TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA (1ª PARTE) Dr. Manuel Monreal Bosch Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona.

1. Gravedad de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) en pacientes con cáncer Todos sabemos que el infarto de miocardio y el ictus son dos enfermedades frecuentes y graves, pero sabemos mucho menos sobre la frecuencia y la gravedad de la embolia pulmonar (EP). En un estudio de nuestro grupo comparamos los informes de alta de los hospitales españoles en el período que va desde 2001 hasta 2010, usando los datos del CMBD del Ministerio español de Sanidad.1 En este período de tiempo se dieron de alta 165.229 pacientes con EP, 562.837 con síndrome coronario agudo y 495.427 con isquemia cerebral. O sea, hubo un caso de EP por cada 3 casos de infarto de miocardio o ictus. Sin embargo, la mortalidad durante la estancia hospitalaria fue algo superior en los pacientes con EP (19%) que en los otros dos casos (12% y 14%, respectivamente). Luego, la EP es tres veces menos frecuente que el infarto de miocardio o el ictus isquémico. Pero es interesante destacar que cuando nos centramos solamente en los pacientes con cáncer hubo 32.764 pacientes con EP, 16.649 con síndrome coronario agudo y 22.133 con ictus. O sea, en los pacientes con cáncer la EP es más frecuente que las otras dos enfermedades vasculares. A veces en nuestra práctica clínica encontramos compañeros que ponen en duda la utilidad de tratar (o incluso de diagnosticar) una ETV en pacientes con cáncer en fases avanzadas. En un estudio del grupo RIETE comparamos la evolución durante los primeros tres meses de tratamiento en 2.945 pacientes con cáncer y 11.446 sin cáncer.2 Los pacientes con cáncer tuvieron una mayor mortalidad por EP (2,6% vs. 1,4%) y una mayor mortalidad por hemorragia (1,0% vs. 0,3%). Además, uno de cada 10 pacientes con cáncer que murieron por EP tenía menos de 50 años, y tres de cada 10 no tenían metástasis. Luego no es cierto que la ETV (y la muerte por EP) sea siempre una complicación que aparece en fases tardías de la neoplasia, en pacientes con pocas esperanzas de vida ya. Además, los pacientes con cáncer y ETV presentaron una mayor

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tasa de recidivas (5,3% vs. 2,0%) y de hemorragias graves (4,3% vs. 2,0%) durante los tres primeros meses de tratamiento anticoagulante. De hecho, uno de cada 10 pacientes con cáncer y ETV presentó alguna complicación (ya sea recidivas, hemorragias o muerte por EP) durante los tres primeros meses de tratamiento.

2. Lo que dicen las guías de práctica clínica El tratamiento óptimo de los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (ETV) se recoge en las recomendaciones de las guías de práctica clínica, que se van actualizando periódicamente para incluir los datos de los ensayos clínicos más recientes. Estas recomendaciones se basan siempre en los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, que comparan distintas estrategias terapéuticas. Es la única manera de evitar sesgos. Pero en todos los ensayos clínicos de tratamiento anticoagulante existen unos criterios de inclusión y (sobre todo) de exclusión: generalmente se excluye a los pacientes considerados de alto riesgo hemorrágico, pero también a mujeres embarazadas, ancianos, y pacientes con insuficiencia renal o hepática, que impiden luego generalizar sus conclusiones a la totalidad de los pacientes.

Esto es especialmente así en el caso de los pacientes con cáncer, pues son muchos los pacientes que presentan contraindicaciones para la anticoagulación (por la trombopenia que puede inducir la quimioterapia, por el efecto facilitador del sangrado de algunos fármacos quimioterápicos, por las exploraciones agresivas que a menudo se les realiza, por el tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos o corticoides que utilizamos a menudo para mejorar el dolor, por intolerancia digestiva,…) Además, algunos pacientes con un tumor ulcerado en el tracto gastrointestinal o genitourinario también tienen mayor riesgo de sangrar. Y qué decir del estado de coagulación intravascular diseminada latente que presentan a menudo algunos pacientes con cáncer. Además, en los ensayos clínicos randomizados la dosis del fármaco anticoagulante habitualmente viene prefijada, y pocos ensayos comparan distintas dosis de un mismo anticoagulante.

