11). En contrapartida, los antipsicóticos atípicos tienen un mayor rango de eficacia pero producen con mayor frecuencia e intensidad efectos adversos metabólicos. Todas estas variables deben ser evaluadas por el clínico y tomadas en cuenta para la elección de la droga o la combinación con la que inicie el tratamiento.

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Esquema 3. Secuencia de pasos recomendada en el tratamiento de los cuadros Hipomaníacos y Maníacos. ��������� �������

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Finalmente, vale una mención especial respecto de la clozapina. Aunque en este consenso como en otros se considera desde la experiencia que esta droga posee un elevado nivel de efectividad, la misma prácticamente carece de evidencia para esta indicación y por otra parte requiere de un protocolo específico de farmacovigilancia debido a su potencial capacidad de reducir el número de glóbulos blancos, lo cuál determina que este fármaco haya sido relegado a un tercer nivel de recomendación.

4.2.4. Tratamiento de la Hipomanía Los datos para el tratamiento de la hipomanía son muy escasos limitándose a dos estudios controlados (125, 126) en donde se evaluó pacientes ambulatorios con hipomanía moderada-severa y manía leve tratados en monoterapia con valproato ER y quetiapina, encontrándose resultados positivos para la formulación extendida del valproato y marginales para la quetiapina. Este consenso recomienda privilegiar para el tratamiento de la hipomanía la monoterapia, sosteniendo esta opción por mayor tiempo que en la manía antes de iniciar tratamientos combinados. La segunda recomendación para el tratamiento de la hipomanía es elegir preferentemente drogas con buena evidencia y nivel de recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar. Los pasos recomendados pueden verse en el esquema 3.

4.2.5. Recomendaciones terapéuticas para el manejo de la agitación severa en el contexto de Manía

En pacientes susceptibles de tratamiento VO: • Risperidona 2 mg cada 2 horas / Máximo 12 mg./ día • Olanzapina 10 mg cada 2 horas / Máximo 40 mg./día Pacientes que requieren medicación parenteral: • Lorazepam IM + Li ó Val (vo) • ó MT con: Haloperidol IM / Zuclopentixol acuphase / OLZ IM / ZPZ IM • Halo IM + Lorazepam IM / Halo + Levomepromazina NOTA: NO DEBE USARSE OLZ IM EN AQUELLOS PACIENTES QUE HAYAN O PUEDAN HABER ESTADO EXPUESTO A BZD.

5. Tratamiento de los episodios mixtos 5.1. Generalidades, consideraciones diagnósticas En este 2 o consenso se decidió separar las recomendaciones del tratamiento de los de los episodios maníaco e hipomaníaco de la de los episodios mixtos (EMx) y dividir las mismas según la predominancia sintomática depresiva ó maníaca del mismo. Existe actualmente una fuerte polémica respecto de la definición diagnóstica de los EMx. En la versión IV del DSM se requiere para el diagnóstico de los EMx que se cumplan de manera simultánea los criterios diagnósticos de episodio maníaco y episodio depresivo. Sin embargo, este criterio restringido no es compartido actualmente por la mayoría de los expertos quienes consideran que es más operativo utilizar un criterio diagnóstico más amplio en donde es suficiente contar con criterios completos para el diagnóstico de manía o depresión y sumar al mismo al menos dos síntomas de la polaridad opuesta (78). Estas dos posiciones diagnósticas vienen conviviendo tanto a nivel clínico como de la investigación. Mientras los ensayos terapéuticos aprobatorios han optado por el criterio restringido, otras investigaciones clínicas han utilizado el criterio ampliado (75). Sin embargo, y como muestra de la falta de acuerdo, en las recientes guías diagnósticas de la ISBD el grupo de trabajo consignado para EMx no pudo generar un documento consensuado y de esta manera dichas guías carecieron de este capítulo (72). Por otra parte, el grupo de trabajo de la versión V del DSM se está considerando directamente retirar la categoría de EMx en la próxima edición (104). Sin embargo, más allá de estas discusiones, los EMx son una parte esencial de la descripción clínica del concepto clásico de enfermedad maníaco depresiva y una realidad clínica concreta: casi el 30% de las personas afectadas por TB sufrirán EMx a lo largo de su evolución (78) experimentando un incremento del riesgo de suicidio durante los mismos (161).

El presente consenso recomienda adoptar un criterio amplio de diagnóstico de EMx. De esta manera se requiere un síndrome maníaco, hipomaníaco o depresivo que coexista con sintomatología sindrómica o subsindrómica de la fase opuesta. Se ha decidido recomendar el uso de estos criterios debido a que se ha sumado evidencia de que los mismos son mejores predictores de evolución y respuesta al tratamiento (75).

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5.2. Tratamiento farmacológico de los episodios mixtos Lamentablemente y como consecuencia de los desacuerdos referidos, hay una lamentable falta de datos respecto del tratamiento de los episodios mixtos (100) al mismo tiempo que muchas guías terapéuticas no incluyen recomendaciones para los mismos (203). Muchos de los datos disponibles provienen de subanálisis de estudios originalmente orientados al tratamiento de la manía o la depresión. Sin embargo, algunos ensayos recientes han incluido pacientes con EMx y otros han observado el impacto del uso de antidepresivos en esta población. La eficacia del Carbonato de Litio en los EMx sería menor a la encontrada en otras fases de la enfermedad (13) aunque en un estudio RCDC en el que se lo comparó con valproato para el tratamiento de episodios maníacos y maníacos mixtos no se encontraron diferencias en la eficacia de estas dos moléculas (28). El Valproato presentaría mayor eficacia que el litio en pacientes con manía disfórica (170) y presenta datos positivos en combinación con olanzapina (87). Olanzapina presenta datos positivos en monoterapia (181) y en combinación con valproato. Un estudio evaluó la eficacia de la adición de olanzapina para el tratamiento de pacientes cursando un episodio mixto que no habían respondido a un tratamiento de 2 semanas de valproato en monoterapia. El mismo encontró que la adición del antipsicótico incrementaba significativamente las chances de recuperación pero incrementaba los efectos adversos metabólicos (87). Un análisis posterior de ese estudio demostró que la adición de olanzapina podría reducir el riesgo suicida en esos pacientes (86). En un análisis post hoc de los datos de la eficacia del combo fluoxetina-olanzapina se encontró que el mismo resultaba igualmente eficaz que olanzapina en monoterapia en el tratamiento de los episodios depresivos con síntomas maníacos concomitantes (18). Quetipina XR recibió aprobación de FDA para el tratamiento del episodio maníaco o mixto agudo en monoterapia basándose en un solo estudio de 308 pacientes, que aún no ha sido publicado, en donde quetiapina fue más efectiva que el placebo (45). Para aprobar el tratamiento combinado con litio o valproato de los episodios maníacos o mixtos y como mantenimiento de TB I, la FDA se basó en datos extrapolados de los estudios de quetiapina de liberación inmediata. El uso de antidepresivos (AD) debería ser evitado en el tratamiento de los EMx, aún en aquellos con franca predominancia depresiva. Un sub-análisis de los datos del STEP-BD analizó la efectividad y velocidad de respuesta de la adición de antidepresivos a estabilizadores del ánimo en pacientes que presentaban un episodio de depresión bipolar en el que se registraban síntomas maníacos concomitantes

