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ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL EPITELIO TUBULAR RENAL Dr. Horacio Repetto*

INTRODUCCIÓN

TOPOGRAFÍA

Desde un punto de vista fisiológico, la característica más típica de las células del epitelio tubular renal es su capacidad para conducir el transporte de solutos y fluídos en forma vectorial y contra gradientes de concentración y eléctricos. Esto es posible porque las membranas apical y basolateral están polarizadas estructural y funcionalmente. Estos dominios están separados por uniones estrechas (“tight junctions”) que cumplen dos funciones principales: 1) regulan la permeabilidad paracelular; y, 2) previenen la mezcla de los constituyentes proteicos y lipídicos entre ellos. Las proteínas de transporte –bombas, transportadores y canales– son derivadas desde su sitio de síntesis intracelular (IC) hacia una u otra membrana luego de pasar por el complejo de Golgi (“trans Golgi network”). El mecanismo que gobierna esta orientación no se conoce. El capítulo estará primero orientado en un sentido vertical que comienza en el programa genético, la formación de la proteína, su ubicación y función. En sentido transversal describiremos la función de los segmentos tubulares topográficamente. Finalmente, intentaremos seguir el tránsito de las moléculas de agua y solutos a lo largo del nefrón. Al mismo tiempo, iremos describiendo las enfermedades genéticas que alteran la función de los transportadores y las drogas que actúan sobre las mismas.

Túbulo proximal (TP) Lo característico de este epitelio es que permite la reabsorción de grandes cantidades de solutos y agua y dificulta la generación de gradientes de concentración y eléctricos. En el trayecto desde el glomérulo hasta la “pars recta” se reabsorben aproximadamente las 2/3 partes del Na+ y del agua filtrados, manteniéndose isosmótico el líquido intraluminal. El Cl– acompaña la reabsorción del Na + siguiendo el gradiente eléctrico (Cl–= 75% del Na+). El resto del Na+ reabsorbido es intercambiado por H+ (lo que resulta en CO3H– ingresado al organismo por la reacción IC: CO2 + H2O ⇒ CO3H2 ⇒ CO3H– + H+) o acompañado por glucosa, fosfato, urato a aminoácidos. En el TP se secretan ácidos orgánicos, drogas (por ejemplo: furosemida, y bumetanida) y amonio: NH3 ⇔ NH4+. El transporte del TCP continúa con características similares en la “pars recta”.

* Profesor titular de Pediatría UBA. Hospital Alejandro Posadas

Asa descendente de Henle No se conoce que exista transporte activo. El movimiento de agua y solutos se hace por gradientes de concentración y diferente difusibilidad para cada soluto. Al final de ella los solutos se han concentrado por salida de agua e ingreso de Na+ y urea siguiendo su gradiente de concentración. Asa ascendente fina Es casi impermeable al agua pero muy permeable al ClNa y algo a la urea, lo que lleva a su salida desde la luz tubular al intersticio comenzando a diluir la orina desde la papila.

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Asa gruesa ascendente (TAL por “Thick Ascending Limb”) Este segmento tiene muy baja permeabilidad al agua con alta conductancia iónica, selectiva para cationes. Esta disociación lo convierte en el principal responsable de la concentración y dilución de la orina. Se reabsorbe 1/4 del Na+ filtrado acompañado de K + y Cl a través de un cotransportador apical electroneutro, y por el espacio intercelular favorecido por un gradiente eléctrico positivo en la luz tubular. Este gradiente es mantenido por el 90% del K+ que entra a la célula y recircula a la orina por canales de K+ apicales. La recirculación aporta además el K+ necesario para el funcionamiento del cotransportador Na+/K+/2Cl–. El NH4+ puede ocupar el sitio del K+. La reabsorción selectiva de ClNa aporta gran parte de los solutos que generan la alta osmolaridad del intersticio medular. El Na+ es transportado fuera de la célula por la ATPasa Na+/K + de la membrana basolateral, acompañado por Cl– que sale por canales selectivos siguiendo un gradiente electroquímico y K+ que sale por canales a favor de su gradiente de concentración, 5 a 10% del Na+ se reabsorbe acompañado por CO3H– por el mismo mecanismo del TP. El transporte de cationes a favor de su gradiente eléctrico por vía paracelular favorece la reabsorción de cantidades importantes de Ca++ y Mg++. Túbulo contorneado distal (TCD) Responsable de la reabsorción de aproximadamente el 7% del Na+ filtrado por un cotransportador Cl–/Na+ electroneutro de la membrana apical. Al igual que en el resto del túbulo, la energía necesaria para favorecer un gradiente de concentración de Na+ es provista por la ATPasa Na +/K + de la membrana basolateral. La pared tubular tiene muy baja permeabilidad al agua independientemente de la hormona antidiurética (HAD), por lo que la reabsorción de solutos permite continuar la dilución de la orina aún cuando el intersticio cortical sea isosmótico con el LEC. Túbulo y conducto colector (TC) Funcionalmente se puede dividir en TC cortical (TCC) y medular (TCM).