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (1ª parte)

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Otra limitación de los ensayos clínicos viene dada por el hecho de que hasta ahora ninguno ha tenido en cuenta que la historia natural de la ETV puede variar en función de la localización de la neoplasia. Y es que las características clínicas de los pacientes con cáncer activo y ETV varían mucho de unos cánceres a otros.3 Finalmente, no hay ensayos clínicos en pacientes con cáncer activo y ETV que comparen distintas duraciones de tratamiento anticoagulante. Por tanto, para encontrar la mejor dosis y la duración ideal del tratamiento anticoagulante necesitamos estudios observacionales de cohortes y registros que nos aporten información complementaria a la de los ensayos clínicos.

A

continuación,

os

muestro

un

extracto

(una

tabla)

con

las

recomendaciones de una de las más prestigiosas guías de práctica clínica (de la ITAC)4 y (en la tabla siguiente) los resultados de un meta-análisis reciente que compara el tratamiento con heparina de bajo peso molecular frente a los anticoagulantes orales de acción directa en los pacientes con cáncer y ETV:5

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3. No todos los pacientes son iguales. Como he dicho antes, otra limitación de los ensayos clínicos viene dada por el hecho de que hasta ahora ninguno ha tenido en cuenta que la historia natural de la ETV puede variar en función de la localización de la neoplasia. Así, en un estudio del grupo RIETE vimos que en los pacientes con cáncer de mama o colorrectal la tasa de recidivas durante el tratamiento era similar a la tasa de hemorragias graves, pero en los pacientes con cáncer de próstata las hemorragias doblaban a las recidivas y en los pacientes con cáncer de pulmón sucedía lo contrario:3

El análisis multivariante confirmó que la localización del cáncer es un predictor independiente de las hemorragias graves, las recidivas y la muerte:

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Pero no solamente esto: también vimos en otro estudio que incluso dentro de los pacientes con cáncer de pulmón y ETV la evolución clínica (recidivas, hemorragias y muertes)6 varía mucho en función de la histología de la neoplasia:

4. Perspectivas de futuro. Son muchos los interrogantes que aún quedan sin respuesta. Qué fármaco es mejor lo deciden los resultados de ensayos clínicos, pero cuál es la duración óptima no la sabemos, qué dosis tampoco puesto que no se han comparado, qué hacer ante una recidiva o ante una hemorragia no lo sabemos, pero sobre todo si debemos seguir tratando a todos los pacientes con cáncer y ETV de la misma forma, sin tener en cuenta la presentación inicial, el tipo de cáncer, el tratamiento administrado, la extensión... Esperemos que en un futuro próximo sigamos aprendiendo cómo tratar mejor a estos pacientes. Pero para ello hacen falta estudios específicamente diseñados para responder a cada una de estas preguntas y solamente en pacientes con cáncer activo y ETV.

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BIBLIOGRAFÍA 1. Guijarro R, de Miguel-Díez J, Jiménez D, Trujillo-Santos J, Otero R, Barba R, Monreal M. Pulmonary embolism, acute coronary syndrome and ischemic stroke in the Spanish National Discharge Database. Eur J Intern Med 2016; 28:65-69. 2. Monreal M, Falgá C, Valdés M, Suárez C, Gabriel F, Tolosa C, Montes J. Fatal pulmonary

embolism

and

fatal

bleeding

in

cancer

patients

with

venous

thromboembolism: Findings from the RIETE Registry. J Thromb Haemost 2006; 4: 19501956. 3. Mahé I, Chidiac J, Bertoletti L, Font C, Trujillo-Santos J, Peris M, Pérez Ductor C, Nieto S, Grandone E, Monreal M. The clinical course of venous thromboembolism may differ according to cancer site. Am J Med 2017; 130: 337-347. 4. Farge D, Frere C, Connors JM, Khorana AA, Kakkar A, Ay C, et al. 2022 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol 2022; 23: e334e347. 5. Frere C, Farge D, Schrag D, Prata PH, Connors JM. Direct oral anticoagulants versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 2022; 15 (1):69. 6. Ruiz-Artacho P, Lecumberri R, Trujillo-Santos J, Font C, López-Núñez JJ, Peris ML, et al. Cancer histology and natural history of patients with lung cancer and venous thromboembolism. Cancers 2022; 14 (17): 4127.

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