(76). Este trabajo encontró que, del mismo modo que en aquellas depresiones bipolares puras, el tratamiento con AD no aportaba mayor efectividad ni aumentaba la velocidad de recuperación pero si aumentaba la intensidad de los síntomas maníacos. En un análisis destinado a observar las diferencias entre manías puras y disfóricas se encontró que los pacientes que presentaban manías mixtas tenían mayores chances de haber recibido AD al momento de ingreso al estudio (75). Datos provenientes de un seguimiento de pacientes en condiciones naturalísticas de tratamiento muestran que la frecuencia de los tratamientos previos con AD podrían estar asociados a una mayor incidencia de EMx (165). Consideración especial debe tenerse respecto del tratamiento electronvulsivo (TEC). Una revisión reciente encontró que el TEC es efectivo y seguro en esta indicación y que posiblemente su uso es subestimado (186).

Cuadro 17. Niveles de evidencia para el tratamiento de los Episodios Mixtos.

• Nivel 1: Monoterapia: Olanzapina / Valproato / Quetiapina / Risperidona / Aripiprazol Combo: Val + OLZ ECT

• Nivel 2: Carbamacepina / Quetipina XR / Litio / Asenapina

Cuadro 18. Niveles de recomendación para el tratamiento de los Episodios Mixtos. Nivel 1: • MT: Quetiapina / Quetiapina XR / Valproato / Olanzapina • Combo: Li ó Val + OLZ / Litio ó Val + QTP XR / Litio ó Val + RSP Nivel 2 • MT: Risperidona / Aripiprazol / Ziprazidona / Litio / Carbamacepina/ Paliperidona / Clozapina • Combo: Li + LMT / Lamo + QTP ó OLZ / Litio ó Val + Aripiprazol

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Strejilevich, S.; Vázquez, G.; García Bonetto, G.; Zaratiegui, R.; Vilapriño, J. J.; Herbst, L., Silva, A.; Lupo, C..; Cetkovich-Bakmas, M.

Esquema 4. Secuencia de pasos recomendada en el tratamiento de los Episodios Mixtos.

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6. Tratamiento del Episodio de Depresión Bipolar A cinco años del primer consenso el tratamiento de los episodios de depresión bipolar (EDB) sigue siendo uno de los puntos más urgentes y controversiales de este campo. Los TB, en todos sus subtipos, suelen tener un neto predominio de la sintomatología depresiva en su evolución (88). Por otra parte, los síntomas depresivos tanto sindrómicos como subsindromáticos, generan la mayor carga de discapacidad funcional (89, 122). Finalmente, los EDB continúan siendo la principal fuente de errores diagnósticos y terapéuticos a la vez que el primer motivo de consulta para muchos de los afectados (ver sección 4). Sin embargo, a pesar de la importancia que tiene un adecuado control de la sintomatología depresiva en el tratamiento de los TB, existe aún una relativa falta de recursos terapéuticos para el control del episodio de depresión aguda y especialmente para el manejo de los síntomas depresivos inter-episódicos respecto de otras fases de la enfermedad. Sumado a esto, existen divergencias entre las recomendaciones de los expertos y las acciones terapéuticas más frecuentemente utilizadas para el tratamiento de estos episodios y síntomas (14). En los últimos años se publicaron los principales reportes de importantes iniciativas académicas destinadas a evaluar el uso de antidepresivos en esta indicación y han surgido nuevas moléculas con resultados positivos para el tratamiento de la depresión bipolar. Por esta razón, muchas de las modificaciones más sustanciales entre el primer consenso (191) y este segundo se registran en este capítulo.

6.1. Consideraciones generales El tratamiento de los episodios depresivos bipolares debe realizarse, como en todas las otras fases de la enfermedad, teniendo siempre presente el objetivo de disminuir el número de episodios y la carga sintomática general a lo largo de la evolución de la enfermedad. En el caso de la depresión bipolar, este principio básico adquiere particular importancia dado que en muchos casos el tratamiento de los mismos se constituye en la puerta de entrada al tratamiento de largo plazo de estos desórdenes. Alrededor del 60% de las personas afectadas por TB comienzan su tratamiento farmacológico en el contexto de un episodio depresivo (46) por lo que la elección del fármaco elegido para controlar el mismo puede, de ser exitoso, el que deba usarse en el mantenimiento (44). De esta manera, potenciales efectos adversos que en el tratamiento agudo no representan un riesgo mayor pueden, en el tratamiento de mantenimiento, convertirse en un importante problema. En este contexto, debe tener-

se en cuenta que la respuesta positiva a un fármaco en el episodio agudo no descarta la posible respuesta a otro que podría tener un mejor perfil de seguridad en el tratamiento de largo plazo y por ende, haber sido una mejor opción de para el tratamiento del episodio agudo (44). Muchas de las diferencias entre los niveles de evidencia y recomendación que se podrán observar en esta sección se dan por la consideración que se tuvo de este principio básico de la terapéutica de los TB. Por esta razón, se podrá observar que este consenso ha sugerido en primer lugar de recomendación y como primeros pasos de las secuencia terapéuticas propuestas, fármacos que aún teniendo relativa menor evidencia para el tratamiento del EDB presentan, en el tratamiento de largo plazo, un mejor perfil de seguridad. En estas guías se conservó el criterio establecido en el primer consenso de dividir las recomendaciones para el tratamiento del EDB según el tipo de TB y la presencia o no de ciclado rápido (CR) (191). La actitud diferencial respecto de los episodios depresivos bipolares que acontecen en el marco de un TBP tipo I respecto de aquellos que acontecen en un TBP tipo II se estableció dado el mayor riesgo de viraje anímico y la mayor severidad de los síntomas maníacos en los casos tipo I y la mayor carga de síntomas depresivos en los TBP tipo II (145). El criterio de diferenciar la secuencia terapéutica según la presencia o no de CR se tomó en cuenta por los riesgos potencialmente diferentes de los AD para causarlo (106, 107, 154). Si bien se ha aclarado oportunamente que el punto de inicio a la secuencia propuesta de tratamiento queda supeditado a las circunstancias de cada paciente, debe considerarse como caso especial a los pacientes que sufren un EDB con melancolía y elevado riesgo suicida y/ó aquellos que presenten sintomatología catatónica. En estos casos la terapia electroconvulsiva (TEC) podría ser considerada como primera opción (53).