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Reclaman aproximadamente el 3% del Na+ filtrado en condiciones de equilibrio hidrosalino, pero funcionan como el regulador final del balance de Na+. Además, al responder a la HAD cambiando su permeabilidad, regulan el balance de agua y la tonicidad del LEC. En sus células se produce la mayor parte de la secreción de K+ que regula su balance. La secreción activa de H+ contra gradiente termina de titular el 15% del CO3H– y la mayoría de los amortiguadores no CO 3H –, permitiendo regenerar el CO 3 H – consumido en el líquido extracelular por la titulación de los ácidos producto del metabolismo de las proteínas y grasas de la dieta. En el TCC la acidificación urinaria está asociada a la reabsorción de Na+ que genera un gradiente luminal negativo, favoreciendo la salida de protones; en tanto que en el TCM la secreción de H + se hace contra gradiente. La masa de H+ secretada en este segmento es mayor que la del TCC. Para realizar una actividad tan selectiva que permite regular el balance final de agua, Na+, K+ y del equilibrio ácido-base el TC tiene 2 tipos de células: a) Principales; e, b) Intercaladas. Todas expresan la ATPasa Na + /K + en su membrana basolateral. Las principales regulan la reabsorción de agua [acuaporina 2: Aq2] y Na+ [canal epitelial de Na+: ENAC] y la secreción de K+ [canales de K+] por medio de transportadores de la membrana apical. Las intercaladas son responsables de la secreción de H+ o CO3H – de acuerdo al estado de equilibrio ácido-básico. Las intercaladas tipo A ó α secretan H+ a la orina por una ATPasa H + electrogénica y una ATPasa H+/K+ electroneutra. El CO3H– generado en el interior de la célula por la disociación del CO 3H 2 ingresa al LEC por un intercambiador CO 3 H – /Cl – electroneutro de la membrana basolateral. Son activadas en acidosis. Las tipo B ó β se comportan como un espejo de las tipo A. Es decir, secretan el H + en la membrana basolateral y excretan el CO 3 H – hacia la orina intercambiándolo por Cl –. Son activadas en alcalosis.

