Etiopatogenia de la Tuberculosis

Tuberculosis • Enfermedad infectocontagiosa causada por M. tuberculosis • Histopatológicamente se caracteriza por la presencia de granulomas en los tejidos comprometidos , los cuales se relacionan reacciones de hipersensibilidad mediada por células • Si bien los pulmones son los órganos más frecuentemente afectados, se considera que es una entidad sistémica

Cadena de Transmisión de la Tuberculosis 1 - Agente etiológico 2 - Fuentes de infección y reservorio del agente 3 - Mecanismos de transmisión desde fuentes de infección 4 - Susceptibilidad del huésped

1 - Agente Etiológico

Puede ser producida por los integrantes del complejo Mycobacterium tuberculosis

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M . tuberculosis M. bovis M. africanum M. microti

M. tuberculosis: clínica y epidemiológicamente el agente más importante

Características de M. tuberculosis •

Parásito estricto

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No produce toxinas

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Componentes antigénicos muy complejos determinan: – Diferentes grados de virulencia y patogenicidad – Amplias variaciones en la respuesta inmune del huésped

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Lenta capacidad de reproducción (en promedio 20 horas) en condiciones ideales de contenido de oxígeno y pH

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Resistente al frío y a la desecación

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Sensible al calor, la luz solar y la radiación ultra-violeta.

Componentes de la Pared Celular de M. Tuberculosis Adhesión, penetración y persistencia en el interior de los macrófagos Activación macrofágica y liberación de citoquinas

2 - Reservorio y Fuente de Infección • Reservorio: ser humano sano, asintomático infectado (aproximadamente 1 cada 3 personas a nivel mundial > 2.000.000.000) • NO transmiten la infección tuberculosa • Fuente de Infección: persona enferma – TB pulmonar que se diagnostica por baciloscopía (bacilíferos) → la más importante, aunque no la única

3 - Vías de Transmisión de la Infección Tuberculosa

• Vía aérea – La más importante: hablar, cantar, reir, estornudar, ¡TOSER! • Se eliminan aerosoles cargados de bacilos

– Gotitas de Pflügge (5 a 10 μ): llegan a las vías proximales – Partículas de Wells (1 a 5 μ): alcanzan los alvéolos en donde se depositan

4 – Susceptibilidad del Huésped • Presencia y eficacia de mecanismos innatos de defensa • Estaría vinculada: – A la edad de la endemia que afecta a las diferentes razas y zonas geográficas – A la selección de sujetos más resistentes a lo largo del tiempo

• Presencia y eficacia de mecanismos de inmunidad de tipo retardado o tuberculínica, mediada por células – Edad – Factores y condiciones que determinan un compromiso transitorio o permanente de la inmunidad celular

EXPOSICIÓN

PPD (-), 60%

PPD (+), 40%

Enferman, 10%

TB grave, 15%

Luego del ingreso del M. tuberculosis al organismo a través del tracto respiratorio las posibilidades evolutivas son:

1- Respuesta inicial del huésped permite eliminar todos los bacilos EL HUÉSPED NO DESARROLLA INFECCIÓN TUBERCULOSA

2 - El bacilo comienza a multiplicarse de inmediato después de la infección TUBERCULOSIS PRIMARIA

3- El bacilo se instala y mantiene un “equilibrio” con el huésped

4 - Se rompe el equilibrio, los bacilos latentes pueden multiplicarse

INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE

TUBERCULOSIS ACTIVA

Posibles Formas Evolutivas de la Infección Tuberculosa Bacilos Tuberculosos Macrófagos

1 No prospera la Infección

2 Progresión local y diseminaciones

Desarrollo inmunidad celular e hipersensibilidad retardada Control de la Infección

3

INFECCIÓN LATENTE

Progresión de Infección a Enfermedad 4

Formas de la Tuberculosis Pulmonar • Primo-infección – Ocurre sobre todo en la infancia – Formas evolutivas • Complejo primario simple • Primo-infección progresiva • Siembras post-primarias (semanas o meses después de la primoinfección)

• Tuberculosis de Tipo Adulto – Aparecen más tardíamente, pero pueden presentarse a cualquiera edad

Tuberculosis Pulmonar de Tipo Adulto Es la más frecuente e importante TB post-primarias tempranas – se presentan en los primeros 2 a 5 años luego de la primo-infección • Re-infecciones exógenas, ocurren en personas infectadas previamente. – Son más frecuentes en aquellos contextos con mayor prevalencia de TB • Reactivaciones endógenas, se desarrollan a partir de focos latentes que se produjeron en el curso de siembras post-primarias ocurridas años antes – Son las formas más frecuentes en contextos con baja prevalencia de la TB – Las nuevas técnicas de diagnóstico por biología molecular han cuestionado este concepto demostrando que 30 y hasta 50% de los casos nuevos pueden derivar de infecciones o re-infecciones recientes. •