6.2. Tratamiento farmacológico de Episodio de Depresión Bipolar 6.2.1. Uso de estabilizadores en la depresión bipolar a) Litio: La utilización de litio en el tratamiento agudo de la depresión bipolar se encuentra actualmente en discusión. La evidencia positiva disponible es limitada y basada en estudios tempranos y de metodología inconsistente (15, 119). Un estudio reciente utilizó al litio como comparador activo de la quetiapina en el tratamiento agudo del EDB (205). En este estudio, litio fue numéricamente pero no estadísticamente superior al placebo mientras quetiapina sí. Sin embargo, El 35% de los pacientes recibió litio a niveles

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subterapéuticos (inferiores a 0.6mEq/L). Estos datos justifican que algunos autores y guías le otorguen un nivel bajo de evidencia y no lo incluyen en los primeros niveles de recomendación (83). Sin embargo, otros expertos consideran al litio dentro de los primeros niveles de recomendación para el tratamiento del EDB sosteniendo que los datos son suficientes y que comparado con las otras opciones disponibles, el litio presenta sólida evidencia para la profilaxis de episodios y un mejor perfil de seguridad metabólica a largo plazo (119, 120). Sumado a esto ha aumentado la evidencia que muestra que el tratamiento con litio podría tener un potencial efecto antisuicida, que podría ser independiente de otros efectos de este fármaco (183). En estas guías, el litio presenta primer nivel de recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y el tratamiento de mantenimiento. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11. b) Lamotrigina: mientras la eficacia de la lamotrigina en la profilaxis de la depresión bipolar cuenta con un sólido respaldo evidencial y consenso en la experiencia de los expertos, su eficacia y efectividad en el tratamiento de la depresión bipolar aguda está inmersa en una discusión. Lamotrigina en monoterapia falló en demostrar eficacia en 4 de 5 estudios CRDC, sin embargo un meta-análisis de los mismos encontró que los pacientes tratados con esa droga tenían más chances de responder (medida secundaria de análisis en esos estudios) concluyendo que aunque el efecto resultaba modesto la evidencia favorecía a la lamotrigina, (especialmente en los pacientes más graves) (60). Sin embargo, otro meta-análisis reciente no encontró diferencias significativas para la lamotrigina como monoterapia respecto del placebo en el tratamiento del episodio depresivo bipolar (173). En un estudio reciente, lamotrigina demostró ser superior al placebo como tratamiento adjunto al litio en el tratamiento de la depresión bipolar aguda (187). Debe recordarse que el uso de lamotrigina en el tratamiento del EDB requiere los mismos esquemas de titulación que cuando se utiliza para el mantenimiento debido a al riesgo de sufrir síndrome de Stenvens-Johnson que implica el uso de la misma. Lamotrigina no presenta recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y tiene primer nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento en estas guías. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11. c) Valproato: Recientemente se han publicado dos pequeños estudios RCDC que evaluaron la eficacia del valproato en el tratamiento de agudo de la depresión bipolar uno de los cuales ha sido solo informado como poster (48, 65). En estos estudios valproato resultó superior al placebo pero dado su pequeño

tamaño muestral su poder estadístico es limitado. En estas guías, valproato presenta primer nivel de recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y el tratamiento de mantenimiento del TB tipo I. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11.

6.2.2. Uso de antipsicóticos atípicos en la depresión bipolar a) Quetiapina: En estos años, 4 estudios RCDC comprobaron la eficacia de la de la quetiapina en monoterapia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda. Los dos primeros estudios BOLDER I (32) y BOLDER II (175) compararon la eficacia de quetiapina en dosis de 300 y 600 mg./día contra placebo en el tratamiento de la depresión bipolar I y II. Los pacientes tratados con quetiapina tuvieron 1.58 mayores chances de responder que con placebo, resultados que no variaron según el subtipo de TB (173). Recientemente se han publicado los reportes principales de los dos estudios que evaluaron la eficacia de la quetiapina en monoterapia contra comparadores activos para el tratamiento del EDB en pacientes con TB I y II. El EMBOLDEN I (205) utilizó al litio como comparador encontrando que quetiapina (300 y 600 mg) resultó más eficaz en ambas dosis, en todas las medidas de eficacia y desde la semana 1 hasta la 8, en el tratamiento del episodio de depresión bipolar agudo que el placebo mientras que litio no. A diferencia de lo hallado en los estudios BOLDEN, en el EMBOLDEN I los pacientes con ciclado rápido tratados con quetiapina también presentaron una respuesta significativamente mayor que el placebo. La tasa de discontinuación por efectos adversos fue similar en todos los grupos de tratamiento aunque un porcentaje mayor de pacientes con quetiapina experimentaron aumento de peso. En el estudio EMBOLDEN II (127) quetiapina fue comparada contra paroxetina 20 mg encontrándose que quetiapina (300 ó 600 mg), fue más efectiva en todas las medidas de efectividad mientras que paroxetina solo fue superior en el control de los síntomas de ansiedad. En todos estos estudios quetiapina redujo significativamente los síntomas nucleares de depresión evaluados según la escala Montgomery Asberg (MADRS). En el EMBOLDEN I quetiapina 600 mg. y en el EMBOLDEN II quetiapina en 300 y 600 mg fueron significativamente más eficaces que el placebo en disminuir la ideación suicida evaluada por la misma escala. Quetiapina tiene, en estas guías, primer nivel recomendación para el tratamiento de la manía y segundo nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11.

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b) Olanzapina: La eficacia de la Olanzapina en monoterapia el tratamiento del EDB fue evaluada en un estudio en el que al mismo tiempo se evaluó la eficacia de esta droga combinada con fluoxetina contra placebo (182). Mientras que los resultados de la combinación resultaron significativos respecto del placebo, olanzapina en monoterapia obtuvo resultados intermedios de poca significación clínica entre la combinación (OFC) y el placebo. Por otra parte cuando fue evaluado el impacto en los diferentes sub-ítems de la escala Montgomery Asberg, olanzapina en monoterapia solo resultó efectiva en el control del insomnio, la disminución del apetito y la tensión interna no resultando estadísticamente significativa en el control de los síntomas nucleares de la depresión. Olanzapina tiene, en estas guías, primer nivel de recomendación para el tratamiento de la manía y segundo nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11.

depresivos (58) sin que esto significara mayor emergencia de síntomas o episodios maníacos. Modafinilo tiene un alto nivel de interacciones medicamentosas que deben ser tenidas en cuenta especialmente cuando es usado a dosis altas (103).

6.2.4. Uso de antidepresivos en la depresión bipolar

a) Pramipexol: un estudio RCDC que incluyó 21 pacientes encontró que pramipexol adicionado a estabilizadores del ánimo resultó más efectivo que la adición de placebo en el tratamiento del EDB II sin aumento en la emergencia de hipomanías/manías (209) lo que se suma a reportes de series de casos que reportan similar efectividad (2). Pramipexol podría inducir juego patológico en el tratamiento del trastorno bipolar del mismo modo que en otras patologías (164).

