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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 149 850 kInt. Cl. : A61K 31/135

11 N´ umero de publicaci´on: 7

51

˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94400949.7 kFecha de presentaci´on : 02.05.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 623 344 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 09.11.1994

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de la selegilina en medicina veterinaria.

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30 Prioridad: 04.05.1993 FR 93 05305

22.12.1993 FR 93 15495

Zone Industrielle de la Ballastiere 33500 Libourne, FR

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72 Inventor/es: Filhol, Marie Sophie y

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74 Agente: Isern Jara, Jorge

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.2000

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.11.2000

ES 2 149 850 T3

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73 Titular/es: CEVA SANTE ANIMALE

Aviso:

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Pobel, Thierry

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 149 850 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on de la selegilina en medicina veterinaria. 5

10

15

La presente invenci´on, se refiere a la utilizaci´on de la selegilina para la preparaci´on de medicamentos u ´ tiles para tratar los trastornos del comportamiento con la alteraci´on del humor de los animales de compa˜ n´ıa, perros o gatos. La seligilina, ampliamente utilizada en el hombre en asociaci´on con la levodopa en el tratamiento del parkinsonismo, se ha estudiado tambi´en en el tratamiento de las enfermedades de la senescencia, como la enfermedad de Alzheimer (v´eanse por ejemplo las solicitudes de patente europeas EP-A-0406488 y la EP-A-0451484). ´ Esta se ha descrito recientemente en la solicitud de patente europea EP-A-0473252, como utilizable para retardar los efectos fisiol´ ogicos nefastos de la edad sobre los organismos animales, en particular sobre los ri˜ nones, las gl´andulas y el sistema inmunitario y para limitar la deterioraci´on de las capacidades de aprendizaje y de memorizaci´ on de los gatos y perros ancianos; la mayor´ıa de estas actividades, que no puede constatarse m´ as que despu´es de una administraci´ on prologada a los animales adultos, est´ an pendientes de ser demostradas en cl´ınica.

20

25

Otros experimentadores, han observado en ciertas ratas una prolongaci´ on sensible de la duraci´ on de vida cuando se les administra la selegilina regularmente a una dosis de 0,25 mg/kg despu´es de 23 meses, mientras que su duraci´on de vida media es de 35 meses; J Knoll observa, en Mechanisms of Ageing and Development (Mecanismos del envejecimiento y desarrollo) 46, 237-262 (1988), el hecho de que, a esta prolongaci´ on, se le a˜ nade una mejora de la actividad sexual de los animales y que, ´estas, podr´ıan ser debidas a una acci´ on de la selegilina sobre las neuronas dopamin´ergicas del cuerpo estriado.

30

Chemical Abstracts, vol. 117, n◦ 25.21/12/1992, se refiere a un estudio sobre la influencia de la selegilina sobre el comportamiento del perro. Este estudio, se refiere a los animales sanos, de edades variables (v´ease la p´ag. 751, columna de la izquierda).

35

De una forma m´ as precisa, este documento revela que la administraci´on por v´ıa oral de selegilina a dosis de 2 a 5 mg/kg, tiene como efecto el aumentar las estereotipias: la locomoci´on de los perros hembra aumenta de una forma notable mientras tanto, su actividad es desordenada, describiendo los perros c´ırculos en continuo. Los otros efectos observados, son la p´erdida del inter´es del perro por su entorno y una disminuci´ on de la necesidad de orinar.

40

Se ha constatado ahora el hecho de que, la administraci´on de selegilina a los animales de compa˜ n´ıa, permit´ıa el mejorar muy r´ apidamente y el regularizar en algunas semanas el comportamiento de ´estos, que es a veces suficientemente insoportable para el due˜ no como para que ´este se separe de su animal, utiliz´ andose hoy en d´ıa la eutanasia de una forma frecuente.

45

50

Los trastornos del comportamiento con la alteraci´on del humor, se caracterizan por una sucesi´ on de fases de hiperactividad incoordinada con insomnios, m´ as o menos acompa˜ nados de agresividad y de fases de apat´ıa con dificultades locomotrices, de hiperinsomnio y de hiporexia. Se trata actualmente a los animales que presentan trastornos de este tipo, administr´ andoles medicamentos neurol´epticos, tales como las benzodiazepinas o las benzamidas, cuya eficacia, que no aparece sino lentamente, se ve frecuentemente acompa˜ nada de una actividad hipn´ otica.

