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EVALUACION DEL USO DE TROMBOLITICOS EN EL INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO TRAS EL ESTABLECIMIENTO DE UN PROTOCOLO González-Torres, M. L.*, Farmacéutica Residente II; Irles Rocamora, J. A.**, Médico especialista en Medicina Intensiva; Trancoso Estrada, J.***, Médico de la Unidad de Documentación Clínica; Miguel del Corral Miguel del Corral, M.a*, Farmacéutica, Jefa de Sección de Farmacia Hospitalaria. *.Sección de Farmacia Hospitalaria. **.Unidad de Medicina Intensiva. ***.Unidad de Documentación Clínica. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla.

Palabras clave: Trombólisis. Infarto agudo de miocardio. Alteplasa. Estreptoquinasa. Protocolos terapéuticos.

sultante de la aplicación del protocolo en todos los casos. La utilización de alteplasa en todos los casos hubiese incrementado el gasto al 212 por 100.

Resumen: La diferencia en coste de los distintos tratamientos trombolíticos disponibles en la terapéutica farmacológica, lleva al establecimiento de un protocolo de utilización de estos fármacos basado en criterios coste-efectividad. El servicio de farmacia realizó un seguimiento durante doce meses del cumplimiento de un protocolo de trombólisis en el infarto agudo de miocardio. Las alternativas terapéuticas fueron alteplasa y estreptoquinasa, con unos criterios de uso determinados. Se realizó una valoración económica del tratamiento trombolítico en el período de estudio. El total de trombólisis fue de 96. La alteplasa se utilizó en un 42,7 por 100; principalmente en infartos anteriores, pacientes menores de sesenta y cinco años y con tiempo de demora inferior a cuatro horas. La estreptoquinasa en un 57,2 por 100, mayoritariamente en infartos inferiores. La trombólisis se aplicó dentro de las cuatro horas desde el comienzo del infarto en un 68,8 por 100 de pacientes entre las cuatro-seis horas en un 20,8 por 100 y entre las seis-doce horas en un 10,4 por 100. La alteplasa se utilizó correctamente según protocolo en el 65,8 por 100. La estreptoquinasa en un 58,2 por 100. El coste del tratamiento trombolítico fue 7.630.580 pesetas. Concluimos indicando que el cumplimiento del protocolo es aceptable, destacando la administración precoz del trombolítico en un alto porcentaje. No hubo diferencia entre coste real y coste teórico re-

Key words: Thrombolysis. Acute myocardial infarction. Alteplase. Streptokinase. Therapeutic protocols.

Correspondencia: María Luisa González Torres. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen de Valme. 41014 Sevilla. Fecha de recepción: 29-3-1995.

Summary: Differences in the cost of different thrombolytic treatments available in pharmacologic therapy lead to the edition of a protocol to guide the drug use by cost-effectiveness criteria. The pharmacy service made a 12-month followup study of compliance with a protocol for thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. The therapeutic options were alteplase and streptokinase, which had specific criteria for use. The cost of thrombolytic treatment during the study period was calculated. Of a total of 96 thrombolytic treatments, alteplase was used in 42.7%, mainly for anterior infarction, age under 65 and treatment within four hours of infarction. Streptokinase was used in 57.2%, mainly in inferior infarctions. Thrombolysis was carried out within four hours of the onset of infarction in 68.8% of patients, between four and six hours in 20.8%, and between six and twelve hours in 10.4%. Alteplase was used in accordance with the protocol in 65.8% of cases. Streptokinase was used in accordance with the protocol in 58.2%. The total cost of thrombolytic treatment was 7,630,580 pesetas. We conclude that compliance with protocol guidelines was acceptable and thrombolytic therapy generally was prompt. There was no difference between real cost and theoretical cost calculated by applying the protocol to all cases. Use of alteplase in all cases would have increased costs by 212%. Farm Hosp 1995; 19: 289-293