En estos años el debate acerca del papel de los antidepresivos (AD) en el tratamiento de los TB no ha cesado así como tampoco ha disminuido el uso de los mismos en esta indicación (14, 31, 192). Dos son los puntos en discusión que sostienen el mismo. Por un lado la efectividad de los AD en el tratamiento del EDB. Por el otro su potencial capacidad de generar virajes anímicos y aumento de la velocidad del ciclado y por ende el número de episodios a largo plazo. A lo largo de los años se viene acumulando evidencia divergente sobre estos problemas. Mientras algunos estudios de corto plazo mostraron que los AD podrían ser efectivos en el tratamiento del EDB (73), otros no (62, 139, 151, 206). Por otro lado, mientras estudios tempranos observacionales (101, 102) y randomizados (196, 197, 147) sumados a estudios modernos (7, 64) mostraron que el uso de AD podría tener un impacto negativo en el curso evolutivo de los TB, otros estudios no encontraron lo mismo (6, 206, 139). En estos años, dos estudios independientes de gran porte destinados a abordar estos problemas publicaron sus reportes principales. El estudio STEPBD, auspiciado por el Instituto de Salud Mental de los EE.UU., evaluó con un diseño prospectivo a 26 semanas, randomizado y controlado contra placebo la efectividad de la adición de paroxetina o bupropion a estabilizadores del ánimo en el tratamiento de la depresión bipolar aguda (151). Este estudio utilizó un novedoso objetivo primario de efectividad al tomar en cuenta el número de pacientes que lograban alcanzar 8 semanas consecutivas de eutimia (la cual fue definida como no presentar más de 2 síntomas de depresión o manía). El estudio STEP-BD no encontró diferencias significativas en las medidas de efectividad primaria y secundaria, ni en la velocidad de respuesta entre aquellos pacientes que recibieron AD como adjunto respecto de aquellos que recibieron placebo. Si bien no se encontraron diferencias significativas en las tasas de viraje anímico, en un análisis secundario de este estudio se encontró que aquellos pacientes tratados con AD habrían presentado más síntomas maníacos al final del seguimiento (76).

b) Modafinilo: Un estudio RCDC de 85 pacientes a seis semanas encontró que la adición de modafinilo resultó más eficaz que la de placebo como tratamiento adjunto al tratamiento estabilizadores con o sin anti-

El estudio de la Bipolar Network utilizó un diseño similar pero incluyendo medidas de seguimiento que permitían asentar síntomas subsindromáticos. A diferencia del STEP-BD, el mismo consistió en una

c) Aripiprazol: Dos estudios RCDC estudiaron la eficacia de esta droga en el tratamiento del EDB sin que se encontraran diferencias respecto del placebo en ninguna de las medidas de eficacia pero si mayores tasas de discontinuación por efectos adversos o falta de eficacia que el placebo (174). Aripiprazol tiene, en estas guías, segundo nivel de recomendación para el tratamiento de la manía y tercer nivel de recomendación para el tratamiento de mantenimiento. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos vea el cuadro 11.

6.2.3. Tratamientos adjuntos a estabilizadores del ánimo y antidepresivos En los últimos años algunos ensayos han evaluado la efectividad en el tratamiento de la depresión bipolar de adicionar, al tratamiento con estabilizadores del ánimo, drogas no antidepresivas.

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primera etapa de tratamiento agudo a 8 semanas y un seguimiento posterior a un año para aquellos pacientes que presentasen criterios de respuesta (112). En este estudio, solo el 32% de los pacientes que recibieron sertralina, venlafaxina o bupropion como adjunto respondieron en el período agudo de 8 semanas. El 44% no mejoró y el 24% restante presentó un agravamiento del cuadro por aumento del ciclado o virajes anímicos. De esta manera, solo el 38% de la muestra inicial pasó al seguimiento a un año, dentro del cual el 23% presentó mejoría sostenida mientras que el resto sufrió virajes anímicos. Estos dos estudios han sido coincidentes en mostrar que los AD no son efectivos en el tratamiento de la depresión bipolar o que el potencial beneficio estaría limitado a un pequeño porcentaje de pacientes. Sin embargo fueron divergentes en cuanto al impacto que los AD podrían tener el curso evolutivo de los TB. Mientras en el STEP-BD no se observaron diferencias en las tasas de virajes anímicos, en el estudio de la bipolar network, mejor diseñado para observar estas eventualidades, más del 80% de los pacientes tratados con AD sufrieron un agravamiento en su curso evolutivo. En cierta manera estos estudios dejaron el debate con los mismos interrogantes activos. Si bien el estudio STEP-BD mostró resultados firmes acerca de la falta de efectividad de los AD en el tratamiento de la depresión bipolar aguda, también mostró que el uso de los mismos no estaría asociado a una tasa mayor de virajes, aunque si posiblemente de un número mayor de síntomas maníacos. Por el otro lado, el estudio de la Bipolar-Network mostró que un pequeño porcentaje de pacientes resultaría beneficiado a corto y largo plazo por el uso de AD, pero por el otro, encontró que para la mayoría de los pacientes el uso de los mismos implicaría efectos negativos en el curso evolutivo de la enfermedad. Recientemente se han sumado a esta discusión los resultados de una de las ramas de los estudios EMBOLDEN, donde comparó la eficacia de la quetiapina en el EDB usando como comparadores placebo y paroxetina 20 mg (127). En este estudio paroxetina (en dosis que podrían considerarse subóptimas) no presentó diferencias respecto del placebo mientras quetiapina si. Otro estudio con evidencia negativa para AD proviene del denominado estudio LamLit, en el cual se comprobó la eficacia de adjuntar lamotrigina al litio en el tratamiento agudo de la depresión bipolar. En una segunda etapa de este estudio se agregó paroxetina o placebo a la combinación encontrándose que la adición de este AD no solo no implicó una mayor tasa de efectividad sino que determinó un agravamiento relativo respecto de aquellos que recibieron placebo (187, 188). Un estudio reciente encontró, en una

muestra acotada de pacientes seguidos durante 1,7 años, que el uso actual y pasado de AD se asociaba con mayor inestabilidad anímica y mayor número de virajes y episodios mixtos (165). Por otro lado, en una extensa revisión metanalítica recientemente publicada (184) se investigó el riesgo de switch producido por antidepresivos en 74 estudios que incluyeron a más de 114.000 pacientes. Esta revisión encontró que la diferencia en el riesgo relativo del uso de antidepresivos en depresión bipolar era sólo del 2% (15% entre los pacientes que tomaban versus 13% entre los que no tomaban antidepresivos). Los antidepresivos tricíclicos produjeron tasas más altas de switch que los ISRS, los duales y el bupropion en conjunto, y estos a su vez más altas que los IMAO. Como se puede apreciar, la discusión en torno el rol de los AD en el tratamiento de la depresión bipolar está aún lejos de estar saldada. Durante las sesiones de discusión de este consenso este también fue el punto en donde fue más difícil encontrar un acuerdo. Aunque es evidentemente difícil establecer una conclusión definitiva, se puede resumir la evidencia disponible diciendo que el debate acerca de la eficacia de los AD en el tratamiento del EDB aún no está resuelto. Del mismo modo, mientras la potencial capacidad de los AD en generar virajes anímicos (“switchs”) en los pacientes bipolares está en duda (114, 151, 184), la posibilidad de que los mismos aumenten el número de episodios y la velocidad de ciclado presenta mayor evidencia (71, 185, 165). Aunque para algunos autores esta evidencia podría ser suficiente como para retirar o limitar drásticamente el uso de los AD dentro de las recomendaciones para el tratamiento del EDB (67, 71), para otros los datos son aún insuficientes como para llegar a una conclusión definitiva (55, 195). Esta situación se refleja en las presentes guías del mismo modo que en otras (83, 120, 203). Se podrá observar en las recomendaciones de esta guía que, reflejando la cautela reinante, si bien son recomendados como segunda o tercera opción y siempre asociados a estabilizadores del ánimo, los AD siguen ocupando un lugar dentro de los pasos recomendados de tratamiento.

