FORMULACIÓN: LA REALIDAD DE UNA TENDENCIA EN ALZA

VII FÓRUM APROFARM, 30 de mayo de 2014

Estudio galénico Brimonidina en gel Elisa Suñer – Farmacéutica comunitaria. Vocal de Comunicación de Aprofarm Dra. Anna C. Calpena – Profesora titular Unidad de Biofarmacia y Farmacocinética. Facultad de Farmacia. UB.

ANTECEDENTES

Brimonidina La brimonidina oftálmica se usa para disminuir la presión en los ojos de los pacientes con glaucoma (alta presión en el interior de los ojos, que puede dañar los nervios y causar pérdida de la visión) e hipertensión ocular (presión en el interior de los ojos por arriba del límite normal). La brimonidina es un agonista alfa adrenérgico. Actúa al disminuyendo la cantidad de líquido presente en el interior de los ojos.

FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE Colirio en solución de 5 ml. ACTIVIDAD Antihipertensivo ocular. ALPHAGAN 2 mg/ml colirio en solución (Tartrato de Brimonidina al 0,2%

Br J Dermatol. Mar 2012; 166(3): 633–641. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0·5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies J. Fowler, M. Jarratt,* A. Moore,† K. Meadows,‡ A. Pollack,§ M. Steinhoff,¶ Y. Liu,** and M. Leoni**, on behalf of the Brimonidine Phase II Study Group

Study A. Standardized photographs of a subject with moderate erythema (a) before, and (b) 30 min, (c) 3 h and (d) 10 h after a single application of brimonidine tartrate gel 0·5%.

Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1year open-label study. Moore A, Kempers S, Murakawa G, Weiss J, Tauscher A, Swinyer L, Liu H, Leoni M. J Drugs Dermatol. 2014 Jan;13(1):5661.

BRIMONIDINA TARTRATO Fórmula molecular:

C11H10BrN5·C4H6O6

Datos Físico-Químicos:

Polvo cristalino casi blanco o ligeramente amarillo Soluble en agua, insoluble en metanol y acetona Punto de fusión: 207,5 ºC pH 3 – 4,5

Propiedades y usos:

Agonista de los receptores adrenérgicos α2 Se emplea para disminuir la presión intraocular en los pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular Se puede utilizar vía tópica para el tratamiento de la rosácea, consiguiendo disminuir el enrojecimiento en la zona tratada

Conservación:

En envases bien cerrados. PROTEGER DE LA LUZ. FICHA TÉCNICA ACOFARMA / FICHA TÉCNICA FAGRON

Rosácea Condición cutánea frecuente (esp mujeres) Espectro clínico variable: Flushing , eritema, telangiectasias, pápulas, pústulas, edema CLASIFICACIÓN CLÍNICA (Según la Sociedad Nacional de Rosácea, abril 2002) Tipo 1: Eritematotelangiectásica Tipo 2: Papulopustulosa Tipo 3: Fimatosa Tipo 4: Ocular: blefaritis, conjuntivitis, chalazion. Puede preceder a las manifestaciones cutáneas durante años

Opciones terapéuticas ROSÁCEA ERITEMATOTELANGIECTÁSICA

FLUSHING Y ERITEMA PERSISTENTE Agonistas alfa adrenérgicos tópicos •Oximetazolina 0.05% (alfa 1) • Tartrato Brimonidina 0.2% (alfa2) Lidocaína 2 % gel 30 minutos antes de crema de capsaicina 0.06% (no si piel muy sensible) Tratamiento sistémico: propanolol, venlafaxina

TELANGIECTASIAS Y ERITEMA PERSISTENTE Láser de colorante pulsado, IPL

Opciones terapéuticas ROSÁCEA PAPULOPUSTULOSA

TRATAMIENTOS CON EFECTO ANTIMICROBIANO Y ANTINFLAMATORIO Tópicos •Metronidazol •Ácido azelaico •Clindamicina Sistémicos (a dosis no antimicrobiana) •Doxiciclina 50 mg/día