Inmunología de la Tuberculosis La respuesta a la infección tuberculosa es variable

Factores genéticos Edad del huésped

Depende de: Estado nutricional Ninguna célula o mediador “per se” controla la respuesta inmune al M. tuberculosis

Contexto epidemiológico en el que vive

Respuesta Inmune Celular – Th1 La diferenciación a Th1 depende de IL12 proveniente de CDPA, macrófagos y monocitos Quimioquinas: acción quimiotáctica, atraen nuevas células mononucleares Citoquinas • ¡interferón gamma (IFγ)!, IL4, IL12, IL18, y FNTα • Ejercen su acción sobre los macrófagos alveolares

Macrófagos alveolares: sintetizan una amplia gama de productos (enzimas proteolíticas, óxido nítrico, hidrolasas lisosomales) degradan y matan los bacilos

Inmunología de la Tuberculosis

Los bacilos fagocitados por los macrófagos alveolares y luego del contacto con las células dendríticas presentadoras de antígenos (CDPA) , son transportados por los linfáticos a los ganglios hiliares y al tejido linfático asociado a la mucosa bronquial (MALT)

Encuentro con linfocitos T CD4 (helper o cooperadores) Linfocitos T Th1 citoquinas típicas de la inmunidad celular

Linfocitos T Th2 mediadores típicos de la inmunidad humoral

Linfocitos de memoria vida media larga, capacidad de proliferar ante nuevas invasiones bacilares

Fagocitosis de M. Tuberculosis por el Macrófago Incrementar su capacidad de producir intermediarios reactivos del O2 (IRO) y óxido nítrico, moléculas con potente capacidad antimicrobiana Hacer mas eficiente la fusión fagosomalisosoma, exponiendo a los bacilos intracelulares, a la acción de enzimas lisosomales con funciones bactericidas, Aumentar la expresión de las moléculas de clase II (CMH), incrementando su capacidad de presentar antigenos bacterianos a nuevas células Th1 reclutadas para resistir Ia infección.

La activación es mediada por IFN-Υ que lo hace susceptible a responder a una segunda señal emitida por citoquinas (αTNF)

• Linfocitos Th 1 activados en el sitio de la infección→ fundamentales para la formación de los granulomas característicos de la tuberculosis. • Los macrófagos activados se transforman en células epitelioides rodeadas por una corona de linfocitos. Algunas. de ellas aparecen como células gigantes de Langhans • Los granulomas son estructuras dinámicas, continuamente hay células que mueren las cuales son removidas • Al final se produce un equilibrio entre las micobacterias que se multiplican y aquellas que se adaptan a las condiciones adversas dentro del macrófago • No lo destruyen pero no son capaces de multiplicarse→ estado persistente de no replicación.

Mecanismos Reguladores de la Respuesta Inmune EXISTE UNA SERIE DE MECANISMOS REGULADORES ANTIINFLAMATORIOS QUE FRENAN O SUPRIMEN LA RESPUESTA CELULAR • En algunas situaciones puede predominar una respuesta mediada por linfocitos CD4+ Th2 – Altas cargas bacilares inducen una respuesta Th2 con liberación de IL-4 e IL-10

• CD4+ reguladoras (CD4+ reg) inducen liberación de IL-10 y TGF-β y algunas sub-poblaciones de linfocitos CD8+ pueden frenar la respuesta inmune y favorecer la multiplicación bacilar • Macrófagos espumosos ubicados en la periferia de tubérculos en TB avanzada liberan factores supresores de la respuesta Th1

Macrófagos alveolares

Co-existen inmunidad protectora con manifestaciones de hipersensibilidad perjudiciales para el huésped

Inductores de la respuesta inmune

Tienden a controlar la diseminación bacilar

Efectores de las reacciones de inmunidad retardada

Responsables del daño tisular que determina la enfermedad.

La patogenia de la TB depende del balance entre las acciones protectoras mediadas por las sub-poblaciones linfocitarias y reacciones de hipersensibilidad que resultan perjudiciales

Mecanismos Protectores M. tuberculosis Permiten que el bacilo se desarrolle y permanezca en estado de latencia sin ser eliminado del huésped 1.

2. 3. 4.

La capacidad del bacilo de interferir en la vía de procesamiento y presentación de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II (MHC II) del huésped La interferencia con la fusión de los fagosomas y lisosomas La capacidad de interferir en la generación de óxido nítrico y productos intermediarios del oxígeno. La capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo – Genes que posibilitan la latencia – Enzimas que bloquean el metabolismo del bacilo frente a “estrés ambiental”