6.3. Tratamientos psicoterapéuticos de la depresión bipolar En el STEP-BD los pacientes afectados por depresión bipolar I y II que se encontraban recibiendo farmacoterapia fueron a su vez randomizados para recibir tratamiento psicológico intensivo o cuidados colabo-

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rativos. Los pacientes que recibieron tratamiento psicológico intensivo (que incluía terapia focalizada en la familia, terapia interpersonal de ritmos sociales y terapia cognitivo comportamental) tuvieron mejores tasas de recuperación al año de seguimiento, menor tiempo de recuperación y mejor funcionamiento que aquellos que solo recibieron cuidados colaborativos (132, 133).

Cuadro 19. Niveles de evidencia para el tratamiento del episodio depresivo bipolar.

Cuadro 21. Niveles de evidencia para el tratamiento del episodio depresivo bipolar II. Nivel 1 • Monoterapia: Quetiapina Nivel 2 • Monoterapia: Litio / Lamotrigina / Pramipexol / Quetiapina XR • Combinación: Fx + OLZ • Adjunto: pramipexol Nivel 3 • Monoterapia: Valproato • Adjunto: ISRS / Bupropion / IMAO / Modafinilo

Nivel 1 • Monoterapia: Quetiapina / • Combinación: Fx + OLZ

Cuadro 22. Niveles de recomendación para el tratamiento del episodio depresivo bipolar II.

Nivel 2 • Monoterapia: Litio / LMT / OLZ / Val / QTP XR • Combinación: Lamotrigina + Li

Nivel 1 • Monoterapia: Lamotrigina / Quetiapina / Litio Nivel 3 • Como tratamientos adjuntos a EA: ISRS / Bupropion / IMAO / Modafinilo / Pramipexol

Nivel 2 • Monoterapia: Quetiapina XR / Valproato / Olanzapina • Combinación: Fx + OLZ • Adjunto: ISRS / Bupropion / pramipexol / modafinilo / IMAO

Cuadro 20. Niveles de recomendación para el tratamiento del episodio depresivo bipolar I. Nivel 1 • Monoterapia: Quetiapina • Combinación: Lamotrigina + Li / Fx + OLZ Nivel 2 • Monoterapia: Litio / LMT / OLZ / Val / QTP XR Nivel 3 • Como tratamientos adjuntos a EA: ISRS / Bupropion / IMAO / Modafinilo / Pramipexol

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Esquema 6. Secuencia de pasos recomendada en el tratamiento del Episodio Depresivo Bipolar tipo I.

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Esquema 7. Secuencia de pasos recomendados para el tratamiento del Episodio Depresivo Bipolar tipo II.

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Recomendaciones básicas para el tratamiento de las Depresiones Bipolares

7. Tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar

• El tratamiento farmacológico debe usar como drogas principales a los Estabilizadores del Ánimo.

7.1. ¿Qué pacientes deben iniciar tratamiento de mantenimiento?

• Está contraindicado el uso de antidepresivos (AD) en monoterapia.

El tratamiento de mantenimiento es el elemento central del manejo terapéutico de los trastornos bipolares. Es difícil establecer donde empieza el mismo ya que las maniobras destinadas a generar estabilidad y disminución en el número de síntomas y recurrencias deben realizarse desde el tratamiento de los episodios agudos como ha sido señalado en cada una de las respectivas secciones de estas guías de tratamiento. Sin embargo, el tratamiento de mantenimiento debe considerarse como una fase particular en aquellos pacientes con diagnóstico firme de trastorno bipolar pero que han tenido un solo episodio o pocos episodios separados por largos períodos de eutimia y en los que debe considerarse el inicio de un tratamiento continuo. Aunque la evidencia es contundente respecto de la eficacia y necesidad de implementar tratamientos de mantenimiento en los TB, la misma resulta insuficiente para responder algunas situaciones particulares. La decisión de iniciar tratamiento de mantenimiento en algunos casos debe ser tomada en pacientes jóvenes –muchas veces mujeres en edad reproductiva- que a pesar de haber sufrido uno o dos episodios menores presentan criterios suficientes para el diagnóstico de trastorno bipolar II ó NOS. En ambos casos, el diagnóstico de TB está presente y por ende la indicación de tratamiento continuo, sin embargo en estos casos resulta difícil sopesar beneficios y desventajas de sostener un tratamiento continuo, que pueden implicar una carga importante de efectos adversos en una enfermedad en la cual en términos individuales aún no se ha podido estimar su potencial gravedad evolutiva e impacto funcional.

• Se debe realizar un prolijo seguimiento de la evolución de los síntomas, especialmente de la aparición de síntomas maníacos aislados en el contexto de episodios depresivos. • Se debe realizar un prolijo seguimiento del número de episodios (depresivos y maníacos) antes y después de la indicación de antidepresivos. • Los niveles de hormona tiroidea deben controlarse antes del inicio de la secuencia terapéutica. • El riesgo suicida debe ser evaluado activamente en cada entrevista.

Recomendaciones generales para el uso de antidepresivos en los trastornos bipolares • Usar gráficos evolutivos para el seguimiento del paciente ya que es la única forma de advertir el aumento de ciclado. • Es importante no sólo tener presente el riesgo de viraje sino también el aumento de ciclado y la aparición de sintomatología maníaca. • Aumentar y disminuir gradualmente los AD (aún en presencia de síntomas tempranos de hipomanía). • Explorar las dosis bajas de AD con tiempo suficiente. • Tener en cuenta el síndrome de discontinuación por AD. • Medir factores que pudieran incidir en la respuesta a la droga tales como consumo de alcohol, tabaco etc. • Prestar especial cuidado a la aparición del insomnio como síntoma prodrómico de viraje anímico.