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Manejo tubular de los componentes principales de la solución que constituye el medio interno y su regulación renal Agua (H 2O) Es el solvente que filtra por los glomérulos a un volumen aproximado de 180 litros por día en un hombre de 1.73 m2 de superficie corporal. Los túbulos reabsorben el 99% por distintos mecanismos de acuerdo al segmento. En el TP se reabsorbe el 70% del filtrado en forma isosmótica, a través de un epitelio altamente permeable debido fundamentalmente a la abundancia de la Aq1 (constitutiva), y movilizada por el desequilibrio osmolar generado por la reabsorción del Na+. En el asa descendente de Henle el H2O sigue siendo reabsorbida a favor de su gradiente osmolar, ya que el epitelio presenta abundancia de Aq1 y que la osmolaridad intersticial aumenta a medida que el túbulo se dirige hacia la médula profunda. Al final de la misma se ha reabsorbido el 90 % del filtrado. El asa fina y gruesa ascendente son casi impermeables al H2O y a lo largo de ellas la orina va siendo diluida por reabsorción de solutos. Al llegar al TCD, la orina es hipotónica, y el epitelio mantiene la baja permeabilidad para el H2O. No se ha podido demostrar la presencia de acuaporinas en ninguno de estos segmentos. A lo largo del colector superficial el líquido tubular equilibra su osmolaridad con el intersticio cortical por reabsorción de H2O. La permeabilidad de los TC es baja pero aumenta más de diez veces en presencia de HAD. Este cambio se expresa solamente en la membrana apical, confirmando que es la limitante para la velocidad de reabsorción de H2O libre. La explicación molecular de este fenómeno es que la membrana basolateral tiene 2 Aqs constitutivas, la Aq3 y la Aq4, que le dan una permeabilidad fija y mayor que la de la membrana apical en ausencia de HAD. Esta última aumenta su permeabilidad por la inserción de la Aq2 generada por el estímulo del receptor V2 de la HAD. La obstrucción ureteral y el litio alteran la síntesis y el tráfico, mientras que la concentración de Ca++ en la orina puede activar un receptor que estimula la endocitosis de la Aq2. Estas situaciones se

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acompañan de incapacidad de concentración de la orina. Posteriormente se tratará el mecanismo de mensaje intracelular. En el transcurso desde la superficie hasta la papila, la osmolaridad urinaria puede aumentar hasta cuatro ó cinco veces, regulando el balance de H2O. La incapacidad de realizar esto lleva a un aumento de la concentración de los solutos corporales y finalmente a una contracción del volumen. Dos enfermedades genéticas –Diabetes Insípida Nefrogénica– se expresan en el TC: a) la alteración del receptor basolateral de la HAD, ligada al X; y , b) la alteración de la Aq2, autosómica recesiva. Sodio (Na) Filtra a través de los capilares glomerulares a una concentración de 140 mEq/l. En el TP comienza su reabsorción con un gradiente favorable generado por la extrusión en la membrana basolateral por la ATPasa Na+/K + que requiere energía del ATP. La actividad de esta enzima es regulada a su vez por la entrada de Na en la membrana apical, que resulta el paso limitante final para el transporte vectorial del Na. La reabsorción en el TP es isotónica y el ingreso a la célula se produce por intercambio con H+ (NHE3) –inhibido por amiloride–, o acompañado por glucosa, fosfato o aminoácidos. Por la basolateral reingresa al organismo en un cotransportador electrogénico que mueve 1 mEq de Na+ con 3 de CO3H–. La pérdida de los elementos asociados a la reabsorción proximal de Na +: CO 3H –, fosfato, glucosa y aminoácidos, se denomina Síndrome de Fanconi. Puede asociarse a errores genéticos del metabolismo, alteraciones lisosomales genéticas o enfermedades mitocondriales. Aún se desconoce la causa de la forma idiopática. En el asa descendente de Henle no se conocen transportadores de Na+, y su permeabilidad por difusión varía según la especie estudiada, por lo que es difícil especular con su movimiento en el humano. En el asa ascendente fina se produce un transporte por gradiente de concentración de la luz al intersticio, probablemente por vía paracelular. Este segmento tiene una alta permeabilidad al ClNa. En el TAL se reabsorbe 25% del Na filtrado. La reabsorción se produce a través de la apical por