55

La presente invenci´on concierne, como consecuencia, a la utilizaci´on de la selegilina, de su rac´emico, del is´omero lev´ogiro, o de sus mezclas, en proporciones cualesquiera, y de sus sales aceptables desde el punto de vista farmac´eutico para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica destinada al tratamiento de los trastornos del comportamiento con alteraci´on del humor, en el perro o en el gato, – por v´ıa oral, a una dosis diaria de 0,25 a 1 mg/kg de peso corporal del animal; o – por v´ıa subcut´ anea, a una dosis diaria de 0,25 a 4 mg/kg de peso del animal.

60

Seg´ un una forma de presentaci´ on preferida de la presente invenci´on, se utiliza, a t´ıtulo de principio activo, clorhidrato de selegilina.

2

ES 2 149 850 T3 Esta composici´ on, puede presentarse bajo una de las formas farmac´euticas generalmente utilizadas en medicina veterinaria, de una forma preferente, para una administraci´ on por v´ıa oral.

5

10

En este caso, la dosis diaria de selegilina, HCl, podr´ıa ir de 0,25 mg a 1 mg/kg de peso corporal del animal y, de una forma preferente, cercana a 0,5 mg/kg; pero, estos l´ımites, podr´ an sobrepasarse en funci´ on de la edad del animal o de la intensidad de los s´ıntomas. Como los animales pueden ser de pesos muy diferentes, se podr´a presentar el medicamento por v´ıa oral de una forma f´ acil de dividir, por ejemplo, en comprimidos divisibles, en 2 o´ 4 trozos, o a mano. Se administrar´ a, en general, por v´ıa oral, por la ma˜ nana, en ayunas. La administraci´on, puede tambi´en efectuarse en forma subcut´ anea, especialmente en los gatos, a una dosis diaria que va desde los 0,25 a los 4 mg/kg de selegilina, HCl.

15

El tratamiento, de una forma preferente, se mantendr´ a durante varios d´ıas despu´es de la desaparici´on de los s´ıntomas; sin embargo, se manifiesta como in´ util el prologarlo m´ as all´ a de 8 semanas; en general, ´este durar´ a un tiempo de 3 a 6 semanas. Una forma de administraci´on particularmente preferida, es la administraci´ on por v´ıa oral.

20

25

Las composiciones farmac´euticas en conformidad con la presente invenci´on, se preparan de forma cl´asica con los excipientes corrientemente utilizados en este sector para la obtenci´on de composiciones s´olidas, l´ıquidas o pastosas, especialmente comprimidos, c´apsulas o polvos; por ejemplo comprimidos divisibles en 4, con un contendido de 4 g de selegilina, HCl, para aproximadamente 200 mg de excipientes, son los que se preconizar´an para los animales de 2 a 8 kg, mientras que, los que comprenden 10 mg de selegilina, HCl para 500 mg, son los que convienen para los animales de 9 a 20 kg. Para la administraci´on subcut´ anea, se utilizar´ an soluciones acuosas con un contenido de 10 mg de selegilina, HCl por ml, siendo el volumen inyectado de 0,5 a 2 ml, seg´ un el peso del animal.

30

Se podr´ a hacer referencia a las obras bien conocidas por parte del galenista tales como The theory and practice of Industrial Pharmacy (La teor´ıa y la pr´ actica de la farmacia industrial) - L. Lachmann y colegas.- Lea & Febiger (1986) - Philadelphia, o Pharmacie Galenique (Farmacia gal´enica) A. Deno¨el, Fr. Jaminet.- Presses Universitaire de Li´ege (1971).

35

1.- Estudio cl´ınico preliminar En la continuaci´ on de este documento de solicitud de patente, se describen las observaciones cl´ınicas efectuadas sobre perros de diversas razas, machos o hembras, que ten´ıan m´ as de 2 meses, cuyos trastornos del comportamiento se traduc´ıan por varios s´ıntomas de la lista siguiente:

40

– bulimia, con o sin regurgitaci´ on y reingesti´on o, al contrario, anorexia o disorexia; – eudipsia, polidisia o masticar agua sin tragar; – rituales de mordisqueos o de lamidos anormales;

45

– desaseo urinario o fecal, – sue˜ no perturbado. 50

55

El animal perturbado, robar´ a objetos o rehusar´ a el devolverlos, no responder´a a las o´rdenes o las reprimendas, reaccionar´a mal, incluyendo la indiferencia, a los cambios y las situaciones opresivas. En la tabla I que se facilita a continuaci´ on, se resumen las conclusiones de las observaciones para los perros a los cuales se les ha administrado comprimidos que contienen 10 mg de selegilina cada d´ıa, por la ma˜ nana en ayunas, a la dosis indicada.