Por estas mismas razones, en el primer consenso se decidió tomar una postura en la cual el inicio del tratamiento de mantenimiento podía, algunos casos, quedar en suspenso. Para evaluar dicha decisión se incluyeron el número de episodios, la carga genética como predictores y a los síntomas residuales y el nivel de recuperación funcional como parámetros de monitoreo (191). En este consenso se decidió continuar estableciendo parámetros para ayudar a determinar el inicio del tratamiento de mantenimiento en las circunstancias mencionada pero se ha limitado los mismos favoreciendo el inicio del tratamiento de mantenimiento. Se incorporaron el comienzo temprano y una historia de mal funcionamiento

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Esquema 8. Pasos de decisión sugeridos para evaluar el inicio del tratamiento de mantenimiento.

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previo como criterios para iniciar tratamiento de mantenimiento y se estableció que la presencia de un segundo episodio es suficiente para considerarlo. Este cambio de postura se ha tomado teniendo en cuenta nuevas evidencias congruentes que señalan que la evolución de los trastornos bipolares sin tratamiento adecuado podría determinar una disminución significativa de factores neuroprotectores endocelulares y un incremento de factores inflamatorios que explicarían el deterioro funcional y la resistencia tardía al tratamiento que se observa en algunos pacientes (20, 90, 91). En concordancia con estos hallazgos y desarrollos teóricos, en los últimos años se ha ido consolidando la evidencia que muestra que varias de las drogas usadas en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares como litio (118), valproato (201) y quetiapina (143) producen un incremento de los mismos factores neuroprotectores que disminuirían a lo largo de la evolución de los TB (91). En el esquema 8 se resumen las recomendaciones de este consenso a fin de decidir el inicio del tratamiento de mantenimiento.

7.2. ¿Cómo monitorear adecuadamente el resultado de un tratamiento? El tratamiento de mantenimiento implica el intento de controlar la secuencia y gravedad de episodios y síntomas que pueden estar separados por períodos de tiempo que pueden variar desde horas hasta años. Por esta razón, uno de los elementos más complejos del tratamiento de mantenimiento de los TB es el modo en que se valora su efectividad. El principal objetivo del tratamiento de mantenimiento es modificar el curso de la enfermedad disminuyendo la frecuencia, duración e intensidad de los episodios y síntomas. Bajo esta definición la mejoría sincrónica de determinado episodio o síntomas solo adquiere un carácter positivo en el marco de una mejoría de la evolución del cuadro. De no tener en cuenta esto se podría, por ejemplo, calificar como positiva la resolución de un episodio depresivo pero que acontezca en el marco de un incremento de la velocidad del ciclado o a expensa de un incremento en el monto de síntomas interepisódicos. En ambas situaciones, pese a la resolución del episodio depresivo, la evolución general y el funcionamiento general de la persona afectada seguramente sufrirían una desmejora. En este consenso se mantienen los tres parámetros de efectividad del tratamiento de mantenimiento previamente establecidos (191) así como las conductas consecuentes a los mismos. Los mismos están señalados

en cuadro 19. Se remarca la recomendación de utilizar esquemas gráficos de seguimiento (registros del ánimo, “mood charts”) dado que esta es la única técnica que permite un registro adecuado de los parámetros sugeridos para el seguimiento (ver apéndice 2).

Cuadro 23. Parámetros de evaluación de efectividad para el tratamiento de mantenimiento. Fracaso terapéutico a. No hay disminución en número, intensidad, y/o duración de ciclos. b. Efectos adversos intolerables. Conducta: cambiar tratamiento de mantenimiento. Respuesta parcial a. Disminución en dos de tres parámetros (número, intensidad, duración de ciclos). b. Persistencia de síntomas sub-sindromáticos. c. Efectos adversos que dificultan funcionamiento. Conducta: optimizar el tratamiento de mantenimiento. Respuesta óptima a. Disminución en tres parámetros. b. Sin síntomas subsindromáticos. c. Sin efectos adversos importantes o condicionantes del funcionamiento Conducta: mantener tratamiento

7.3. Criterios clasificatorios elegidos para recomendaciones de tratamiento mantenimiento

las

Este consenso ha decidido utilizar dos determinantes de curso para determinar los pasos del tratamiento de seguimiento. En primer lugar se ha incorporado el concepto de Polaridad Predominante. La polaridad predominante es un predictor evolutivo altamente relevante y posee implicancias terapéuticas para el largo plazo (38, 46). Se define como polaridad predominante depresiva (PPD) un curso clínico en donde más de dos tercios de los episodios afectivos sufridos por el paciente son de tipo depresivo (polaridad predominante depresiva) y polaridad predominante maníaca (PPM) cuando más de dos tercios de los episodios son de tipo maníaco (38, 149). Entre 30 y 50% de los pacientes no llegan a cumplir los criterios como para

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ser definidos en alguno de los dos tipos de polaridad predominante y deben ser clasificados como polaridad predominante indefinida. Entre aquellos pacientes con polaridad predominante definida, alrededor de un 50% a 60% de los casos sufren una PPD y un 40% restante de PPM (38, 149). Existen diferencias clínicas que justifican la utilización de este predictor de curso. Entre los pacientes con PPD es común el inicio de la enfermedad en episodio de depresión y suelen tener un diagnóstico de tipo bipolar II y responder preferentemente a medicamentos efectivos en el control de recurrencias depresivas, mientras que los pacientes con PM en general debutan con episodios maníacos, habitualmente padecen un trastorno bipolar tipo I y responden preferentemente a drogas con control sobre las recurrencias maníacas (38, 149). En ambos grupos existe un predominio de un temperamento ciclotímico (123). El otro determinante curso que se ha utilizado es la presencia de ciclado rápido (CR). Esta eventualidad evolutiva ha sido repetidamente asociada a mal pronóstico e implica un manejo terapéutico diferencial (106, 107, 154). Un estudio reciente realizado en comunidad encontró que cerca de un tercio de los pacientes afectados por TB presentar criterios para ser definidos como CR (110). Los pacientes que presentan este criterio tenían menor edad de inicio, mayor persistencia, severidad e impacto funcional de los síntomas depresivos, mayor número de desorden de ansiedad y mayor uso de los sistemas de salud.

7.4. Tratamiento farmacológico de mantenimiento Un tratamiento farmacológico ideal para los trastornos bipolares sería aquel que disminuya significativamente el número de episodios maníacos, hipomaníacos, depresivos y mixtos sin aumentar la sintomatología subsindromática ni limitar funcionalmente o implicar efectos adversos que comprometan la salud general. Aunque este es un objetivo ideal, algunos tratamientos actualmente disponibles cumplen buena parte de estos requerimientos. Litio, lamotrigina, valproato, olanzapina y más recientemente quetiapina han demostrado con evidencia suficiente ser efectivos en la prevención de episodios maníacos y depresivos y podrían no generar sintomatología inter-episódica, aunque esto no quiere decir que la eviten (158, 203). Los efectos de estos tratamientos sobre el desempeño funcional esta pobremente investigado y ninguno de ellos es inocuo en términos de seguridad aunque cada uno de ellos tiene un perfil de seguridad claramente diferente. A estos fármacos se suman otros que como adjuntos o en monoterapia