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un cotransportador Na + ,K + /2Cl (NKCC2) –inhibido por furosemida– que se activa por el gradiente de concentración que mantiene la ATPasa Na+/K+ basolateral. Al ser este segmento impermeable al H 2O, la reabsorción activa de electrolitos genera un aumento de la osmolaridad intersticial que resulta el primer generador del mecanismo de contracorriente para concentrar la orina. Este segmento posee también un intercambiador Na +/H + apical y un cotransportador Na +/3CO3H – basolateral. Una porción menor del Na+ es reabsorbido por vía paracelular, favorecido por un gradiente eléctrico lumen +. La alteración de la reabsorción del Na+, que se acopla a la del K+, Cl– y otros cationes debida a mutaciones de los genes que codifican el NKCC2, un canal luminal de K+ y uno basolateral de Cl, dan lugar a las distintas formas clínicas del Síndrome de Bartter. En el TCD alrededor del 7% del Na+ filtrado es reabsorbido por el cotransportador Na+/Cl– (NCC) –inhibido por los tiazídicos– de la membrana apical. Como en el resto del túbulo, la energía para su funcionamiento es aportada por el gradiente de concentración que genera la ATPasa Na +/K + basolateral. La alteración genética de este cotransportador produce el Síndrome de Gitelman y su hiperactivación por la mutación de una kinasa el Síndrome de Gordon. En el TC se reabsorbe el 3% del Na+ filtrado. Si bien la proporción es pequeña, la masa es suficiente como para que se regule a ese nivel el balance de Na en condiciones fisiológicas. El ingreso a la célula se produce por un canal específico para Na +, el canal epitelial de Na + (ENaC) –inhibido por amiloride–. El gradiente de concentración para su transporte lo genera nuevamente la ATPasa Na +/K +. La aldosterona estimula su apertura y los péptidos natriuréticos su cierre. Mutaciones del gen que codifica el ENAC dan lugar a pérdida (Pseudohipoaldosteronismo), o ganancia de función: Pseudohiperaldosteronismo (Síndrome de Liddle). Las mismas alteraciones pueden producirse por mutaciones de los genes que codifican el receptor (disminución o aumento de la respuesta) de mineralocorticoides. Potasio (K) La concentración de K en el TP es muy baja y

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el gradiente eléctrico es desfavorable para su reabsorción. La célula tiene canales de K en las ambas membranas y un transportador electroneutro Cl–/K+ en la basolateral. La dirección del flujo es en todos los casos hacia el exterior de las células. Este movimiento cumple funciones de regulación de volumen celular y no incide en el balance del K. El manejo tubular del K+ comienza a ser significativo en el TAL. Allí es reabsorbido acompañado de NA+ y Cl por el cotransportador NKCC2. Del lado basolateral la ATPasa Na+/K+ lo introduce activamente en la célula. La concentración IC es mucho más alta que la de la orina, lo que facilita su salida por canales de distinta conductividad. Existen tres canales conocidos en la membrana apical y uno en la basolateral. Hay, además, un cotransportador Cl–/K+ en la basolateral. La salida hacia la luz tubular genera una diferencia de potencial electropositiva y aporta el K+ para el NKCC2. La diferencia de potencial favorece la reabsorción paracelular de cationes (Na+, K+, Ca++, Mg++). La disfunción del NKCC2 que vimos en el Síndrome de Bartter lleva a la disminución de la reabsorción de K+ y Na+, pero también de Ca++ y Mg ++ , al interferir con la generación de este gradiente. La regulación final de la eliminación renal de K+ se realiza en el TCC. En las células principales existen dos canales de K+ que facilitan la salida de la célula a la orina, favorecida por la diferencia de concentración y eléctrica, ya que a ese nivel la luz es negativa. La expresión del canal de baja conductancia (ROMK), que también se encuentra en el TAL, es estimulada por la aldosterona. La multiplicación de este efecto se produce por la acción de ésta sobre la ATPasa Na+/K+ y el ENAC. Prácticamente todo el K+ excretado (2-4 mEq/Kg/d) por el riñón proviene del secretado en este sector. Esto explica porqué, si se pudiera medir la concentración por micropuntura al final del TCC en relación con la concentración plasmática, se tendría una estimación de la respuesta tubular al balance de K+. La solución en la clínica es corregir la UK +/PK + para la reabsorción de H2O que se hace en el resto del colector, dividiendo por el Uosm/ Posm. Gradiente transtubular de K+ (GTTK) = UK +/PK + ÷ Uosm/Posm