60

3

ES 2 149 850 T3 TABLA I Animal

Dosis

Observaciones cl´ınicas

Tiempo necesario para la curaci´ on

Perro n◦ 1

0,5 mg/kg

Es visible una mejora desde la primera toma

Curaci´ on en 21 d´ıas

Perro n◦ 2

0,5 mg/kg

Es visible una mejora desde la primera toma

Curaci´ on en 21 d´ıas

Perro n◦ 3

0,5 mg/kg

Es visible una mejora desde la primera semana

Curaci´ on en 60 d´ıas

Perro n◦ 4

0,5 mg/kg

Mejora despu´es de una semana

Curaci´ on en 60 d´ıas

Perro n◦ 5

0,25 mg/kg

Las modifaciones son poco visibles, la falta de aseo no se vence, ning´ un efecto secundario

Mejora sin curado

Perro n◦ 6

0,25 mg/kg

Las modificaciones son poco visibles, la falta de aseo no se vence, ning´ un efecto secundario

Mejora sin curado

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Desde el punto de vista cl´ınico, hemos observado trastornos dominados por la producci´ on de respuestas emocionales desproporcionadas, frecuentes y prolongadas. Estas manifestaciones, en el caso de las que tienen una expresi´ on voluntaria, tienden a desregularse y a evolucionar hacia estereotipos. De esta forma, observamos actividades de lamido que pierden progresivamente su interrupci´ on espont´ anea para desembocar en un lamido estereotipado que invade progresivamente los per´ıodos de vigilia. Lo mismo sucede con las bulimias y potoman´ıas, pero tambi´en con las respuestas agresivas con componentes emocionales... Son de observaci´on sistem´atica en estos animales los trastornos del sue˜ no que corresponden a un avance del sue˜ no paradoxal que conducen a despertares bruscos durante el transcurso de los primeros 90 minutos de sue˜ no, y asociados a fases de inquietud y de agitaci´ on en la proximidad de la hora de acostarse. Esta tipolog´ıa precisa, nos ha llevado a definir una escala de evaluaci´ on cifrada del estado t´ımico de los animales que nosotros denominamos ETEC (Evaluaci´on de trastornos emocionales de los canes), que nos servir´ a de u ´ til de seguimiento de los animales tratados y que permitir´a una cuantificaci´on de su curaci´ on. – ETEC ≤ 20 Animal normal – ETEC > 20 Animal afectado de trastornos del comportamiento con alteraci´on del humor.

55

Se adjunta el cuadro de evaluaci´ on como anexo de la descripci´on. 2. Estudio cl´ınico

60

En la tabla II que se facilita a continuaci´ on, se resumen los resultados de un estudio realizados sobre 25 perros de razas diversas. El valor del ETEC, se ha medido en el primer d´ıa (D = 0) en el 30avo d´ıa (D = 30) y en el 60avo d´ıa (D = 60) del tratamiento.

4

ES 2 149 850 T3 TABLA II ANIMAL 5

10

´ DIAGNOSTICO

ETEC

Nombre o raza

Edad

D=0

D=30

D=60

Caniche negro Setter irland´es Cruzado pinscher Caniche

17 5 6 7

a. a. a. a.

42 40 37 26

15 14 22 14

11 11 20 14

Distimia Distimia Distimia Distimia

8 a.

36

16

15

Depresi´on de involuci´on

12 a. 2,5 a.

43 39

23 23

18 -

Agresivo dominante Dominante + estereoptipia de mordisqueo

Dark

5 a.

24

24

13

Pinscher

1 a.

38

21

19

10 m.

44

18

14

Hiperactividad + ansiedad intermitente Hiperactividad + hiperafectuosidad Hiperactividad

Pastor pirineos Virgile

3 a. 8 a.

43 22

19 19

18 19

Christopher

6 a.

25

18

-

Hatoll

1 a.

26

18

13

a. a. a. a.

26 25 22 21

20 25 21 22

3 a.

30

10 m.

Pastor alem´an Pastor alem´an

Pastor alem´an 15

Cocker Cruzado pastor 20

25

30

35

40

Labrador

S´ındrome Ansiedad ci´on Ansiedad ci´on Ansiedad ci´on

de privaci´ on de separa-

19 10 15 15

Ansiedad Ansiedad Ansiedad Ansiedad

global global global parox´ıstica

24

18

24

21

18

3 a. 2 a.

22 24

22 20

15

Doberman

1 a.

22

17

16

Polifobia-modorra estereotipia Polifobia + ansiedad permanente Fobia humana Fobia urbana + sociopat´ıa Fobia humana + ansiedad intermitente

Cruzado pastor

5 a.

30

32

17

10 a.