han demostrado efectividad en la prevención de alguna fase de la enfermedad pero no en todas. a) Litio: Un meta-análisis reciente encontró que el tratamiento con litio implica una reducción en el riesgo de un 32% (14-47%) (RR: 0.66; 0.52-0.85-) de sufrir una recurrencia de cualquier tipo respecto al placebo (158). Cuando se examina el riesgo de sufrir una recurrencia maníaca la reducción es del 47% (21-56%) respecto del placebo (RR: 0.63; 0.440.91) y del 27% (49% menos-4% más) para sufrir un evento depresivo (RR: 0.84; 0.65-1.10) (158). Sin embargo, cuando se observan los resultados de un meta-análisis en los que se incluyeron estudios tempranos y aquellos con menor número de pacientes la efectividad registrada del litio aumenta de manera considerable presentando un RR de 3.21 para todo tipo de episodios (15). Se sospecha que estas diferencias registradas en la tasa de efectividad de los estudios tempranos versus los actuales se debe a que en los estudios tempranos se incluían pacientes con menor comorbilidad y menos resistentes al tratamiento y porque muchos de los datos actuales provienen de estudios donde el litio fue usado como comparador activo y en los cuales se usaron diseños de muestras enriquecidas (44). Litio y riesgo suicida: Sumado a los efectos antirrecurrenciales del litio es importante destacar la evidencia convergente respecto de que el tratamiento sostenido con este fármaco disminuiría el riesgo suicida (183). Un meta-análisis encontró claros beneficios para el litio respecto de otros tratamientos, tanto para suicidios consumados (OR: 0.26; CI: 0.09-0.77); como para conducta suicida en general (OR: 0.21; CI: 0.08-0.5) (36). Este efecto del litio sería idiosincrático y podría ser independiente de su efecto como estabilizador del ánimo (1) y extendido a otros desórdenes del ánimo (109). Sin embargo, pese a la calidad y cantidad de datos que justifican el uso de litio como una de las primeras opciones para el tratamiento de mantenimiento de los TB, su uso ha declinado notoriamente a partir de la década del 90 siendo su espacio ocupado primeramente por los estabilizadores del ánimo del tipo anticonvulsivante (22) y luego por los antipsicóticos atípicos (14). En nuestro medio, este injustificado relativo bajo uso del litio no parece estar determinado por una opinión negativa respecto de su eficacia, sino en una consideración inadecuada de sus potenciales efectos adversos y las dificultades de su implementación en el tratamiento (“Encuesta sobre opiniones y actitudes de psiquiatras argentinos acerca del uso clínico del Litio”; ASAThU, data sin publicar). En nuestro país como en otros estos injustificados temores o errores en la consideración acerca de la seguridad

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de este medicamento podrían estar determinados por el hecho de que el litio, habiendo carecido de patente comercial, no ha recibido apoyo publicitario por parte de la industria cuando no fue resistido o activamente atacado por resaltar el efecto de moléculas con mayor interés comercial (157). En estas guías el litio tiene primer nivel de recomendación para el tratamiento de los episodios maníaco, segundo nivel de recomendación para la depresión bipolar I y primero para la II. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. b) Lamotrigina: Tres estudios RCDC a 18 y 26 meses han comprobado que lamotrigina resulta efectiva en la prevención de episodios afectivos en el trastorno bipolar con un efecto claramente preferente sobre la prevención de episodios depresivos (25, 30, 79). Estos estudios fueron realizados con un diseño de muestras enriquecidas. Los pacientes tratados con lamotrigina presentan un riesgo 32% menor que aquellos recibieron placebo (RR: 0.84; 0.57-1.20) de presentar recurrencias de cualquier tipo. Sin embargo presenta una disminución del riesgo del 35% respecto al placebo en la prevención de episodios depresivos (RR: 0.77 (0.58-1.02) pero del 26% para la prevención de episodios maníacos (RR: 0.74; 0.49-1.11) (158). En estas guías lamotrigina presenta 2o nivel de recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar aguda tipo I, primer nivel de recomendación para la depresión bipolar tipo II y no presenta recomendación para el tratamiento del episodio maníaco. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. c) Valproato: Actualmente se considera que los datos respecto del efecto antirrecurrencial del valproato presenta evidencias suficientes para ser incluido entre los primeros niveles de evidencia y recomendación para el tratamiento de mantenimiento (203). Los pacientes tratados con valproato presentan 18% menos recaídas que aquellos tratados con placebo (RR: 0.63; (0.44-0.90). En estas guías, valproato presenta primer nivel de recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y segundo nivel de recomendación para el tratamiento del episodio depresivo. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. d) Olanzapina: Dos estudios con tiempo adecuado de seguimiento comprobaron la efectividad de la olanzapina en el tratamiento de mantenimiento de los TB (177, 179). El efecto en la prevención de episodios con olanzapina es mayor para los episodios maníacos [63% menos recurrencias que con placebo (43%-76%)] que para los depresivos [22% menos recurrencias depresivas que con placebo

(42% menos – 2% más)]. Un sub-análisis ha demostrado que olanzapina es más efectiva que el placebo en la prevención de episodios en aquellos pacientes que ingresaron al seguimiento padeciendo un episodio mixto (181). En estas guías olanzapina tiene primer nivel de recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y 2o nivel de recomendación para el tratamiento del episodio depresivo bipolar. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. e) Quetiapina: Dos estudios RCDC han sido publicados demostrando la eficacia de la quetiapina en combinación con litio o valproato en el tratamiento de mantenimiento de los TB (169, 193) mientras que los resultados de las fases de continuación de los estudios EMBOLDEN I y II sólo han sido presentados como pósters (204). Los resultados hallados en ambos estudios de combinación fueron equivalentes: menos pacientes tratados con quetiapina como combinación de litio o valproato presentaron eventos anímicos a lo largo de las 36 semanas de seguimiento respecto de aquellos en los que se incluyó placebo (20.3% vs. 52.1%). El efecto fue similar para la prevención de episodios maníacos y depresivos (HR: 0.30 para manía; HR: 0.33 para depresión) (169). En los estudios reportados hasta el momento como póster, los pacientes tratados con quetiapina presentaron menos eventos anímicos que aquellos con placebo (24.5% vs. 40.5%) (208). Todos estos estudios fueron realizados con diseño de muestras enriquecidas. En estas guías, quetiapina presenta primer nivel de recomendación para el tratamiento de los episodios agudos de depresión bipolar y manía. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. f) Aripiprazol: Un estudio RCDC evaluó la efectividad del aripiprazol en el tratamiento de mantenimiento del TB I post-manía con un diseño que incluyó un seguimiento de solo 6 meses y luego una extensión a un año (93, 94). En ambas fases, aripiprazol resultó efectivo en la prevención de los episodios maníacos pero no de los depresivos. En estas guías, aripiprazol ha sido catalogado con 2o nivel de recomendación para el tratamiento del episodio maníaco y no recomendado para el tratamiento de la depresión bipolar. Para una revisión comprehensiva de sus efectos adversos ver el cuadro 11. g) Risperidona inyectable de larga acción: aunque la risperidona oral no tiene evidencia positiva para el tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares, dos estudios RCDC han demostrado que la formulación de depósito podría ser efectiva en esta indicación. El primero de ellos consistió en un estudio contra placebo a 24 meses de seguimiento

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20 Consenso argentino sobre el tratamiento de los trastornos bipolares 2010

Esquema 9. Secuencia de pasos recomendada para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar tipo I.