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En el TC papilar se ha demostrado la capacidad de reabsorción y secreción neta de K +. Ésta última depende de la disponibilidad de Na+ en la luz. La expresión del ROMK en ese segmento es mínima, en tanto que existe un canal apical de K + constitutivo, pero que puede ser inducido por corticosteroides. Su expresión aumenta en estados de sobrecarga y disminuye en estados de conservación del K +. Calcio (Ca) La reabsorción proximal se realiza acompañando al Na+ por vía paracelular, favorecida por gradiente electroquímico, por lo que aumenta o disminuye de acuerdo a la ingesta de sal y al volumen del LEC. Entre la reabsorción proximal y la del TAL se reabsorbe del 80 a 90% del Ca++ filtrado. En este segmento la reabsorción es paracelular y se acompaña de otros cationes favorecida por la electropositividad luminal. Entre las células hay una proteína que tiene alguna selectividad iónica: la paracelina. No funciona regulando directamente el pasaje pero la alteración genética de su estructura da lugar a una enfermedad en la que se pierden Ca++ y Mg++, apareciendo nefrocalcinosis y nefritis intersticial crónica. El mecanismo de reabsorción en el TAL explica porqué la interferencia de la función del NKCC2 por diuréticos de ansa, al impedir el reciclaje de K y por lo tanto la generación del gradiente eléctrico, produce aumento de la excreción de Ca++ (este efecto es utilizado en el tratamiento de la hipercalcemia). También se entiende la fisiopatología de la aparición de nefrocalcinosis en las tubulopatías que comprometen la función de este cotransportador. Sin embargo, la regulación de la excreción es hecha por la reabsorción transcelular a partir del TCD. Este es el único mecanismo capaz de regular la reabsorción de Ca ++ independientemente del balance de Na+. La reabsorción comprende 3 pasos: 1) entrada a la célula por el canal apical de Ca++ (ECaC1); 2) unión en el citosol a la proteína de unión (calbindin-D) y difusión a la membrana basolateral; 3) transporte al espacio extracelular por un intercambiador Na+/Ca++ (NCX1) y una ATPasa Ca++ (PMCA1). Este mecanismo continúa en el túbulo conector (1ª parte del TCC). El calcitriol

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regula este proceso estimulando la expresión del ECaC1 y de la calbindin-D. Esta actividad es equilibrada por la electronegatividad de la luz que se mantiene por la reabsorción isoeléctrica de ClNa por el NCC y la salida basolateral del Cl– por sus canales. La menor entrada de Na+ y la salida continua de Cl– por los canales basolaterales llevan a hiperpolarización de la célula, lo que facilita la entrada de Ca ++ por el ECaC1. Por otro lado, la disminución de la [ ] de Na + IC favorece el ingreso de Na + y la salida de Ca ++ por el intercambiador Na + /Ca ++ basolateral. Se entiende, entonces, que la inhibición del NCC por alteración genética (S. de Gitelman) o por los diuréticos tiazídicos, estimule indirectamente la reabsorción disminuyendo la calciuria. Es interesante la observación de que en ratones genéticamente manipuleados que carecen del NCC se produce un aumento compensador de la expresión del NKCC2 en el TAL, lo que estimularía la reabsorción paracelular de Ca ++ contribuyendo a la hipocalciuria. El estudio del ECAC1 demostró que es inhibido por el descenso del pH. Esto explicaría en parte la hipercalciuria de la acidosis metabólica, más allá de la movilización del Ca++ óseo. Magnesio (Mg) Alrededor de 70% del Mg ++ plasmático es filtrado en los glomérulos; 20 a 30% es reabsorbido en el TP. Éste tiene menor permeabilidad para el Mg++ que para el Na+ y el Ca++. El 60% del filtrado es reabsorbido en el TAL. La reabsorción en ese segmento es fundamentalmente paracelular, y toda alteración del gradiente eléctrico positivo luminal la disminuye (S. de Bartter, diuréticos de ansa, hipercalcemia). También la alteración genética de la paracelina impide su pasaje intercelular. El nefrón distal reabsorbe menos del 5% del Mg filtrado y sus mecanismos no son aún bien conocidos. La regulación renal ante la depleción – excreción fraccional < de 0,5%– parece hacerse en el asa de Henle. En la sobrecarga el riñón es capaz de aumentar su excreción fraccional hasta casi 100%. Al disminuir la masa nefronal este aumento permite mantener concentraciones normales hasta niveles avanzados de insuficiencia renal.