29

22

Libre Elia Honorine Scarlett Monta˜ na pirineos Leonberg

45

6 4,5 1,5 5

50

Caniche 55

a. = a˜ nos 60

m. = meses

5

de separade separa-

Sociopat´ıa instrumental Sociopat´ıa instrumental + modorra

ES 2 149 850 T3 Este estudio, pone en evidencia la eficacia de la utilizaci´on de la selegilina seg´ un la presente invenci´ on. Los animales, casi sin excepci´on, han alcanzado al final del tratamiento un ETEC inferior a 20, caracterizando un estado normal. 5

Como consecuencia de ello, la selegilina, puede utilizarse en los trastornos del comportamiento con alteraci´ on del humor que reagrupan las patolog´ıas siguientes: – distimia

10

– depresi´ on de involuci´ on – agresividad por dominio – hiperactividad

15

– s´ındrome de privaci´ on – ansiedad de separaci´ on – ansiedad intermitente

20

– ansiedad parox´ıstica – sociopat´ıa instrumental – estereopat´ıa (modorra, lamidos)

25

– fobia (humana / urbana) – trastornos de socializaci´on ITEC

30

Comportamiento

ITEM

Nota

Comportamiento centr´ıpeto 35

Alimentario

bulimia anorexia/hiporexia disorexia (paso de hiper a hipo) apetito normal bulimia con regurgitaci´ on y reingesti´ on

3 4 5 1 3

D´ıpsico

eudipsia polidipsia (documentada) mastica agua sin tragar tranporta la fiambrera vac´ıa

1 5 3 2

Somest´esico

Comportamiento de aseo normal lamidos, mordisqueo estereotipia de mordisqueo, modorra

1 4 5

40

45

50

55

60

6

ES 2 149 850 T3 ITEC Comportamiento 5

normal (o ning´ un cambio) aumento, hipersomnia insomnio durante el transcurso del sue˜ no se despierta poco tiempo despu´es de irse a dormir, inquietud al acostarse

1 2 3

Exploratorio

normal inhibido simplemente aumentado e hipervigilancia oral respuestas de evitaci´ on frecuentes

1 2 4 5 3

Agresi´on

agresividad incambiada (sin problemas de relaci´on) agresi´ on por irritaci´ on agresi´ on por miedo agresi´ on por miedo y por irritaci´on

1

roba, no lame los objetos hurtados muerde sin gru˜ nir ausencia de sumisi´ on no se controla durante el transcurso del juego incambiado

5

misma capacidad de respuesta (teniendo en cuenta la fatigabilidad) respuestas aleatorias sin ninguna respuesta

1

10

15

20

25

Aprendizajes sociales

35

40

Nota

Comportamiento centr´ıpeto Sue˜ no

30

ITEM

Aprendizajes espec´ıficos

5

3 4 5

4 2 2 1

3 5

45

Examen som´atico

50

55

normal episodios de taquicardia y/o de taquinea diarrea colico dispepsia micciones aumentadas granuloma de lamido obesidad P.U.P.D. TOTAL

60

7

1 2 2 2 3 4 4 4

ES 2 149 850 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Utilizaci´on de la selegilina, de su rac´emico, del is´omero lev´ogiro, o de sus mezclas, en proporciones cualesquiera, y de sus sales aceptables desde el punto de vista farmac´eutico para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica destinada al tratamiento de los trastornos del comportamiento con alteraci´on del humor, en el perro o en el gato, – por v´ıa oral a una dosis diaria de 0,25 a 1 mg/kg de peso corporal del animal; o

10

– por v´ıa sub-cut´anea a una dosis diaria de 0,25 a 4 mg/kg de peso corporal del animal. 2. Utilizaci´on seg´ un la reivindicaci´ on 1, del clorhidrato de selegilina. 3. Utilizaci´on seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en vistas a una administraci´ on oral.

15

4. Utilizaci´on seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por el hecho de que, los trastornos del comportamiento con alteraci´ on del humor, se traducen por lo menos por uno de los s´ıntomas siguientes: 20

– bulimia, con o sin regurgitaci´ on y reingesti´on; – anorexia; – disorexia;

25

– eudipsia; – polidisia; – masticar agua sin ingesti´on de ´esta;

30

– rituales de mordisqueos; – lamidos anormales; – desaseo urinario o fecal; o

35

40

– sue˜ no perturbado. 5. Utilizaci´on seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que, los trastornos del comportamiento con alteraci´on del humor, se observan en el a´mbito de una o varias de las patolog´ıas siguientes: – distimia; – depresi´ on de involuci´ on;

45

– agresividad por dominio; – hiperactividad; – s´ındrome de privaci´ on;

50

– ansiedad de separaci´ on; – ansiedad intermitente; – ansiedad parox´ıstica;

55

– sociopat´ıa instrumental;

60

8

ES 2 149 850 T3 – estereopat´ıa (modorra, lamidos); – fobia (humana / urbana); o 5

– trastornos de socializaci´on.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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