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INTRODUCCION La trombólisis se considera en la actualidad el procedimiento terapéutico de elección en el tratamiento de la patología del infarto agudo de miocardio (IAM). Un uso correcto de los fármacos trombolíticos previene la muerte celular reduciendo la zona infartada, protege la función miocárdica y disminuye la morbilidad y mortalidad a corto, medio y largo plazo en pacientes con IAM (1, 2, 3). Sin embargo, el empleo de estos fármacos tiene algunas contraindicaciones y no está exento de producir ciertas reacciones adversas y complicaciones (4). Actualmente existen cuatro fármacos trombolíticos aprobados por la Dirección General de Farmacia, los cuales se agrupan en dos clases atendiendo a su especificidad en el mecanismo de acción (4): 1. Activan tanto el plasminógeno asociado a fibrina como el plasmático. De este grupo forman parte estreptoquinasa (SK), uroquinasa y anistreplasa (APSAC). 2. Presenta un mecanismo fibrinespecífico al actuar sobre el plasminógeno en el lugar del trombo. Comprende un fármaco más reciente, alteplasa (rt-PA). El coste de los distintos tratamientos trombolíticos es diferente según el fármaco utilizado (4), siendo la terapéutica con SK la de menor coste de adquisición. La aparición de rt-PA ha llevado a la realización de gran cantidad de estudios con el fin de establecer su papel en el tratamiento del IAM, así como conocer sus ventajas y desventajas respecto a los fármacos ya existentes. Dos estudios multicéntricos, GUSTO (5) e ISIS-3 (6), han sido los que han generado más controversia por los diferentes resultados obtenidos en eficacia y reacciones adversas con la utilización de rt-PA o SK. En el ISIS-3 no se encontró diferencia significativa en mortalidad entre los pacientes tratados con rt-PA y los tratados con SK. Las reacciones alérgicas e hipotensión fueron más frecuentes con SK, mientras que el accidente cerebrovascular (ACV) y otros tipos de hemorragia fueron más frecuentes con rt-PA. En el estudio GUSTO de aparición posterior, aparece una diferencia significativa en mortalidad con la utilización de rt-PA (pauta acelerada) frente a SK. La incidencia de ACV y otras hemorragias es superior significativamente con rt-PA respecto a SK. También se observó un mayor beneficio de la administración de rt-PA vs SK en infartos anteriores, pacientes menores de setenta y cinco años y en tiempos de demora del tratamiento trombolítico inferior a cuatro horas. En el Hospital Universitario de Valme el servicio de UCI planteó el establecimiento de un nuevo protocolo de trombólisis en el que se incluyó el rt-PA en el tratamiento del IAM. Se establecieron unas indicaciones de utilización para SK y rt-PA, basándose en criterios de eficacia y coste. Por tanto, quedaron disponibles dos fármacos trombolíticos en el hospital: SK como medicamento estándar y rt-PA en aquellos casos donde su uso ha demostrado mayor beneficio en pacientes alérgicos a SK o que han sido tratados anteriormente con este fármaco.

El objetivo del presente trabajo es, tras el establecimiento del nuevo protocolo, realizar por el servicio de farmacia una evaluación de la utilización de medicamentos trombolíticos en el IAM, grado de cumplimiento del protocolo y una valoración económica del coste trombolítico. METODO Durante el período comprendido entre febrero de 1994 y enero de 1995 se realizó un seguimiento de los pacientes con IAM que recibieron tratamiento trombolítico. Para ello se diseñó un impreso de recogida de datos entre el servicio de farmacia y UCI en el que se cumplimentan los datos del paciente, tipo de fibrinolítico utilizado, localización del IAM (inferior, anterior u otros), existencia o no de antecedentes de fibrinólisis y tiempo de demora en el tratamiento trombolítico (menos de cuatro, cuatro-seis y seis-doce horas). Por otra parte, el servicio de documentación del hospital nos facilitó los datos demográficos (nombre, edad, sexo), historia clínica y el tipo de infarto clasificado al alta según los códigos de la OMS (ICD.9.CM. 4.a edición, 1992), los cuales corresponden a los siguientes: 410.0: infarto de pared anterolateral; 410.1: infarto de cara anterior; 410.2: infarto de pared inferolateral; 410.3: infarto de pared inferoposterior; 410.4: infarto de cara inferior; 410.5: infarto de pared lateral; 410.6: infarto de pared posterior; 410.7: infarto subendocárdico; 410.8: otros sitios; 410.9: sitio inespecífico. Según el protocolo de trombólisis de IAM todos los pacientes diagnosticados de IAM con onda Q (elevación del segmento ST en dos derivaciones contiguas del ECG) son candidatos a recibir tratamiento trombolítico, independientemente de otros tratamientos que se realizan en pacientes con cardiopatía isquémica en fase aguda. Son una excepción aquellos pacientes que pertenecen a grupos de riesgo donde estaría contraindicado (4). Los criterios de utilización de los fármacos estreptoquinasa y rt-PA (trombolíticos aprobados en nuestro hospital para tratamiento del IAM) se incluyen en el anexo 1: Protocolo de utilización de SK, y anexo 2: Protocolo de utilización de rt-PA. Se valoró el grado de cumplimiento de cada trombolítico por separado, según la adecuación a los criterios establecidos en ambos protocolos. Se expresa como Anexo 1. Protocolo de estreptoquinasa Indicaciones Es el trombolítico base o estándar. 1a. Infartos inferiores estrictos. 1b. Cualquier infarto con más de cuatro horas (desde el infarto) y menos de doce. Procedimiento — Administrar 60 mg de metilprednisolona. — Administrar 50 mg i.v. de ranitidina. — Pasar 1.500.000 U de estreptoquinasa disueltos en 80 ml de agua durante sesenta minutos. — Simultáneamente se perfunde heparina a 800 U/hora.