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Cloro (Cl –) Alrededor del 60% del Cl– filtrado es reabsorbido en el TP. El 15% lo hace en el primer segmento del TCP. A este nivel la luz comienza a hacerse electronegativa, generada por la reabsorción de Na + por cotransportadores con solutos orgánicos neutros (glucosa, aminoácidos), favoreciendo el transporte de Cl– por gradiente. El otro 45% es reabsorbido en el resto del TP incluyendo la “pars recta”. La mitad es pasiva y paracelular. Existen evidencias de reabsorción sin gradiente electroquímico favorable que postulan transporte transcelular activo. Sin embargo, en condiciones de equilibrio del medio interno parece tener poca importancia cuantitativa. En la membrana apical existiría un cotransportador Cl–/Na+ y un intercambiador Cl–/anión–, y en la basolateral un intercambiador Cl –/CO 3H –(acoplado a Na+) y un cotransportador Cl–/K+. En el brazo fino de Henle el Cl– sale al intersticio por un canal (ClC-K1) a medida que aumenta su concentración en la luz por reabsorción de H2O. Este movimiento contribuye a la creación de la hiperosmolaridad medular. Ratones sin este canal tienen incapacidad de concentrar la orina. El TAL es un segmento extremadamente permeable al Cl–. Este es reabsorbido desde la luz por el cotransportador NKCC2, secundariamente activado por el descenso de la concentración de Na+ generada por la ATPasa basolateral. En ésta, su salida de la célula se hace por un canal de Cl – (ClC-K2 ó Kb), cuyas mutaciones pueden generar el S. de Bartter clásico al impedir el funcionamiento efectivo del NKCC2 por aumentar la concentración IC de Cl–. En esa membrana funciona también un cotransportador electroneutro Cl–/K+. En el TCD el Cl– es reabsorbido por el NCC de la membrana apical, cotransportado con el Na+ que tiene un gradiente de concentración muy favorable. La alteración genética de este cotransportador (S. de Gitelman) o su inhibición por las tiazidas lleva a pérdida importante de Cl–. Su salida de la célula se produce por un canal de Cl– en la membrana basolateral. En los TC el movimiento del Cl– está fundamentalmente asociado con el balance del CO3H– . Las células intercaladas tienen un intercambiador electroneutro Cl–/CO3H– (AE3) y un canal de

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Cl– en membranas opuestas. Las tipo A ó α tienen el intercambiador en la membrana basolateral y el canal en la apical, realizando el transporte vectorial hacia la orina, en tanto que las tipo B ó β tienen los transportadores opuestos y el transporte se hace hacia el medio interno. En el colector cortical también se produce reabsorción de Cl – por vía paracelular, favorecido por la electronegatividad de la luz en ese nivel. Bicarbonato (CO 3H –) Más del 80% del CO3H– filtrado se reabsorbe en el TCP. La primera parte reabsorbe la mitad de esa cantidad. La reabsorción es indirecta, ya que el CO3H– filtrado es titulado por el H+ secretado por el intercambiador Na +/H + (65%) o por la ATPasa-H+ vacuolar (35%). El CO3H2 generado es deshidratado por la anhidrasa carbónica (AC) tipo IV –abundante en el ribete en cepillo– a CO2 y H2O. El proceso en el interior de la célula se produjo como una imagen en espejo, ya que el CO3H2 generado por la hidratación del CO2 por la AC IC se disocia aportando el H+ que sale por la membrana apical (ver TP). El CO3H– pasa al MI por un cotransportador Na+/3CO3H–. La alteración en la función de la AC tipo II citosólica (osteopetrosis, calcificaciones cerebrales) o del Na+/3CO3H– disminuyen la reabsorción proximal de CO 3H –, generando acidosis tubulares autosómica recesivas. El amiloride inhibe el cotransportador Na+/H+ y la acetazolamida inhibe la AC y la actividad del cotransportador Na +/ 3CO3H–. La reabsorción preferente de CO3H– lleva a la disminución de su concentración en el fluido que ingresa en la “pars recta”. Sin embargo, en el asa descendente de Henle la reabsorción de agua eleva su concentración. En la “pars recta se reabsorbe alrededor de un 5% del filtrado y en el TAL un 10% más. Esta se produce contra gradiente de concentración y eléctrico, por lo que resulta de un transporte activo. El mecanismo es similar al del TP y el resto del nefrón. En este segmento, al igual que en el TP, la secreción de H+ es mediada por el intercambiador Na+/H+ amiloride sensible. La salida de la célula por la membrana basolateral es mediada por el cotransportador electrogénico Na+/3CO3H–. Los diuréticos de asa estimulan la reabsorción disminuyendo la concentración de Na+ IC al inhibir el