Opciones terapéuticas ROSÁCEA FIMATOSA

•Isotretinoína oral •Doxiciclina 50 mg/día •Electrocoagulación •Láser CO2

Opciones terapéuticas ROSÁCEA OCULAR

•Lágrimas artificiales •Higiene palpebral •Doxyciclina vo

Rosácea eritematosa

Extracto glicólico de melioto ................... 10 % Extracto glicólico de ruscus ...................... 10 % Metronidazol ............................................... 1% Gel acuoso ..... csp ..................................... 50 g

Rosácea pápulo-pustulosa Metronidazol ............... 1 % Clindamicina ............... 1 - 2 % Crema gel ........ csp ....... 50 g (Hidrocortisona 1 %)

Metronidazol ................ 1 % Eritromicina .................... 2 % Emulsión agua/silicona..csp .. 50 g

Sulfacetamida sódica .......10% Azufre fluido .................... 5 % Espuma facial csp .......... 75 ml

Ivermectina ...................... 1 % Crema glucídica .....csp..... 30 g

Rosácea + Demodicosis

Metronidazol ......................................... 1 % Permetrina ............................................. 5 % Emulsión glucídica ..... csp .................. 50 g

Rosácea + Dermatitis seborreica Metronidazol ...................... 1 % Tacrólimus ......................... 0.03 % Emulsión pieles sensibles.. csp. 50 g

Metronidazol ................. 1 % Ictamol ........................... 1 % Hidrocortisona ................ 1 % Ketoconazol .................... 2 % Emulsión glucídica....csp... 50 g

Rosácea ocular

Metronidazol ...................................... 0.7 % Solución estéril (colirio) .... csp ............. 5 ml (Gel oftálmico o pomada oftálmica)

Rosácea Vehículos: Gel acuoso Crema W/S Cremi-gel Crema glucidica Espuma facial

Formulaciones Brimonidina 0,5 % Excipiente W/S – pH=3,7 – Blanca Crema glucídica – pH= 5,2 - Blanca Cremigel – pH=3,4 - Blanco Espuma facial – pH= 4,5 - Transparente Gel de Carbopol – pH= 6 - AMARILLO Gel acrílico – pH= 4,5 - Transparente

GEL DE CARBOPOL (FT MARTIDERM) BASE GEL CARBÓMERO 2% (Excipiente para fórmulas) FÓRMULA PATRÓN AGUA DESIONIZADA / Aqua

94,75%

TRIETANOLAMINA / Triethhanolamine

3%

CARBOPOL 940 / Carbomer

2%

NIPAGIN M / Methylparaben

0,2%

NIPASOL M / Propylparaben

0,05%

GEL DE CARBOPOL (FT MARTIDERM) GEL ACUOSO DE CARBOPOL 2 % DENOMINACIÓN INCI

Aqua – Triethanolamine – Carbomer – Imidazolidinyl urea – Methyl paraben – Propyl paraben

SINÓNIMOS

Mucílago Carbomeri. Gel carbomer.

DEFINICIÓN

Hidrogel refrescante con un gran contenido en agua de rápida evaporación y efecto secante. Presenta baja resistencia a los electrolitos. Exento de fase grasa.

CARACTERÍSTICAS

Masa gelatinosa transparente de viscosidad media – alta y de olor acrílico característico. Capaz de modificar su viscosidad por dilución en agua. Compatible con concentraciones de alcohol inferiores al 30% sin pérdida de viscosidad apreciable.

APLICACIONES

Utilizado en afecciones cutáneas húmedas y que producen prurito. Muy indicado para pieles grasas que necesiten incorporar activos solubles en agua aunque estos no deben ser de naturaleza ácida. Aquellas sustancias que se ionicen en el pH del gel (aproximadamente neutro) no serán compatibles con el mismo por ejemplo: ácido salicílico, óxido de zinc, clorhexidina gluconato, etc.

CONSERVACIÓN

Conservar en envase bien cerrado protegido de la luz y el calor.

GEL ACRÍLICO (FT MARTIDERM) BASE GEL ACRÍLICO (Excipiente para fórmulas) FÓRMULA PATRÓN AGUA DESIONIZADA / Aqua ARISTOFLEX AVC / Ammonium Acryloyldimethyltaurate VP Copolymer MICROCARE SB / Sodium Benzoate / Potassium Sorbate / Aqua

93,4% 6% 0,6 %

GEL ACRÍLICO (FT MARTIDERM) BASE GEL ACRÍLICO DENOMINACIÓN INCI

Aqua – Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer – Sodium Benzoat, Potassium Sorbate

SINÓNIMOS

Gel polimérico del ácido sulfónico Base gel hidrófila.