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Esquema 10. Secuencia de pasos recomendada para el tratamiento de mantenimiento del Trastorno Bipolar tipo II

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con un diseño de muestras enriquecidas (146). En el mismo risperidona inyectable de larga acción resultó más eficaz que el placebo en la reducción de la emergencia de episodios maníacos pero no se hallaron diferencias significativas respecto de los episodios depresivos. En el segundo estudio se observó la eficacia de risperidona inyectable de larga acción o placebo como tratamiento adjunto de tratamiento usuales encontrándose que mientras el 23% de los pacientes con la droga activa recayeron durante los 12 meses de seguimiento 42% del grupo placebo lo hicieron (117). h) Ziprasidona: recientemente se ha publicado un estudio RCDC en el que se evaluó la eficacia de la ziprasidona como adjunto a litio o valproato en un seguimiento de 6 meses. En este estudio el 19.7% de los pacientes que recibieron ziprasidona presentaron recaídas contra el 32.4% de los que recibieron placebo. En estas guías ziprasidona tiene 2 o nivel de recomendación para el tratamiento de la manía y no presenta recomendación para el tratamiento de la depresión bipolar.

Cuadro 25. Niveles de recomendación para el tratamiento de mantenimiento. 1o Nivel • Monoterapia: Litio /Lamotrigina / Valproato / Olanzapina / Quetiapina

2o Nivel • Monoterapia: Aripiprazol / Risperidona inyectable de larga acción / Carbamacepina

4o Nivel • Monoterapia: Clozapina

7.5. Tratamiento psicoterapéutico para el mantenimiento

Cuadro 24. Niveles de evidencia para el tratamiento de mantenimiento.

Nivel 1 • Monoterapia: Litio / Lamotrigina / Valproato / Quetiapina / Olanzapina/ Risperidona de depósito. • Combinación: Quetiapina + Litio/Valproato / Ziprasidona + Litio / Valproato

Nivel 2 • Monoterapia: Aripiprazol / Carbamacepina

Nivel 4 • Monoterapia: Clozapina

En estos años se ha incrementado el número de estudios randomizados, doble ciego, controlados que han evaluado la efectividad de distintos tratamientos psicoterapéuticos y psicosociales en el tratamiento de mantenimiento de los TB. Esto ha permitido contar con revisiones sistemáticas y meta-análisis de los mismos (21, 134,172) Bajo esta mirada, la Psicoeducación Grupal presenta considerable evidencia para definir que la misma es efectiva en la prevención de episodios maníacos y depresivos en el tratamiento de largo plazo de los TB. Un análisis a 5 años de seguimiento de la muestra del grupo de Barcelona (40) ha demostrado que la efectividad del programa implementado en ese centro se sostuvo a lo largo de ese período de tiempo sin que haya sido necesario un reforzamiento de la intervención inicial (42) y que la misma resulta igualmente efectiva en bipolares II (41). La terapia cognitivo conductual presenta evidencia insuficiente para afirmar que resulta efectiva en la reducción del número de episodios en el tratamiento de mantenimiento de los TB aunque algunos trabajos han mostrado resultados positivos (21, 172). Se supone que la falta de significancia en las revisiones sistemáticas esta dada porque el trabajo con más peso estadístico de los realizados hasta el momento destinado a verificar la efectividad de la TCC (156) incluyó pacientes cursando episodios agudos, lo que ha demostrado limitar la eficacia de las intervenciones psicosociales para el mantenimiento (155). Las intervenciones familiares no han demostrado reducir el número de recidivas (21).

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En resumen, en la actualidad la evidencia es suficiente como para indicar en firme la psicoeducación grupal como parte del tratamiento de mantenimiento de los TB por lo que este consenso recomienda la inclusión en un programa psicoeducativo grupal a todos aquellos pacientes que hayan alcanzado tiempos suficientes de eutimia y estabilidad. Recientemente se ha publicado en nuestro medio el manual del Programa Psicoeducativo de Barcelona (43). Este es un programa grupal, utiliza un programa de 21 encuentros semanales y requiere de al menos dos profesiona-

les entrenados para la coordinación de los grupos. Finalmente, vale la pena señalar que los datos aquí resumidos se refieren a la efectividad de estos tratamientos en prevenir recurrencias en el tratamiento de largo plazo de los TB. De esta manera los mismos no descartan otros tipos de efectos que puedan resultar beneficiosos como la reducción del estigma o mejorías en la calidad de vida en donde si bien se han registrado resultados positivos (172) aún no han sido debidamente investigados (37) ■

VERTEX 46

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VERTEX 47

Eventos estresantes

Comentarios

-4

-3

-2

-1

0

+1

+2

+3

Año

+4

Anexo I.

VERTEX 48 Nivel 3

Niveles de Efectos Adversos:

● ●

-

-

●

-

●

●

-

● Nivel 1

●Nivel 2

● ●

●

●

●

- Sin efectos adversos de ese tipo

- Sin recomendación

●Nivel 2

-

●

-

●

●

●

●

● ●

●

●

-

●

Generales

●

●

-

●

●

●

●

●

●

● ●

SEP

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●

●

●

●

●

-

●

SEP

Largo Plazo

●

●

● ●

●

●

●

-

●

Metabólicos

Niveles de Gravedad de los Efectos Adversos Agudos Generales

●

●

● ● ●

●

Mantenimiento

● ●

-

●

●

-

●

EMx

● ● ● ●

-

●

●

●

● ●

-

II

●

-

Nivel 1

● ● ● ●

●

● ●

-

●

I

Depresión

Niveles de Recomendación:

Ziprazidona

Risperidona

Quetiapina

Olanzapina

Aripiprazol

Valproato

Litio

Lamotrigina

Carbamazepina

Manía

Niveles de Recomendación

Anexo II. Perfil y efectividad de fármacos más usados en el tratamiento de los trastornos bipolares (se han incluido aquellos con evidencia 1 ó 2 en al menos dos fases de la enfermedad).

20 Consenso argentino sobre el tratamiento de los trastornos bipolares 2010

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Este trabajo fue posible gracias al apoyo irrestricto de AstraZeneca Argentina VERTEX 56

ERTE V X REVISTA ARGENTINA DE PSIQUIATRIA

II CONSENSO ARGENTINO SOBRE TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARARES Strejilevich / Vázquez / García Bonetto / Zaratiegui / Vilapriño / Herbst / Silva / Lupo / Cetkovich-Bakmas

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SUPLEMENTO Volumen XXI Suplemento Especial Primer semestre 2010