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CKCC2, y consecuentemente aumentar la actividad del intercambiador Na+/H+. Por este mecanismo contribuyen a mantener la alcalosis metabólica. En el comienzo del TCD la concentración CO3H– es 6-8 mm. No se producen variaciones importantes a lo largo del mismo. El TC presenta diferencias funcionales con respecto al manejo del CO 3H – de acuerdo al segmento. El TCC puede reabsorber o secretar CO3H– dependiendo de la condición de EAB del organismo. Sólo las células intercaladas (1/3 del total) participan en el transporte transepitelial de CO3H–. Las A ó α secretan el H+ por la ATPasa H+ de la membrana apical, y reabsorben el CO3H– intercambiándolo por Cl– por el CO3H–/Cl– de la basolateral. Las B ó β lo hacen inversamente. Aparentemente ambos tipos pertenecen a la misma progenie. La polaridad adoptada depende de una diferenciación terminal mediada por una proteína denominada Hensin (en japonés “cambio de cuerpo”) que aparece cuando se cambia la densidad de la siembra de células intercaladas en las placas. En presencia de requerimiento de secreción de H hacia la luz tubular se activan las células A o α y ante la necesidad de secretar bicarbonato las Β o β. En el colector medular superficial se encuentran sólo las tipo A y por lo menos en el conejo se registra reabsorción de CO3H– (secreción de H+) solamente. En la primera porción del colector medular profundo también se ha documentado el mismo mecanismo. En cambio, las características estructurales celulares del medular terminal muestran células diferentes que no expresan la ATPasa H+ apical. Sin embargo, estudios funcionales han

demostrado que este segmento es capaz de excretar ácido en condiciones de equilibrio y de aumentar hasta cinco veces su actividad en condiciones de acidosis. Todas las células intercaladas secretan también H+ por una ATPasa H+/K+ apical. Mutaciones de genes que codifican subunidades de la ATPasa H+ pueden causar acidosis tubular distal (autosómica recesiva) asociada o no a sordera neurosensorial; en tanto que en una forma dominante de ATR distal se han encontrado mutaciones del gen que codifica el AE1 (CO 3H –/Cl –) de la membrana basolateral.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA - Lopez-Novoa JM, Tejedor A, Lamas S. Mecanismos de Transporte a lo largo de la Nefrona. En cap.1.2: Conceptos básicos de fisiología renal. Nefrología Clínica ed. Avendaño LH. Panamericana, pp. 15-28; 1998. - Wagner MC, Molitoris BA. Renal epithelial polarity in health and disease. Pediatr Nephrol 1999; 13:163-170. - Meneton P, Lesage F, Barhanin J. Potassium ATPases, channels, and transporters: An overview. Seminars Nephrol 1999; 19:438- 457. - Winters CJ, Reeves WB, Andreoli TE. A survey of transport properties of the thick ascending limb. Seminars Nephrol 1991; 11:236- 247. - Kwon TH, Hager H, Nejsum LN, Andersen MLE, Frokiaer J, Nielsen S. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. Seminars Nephrol 2001; 21:231- 238. - Meneton P, Oh YS, Warnock DG. Genetic renal tubular disorders of renal ion channels and transporters. Seminars Nephrol 2001; 21:81- 93. - MacRae Dell K, Guay-Woodford LM. Inherited tubular transport disorders. Seminars Nephrol 1999; 19:364373.