DEFINICIÓN

CARACTERÍSTICAS

Hidrogel refrescante con un gran contenido en agua, de fácil evaporación, rápida absorción y que deja una sensación muy agradable en la piel. Aspecto: Gel transparente de consistencia elevada. Color: Incoloro Olor: Característico. Presenta una buena estabilidad en medio ácido; así como una buena compatibilidad con el etanol. No presenta el tacking de otros polímeros espesantes. El pH se establece alrededor de 4 – 5. Exento de fase grasa.

APLICACIONES

Espesante para geles capilares, lociones y cremas muy indicado para pieles grasas que precisan incorporar activos solubles en agua de naturaleza ácida. Especialmente indicado para ser diluido con agua y etanol en función de la viscosidad deseada.

CONSERVACIÓN

Conservar en envase bien cerrado protegido de la luz. En ambiente seco y fresco.

FORMULACIONES

GELES Gel de CARBOPOL

Gel de ARISTO-FLEX

% Base gel

50%

50%

% Agua

50%

50%

pH

7-8

6-7

Blanco transparente

Blanco transparente

Color

GELES * Se disuelve la Brimonidina en agua y se añade a los dos geles BRIMONIDINA EN GEL DE CARBOPOL % Brimonidina pH Color

0,5% 6 Transparente ligeramente amarillento

BRIMONIDINA EN GEL DE ARISTOFLEX 0,5% 4,5 Blanco transparente

ASPECTO GELES BRIMONIDINA

Problema Al añadir la Brimonidina tartrato a los dos geles, el pH de estos disminuye de 7,5 a 6 en el caso del Carbopol y de 6,5 a 4,5 en el caso del Aristo-flex. Aparece coloración amarilla en el gel de Brimonidina en Carbopol. CONCLUSIÓN: Se decide estudiar la influencia del pH sobre los diferentes componentes de la formulación, con el objetivo de averiguar si hay algún componente que cambie de color a diferentes pH.

ESTUDIOS

INFLUENCIA DEL pH EN LOS GELES DE CARBOPOL Y ARISTO-FLEX Gel de Carbopol: 50 % agua 50 % carbopol. pH 6. Color: Blanco transparente Gel de Aristo-flex: 50 % agua 50 % aristo-flex. pH 6. Color: Blanco transparente Solución al 5% de NaOH en agua Solución al 5% de HCl en agua Procedimiento: Añadimos con ayuda de un cuenta-gotas volúmenes crecientes de la solución de NaOH al 0,5% a los geles de Carbopol y Aristo-flex con el objetivo de aumentar el pH y observar la influencia de este sobre los geles. Mismo procedimiento con la solución de HCl con el objetivo de disminuir el pH. Resultados: No se observa cambio de color en ninguno de los dos geles.

Conclusión Puesto que los cambios de pH en los geles no provocan cambios colorimétricos, se deduce que la molécula responsable del cambio de color en el gel de Carbopol es la Brimonidina tartrato.

INFLUENCIA DEL pH EN UNA SOLUCIÓN DE BRIMONIDINA 0,5% 5 disoluciones al 0,5% de Brimonidina tartrato en agua. pH 3,62. Color: Incoloro Solución al 5% de NaOH en agua Procedimiento: Añadimos con ayuda de un cuenta-gotas volúmenes crecientes de la solución de NaOH al 0,5% a las disoluciones de Brimonidina tartrato hasta conseguir pH iguales a 4, 5, 6 y 7. Resultados: Se observa una coloración amarilla cada vez más intensa a medida que aumenta el pH.

RESULTADOS

ESTUDIOS DE SOPORTE Al ser la Brimonidina tartrato una sal, su ionización depende del pH del medio pH ácido

menor coloración

menor ionización

pH básico

mayor coloración

mayor ionización

Para comprobar que el cambio de coloración en el gel no comporta ningún tipo de degradación en la molécula de Brimonidina, que pueda influir en su actividad terapéutica, analizamos una disolución de Brimonidina a diferentes pH mediante la técnica de HPLC.

ESTUDIOS http://www.ijppsjournal.com/Vol3Issue1/1017.pdf

ABSTRACT: The drug was subjected to stress conditions as prescribed by the ICH. Degradation was found to occur slightly under oxidative stress conditions but the drug was stable to aqueous, acidic, and basic hydrolysis, and photolytic and thermal stress conditions.

http://books.google.es/books?id=tWum1pbwKmMC&pg=PA8 8&dq=hplc+brimonidine&hl=es&sa=X&ei=ba9WU8ixNcis7Qas 6oC4Cg&ved=0CDQQ6AEwAA#v=onepage&q=hplc%20brimoni dine&f=false CONDICIONES HPLC Y ESPECTROFOTÓMETRO

ANÁLISIS POR ESPECTROFOTOMETRÍA

ESPECTROFOTOMETRIA ANÁLISIS de una serie de soluciones patrón de tartrato de brimonidina Longitud de onda: 247 nm Conc. (µg/ml)

Abs.

10,31

0,239

2,5

y = 0,0252x - 0,0126 R² = 0,9998 2

20,625

0,506

Absorbancia

1,5

1

41

1,037 0,5

82,5

2,060 0 0

10

20

30

40 50 Concentración

60

70

80

90

ESPECTROFOTOMETRIA Análisis de una disolución de tartrato de Brimonidina de concentración conocida (0,1 mg/ml) a diferentes pH ajustados con una solución de NaOH Longitud de onda: 247 nm pH

Absorbancia

Concentración (µg/ml)

7,08

2,291

91,41

6,17

2,754

109,78

5,87

2,954

117,72

4,95

2,814

112,16

4,05

2,827

112,68

Concentración calculada a partir de la recta patrón anterior

CROMATÓGRAFO LÍQUIDO WATTERS LC MODULE PLUS

METÓDICA ANALÍTICA COLUMNA: XBridge TM C18 3,5µm 4,6mm x 150mm Column FASE MÓVIL: 50/50 Acetonitrilo / Metanol Buffer 10mM Trietanolamina pH= 3,2 ajustada con H3PO4 LONGITUD DE ONDA: 248 nm FLUJO: 1 ml/min TIEMPO DE RETENCIÓN: 4 min VOLUMEN INYECTADO: 20 µl

PATRONES RECTA Concentración (µg / ml)

Área

165

2787597

82,5

1304593

41

651860

20,625

326282

10,31

169822

MUESTRAS DE SOLUCIONES pH

Área

4

193916

4,9

1885951

5,87

2114557

6,1

1915070

7,08

1500182

RECTA DE CALIBRACIÓN recta Variables Slope Y-intercept X-intercept 1/slope 95% Confidence Intervals Slope Y-intercept Goodness of Fit r² Sy.x Is slope significantly non-zero? F DFn, DFd P value Deviation from zero? Data Number of X values Maximum number of Y replicates Total number of values Number of missing values

AREAS 16930 ± 334.3 -34430 ± 28470 2.034 0.00005907 15870 to 17990 -125000 to 56150 0.9988 42050 2565 1.000, 3.000 < 0.0001 Significant 5 1 5 0

Cromatogramas

MUESTRA

pH 4

pH 5

pH 7

15

10 Solución Tartrato de brimonidina (mg/ml)

Tartrato de brimonidina (mg/ml)

Solución

5

0

15

4 4.95 5.8 6.1 7.04

10

5

0

4

4

4.95

4.95

5.8

pH 5.8

6.1

7.04

6.1

7.04

pH • Se observa que no existen diferencias estadísticamentre significativas de las soluciones a los diferentes pH. • La concentración de Brimonidina se mantiene constante.

4 4.95 5.8 6.1 7.04

CONCLUSIONES Brimonidina disponible para FM Formulaciones posibles: Gel Crema glucídica Espuma Cremi-gel Crema W/S

pH aconsejable: 5,5 -6 Aunque haya coloración, no se afecta la eficacia de la molécula.

FORMULACIÓN: LA REALIDAD DE UNA TENDENCIA EN ALZA

VII FÓRUM APROFARM, 30 de mayo de 2014

Muchas gracias