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Anexo 2. Protocolo del rt-PA Indicaciones Se utilizará en aquellas situaciones en las que ha demostrado mucha mayor eficacia que la estreptoquinasa. 2a. Infartos anteriores, anteroseptales, anterolaterales o inferiores con extensión o compromiso lateral o posterior, con poco tiempo desde el infarto (< 4 h). 2b. En infartos extensos en pacientes menores de sesenta y cinco años hasta las seis horas. 2c. En cualquier tipo de infarto, cuando el paciente ha tenido alguna infección estreptocócica o ha recibido estreptoquinasa (o APSAC) por cualquier motivo en los últimos doce-quince meses. Procedimiento — Se administran 50 mg i.v. de ranitidina. — Se administran 100 mg i.v. de rt-PA en pauta acelerada en noventa minutos (volumen 100 ml). Ritmo de administración: — Durante los tres primeros minutos a 300 ml/hora (15 mg/15 ml). — Durante los treinta minutos siguientes a 100 ml/hora (50 mg/50 ml). — Durante los sesenta minutos siguientes a 35 ml/hora (35 mg/35 ml). — Simultáneamente se pone un bolus de 5.000 U de heparina y se comienza una perfusión a 800 U/h.

porcentaje de tratamientos correctos e incorrectos en la utilización de SK o rt-PA. El procesamiento de datos se ha efectuado en Dbase III plus. El tratamiento estadístico se realizó con Epiinfo 5.1 expresando la variable edad como media ± SD. Los datos económicos del coste del tratamiento trombolítico se obtienen del programa de gestión de estocs existente en el servicio de farmacia (1.500.000 UI de SK cuestan 12.756 pesetas y 100 mg de rt-PA, 169.000). RESULTADOS Durante los doce meses que duró el estudio los pacientes que ingresan por un IAM en período agudo son 269. De ellos fueron fibrinolizados 96 (35,6 por 100), los restantes presentaron algún tipo de contraindicación (4) o fueron infartos no Q que no justificaron su uso. En pacientes de sexo masculino (73, 76 por 100) la frecuencia de IAM es superior que en pacientes de sexo femenino (23, 23,9 por 100). La edad media de los pa-

Figura 1.—Porcentaje de tratamientos con estreptoquinasa que cumplieron las indicaciones según protocolo. Causas de incumplimiento.

Figura 2.—Porcentaje de tratamientos con rt-PA que cumplieron las indicaciones según protocolo. Causas de incumplimiento.

cientes con IAM fibrinolizados fue: hombres, 57,52 ± 12,72 años y mujeres, 67,96 ± 9,43. Las figuras 1 y 2 expresan el grado de cumplimiento de los protocolos con SK y rt-PA. Según el protocolo de SK 18 pacientes cumplieron la indicación 1a y 14 la 1b. El tratamiento fue incorrecto en 23 casos: dos correspondieron a infarto subendocárdico y no localizado, respectivamente; 15 correspondieron a infartos anterolaterales, anteriores e inferiores no estrictos con demora menor de cuatro horas, en los cuales hubiese estado indicado según el protocolo utilizar rt-PA, y seis a pacientes cuyo diagnóstico definitivo fue de no IAM. El uso de rt-PA fue correcto en 26 pacientes según la indicación 2a y en uno por la 2c, respectivamente. Se utilizó incorrectamente en 14 casos: un infarto no localizado, cuatro infartos inferiores estrictos, cinco infartos no extensos con demora de cuatro a seis horas y en cuatro pacientes no IAM. Los pacientes fallecidos dentro de las primeras veinticuatro horas fueron dos (2,1 por 100), en uno se utilizó rt-PA y en otro SK al sospecharse infarto de localización anterior e inferior, respectivamente. A 10 (10,4 por 100) pacientes con diagnóstico de entrada de sospecha de IAM se les realizó trombólisis, pero el diagnóstico definitivo fue no IAM (cinco pacientes con ángor prolongado, cuatro con pericarditis y uno con ángor postinfarto); seis fueron tratados con SK y cuatro con rt-PA. La figura 3 muestra la utilización de rt-PA y SK según los tipos de IAM atendiendo a la clasificación por códigos de la OMS. A 41 (42,7 por 100) pacientes se les administró rt-PA y a 55 (57,3 por 100) SK. La utilización incorrecta del trombolítico según la localización del infarto destaca en los infartos anteriores e inferoposteriores donde se observa un elevado uso de SK;

Figura 3.—Utilización de estreptoquinasa y rt-PA según tipos de infarto y códigos de la OMS CD.9.CM.

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Tabla 1. Utilización de trombolíticos según edad de los pacientes Edad (años)

rt-PA

SK

< 65 ......................................................... 65-69 ....................................................... 70-74 ....................................................... 75-80 ....................................................... > 80 .........................................................

30 7 3 1 0

28 5 13 6 3

Total ....................................................

41

55

también es incorrecto el uso del rt-PA en los infartos inferiores estrictos. La trombólisis de los infartos 410.7 y 410.9 no están indicadas con ningún tipo de trombolítico según el protocolo. En la Tabla 1 se refleja el uso por subgrupos de edad. El rt-PA se utilizó principalmente en pacientes menores de sesenta y cinco años. En pacientes de edad superior aumentó el uso de SK. La edad no ha sido criterio de elección del tipo de trombolítico en ningún paciente, pues sólo aparece reflejada ésta en indicación 2b y no se presentó ningún caso. El tipo de trombolítico utilizado según el tiempo de demora en el comienzo de la trombólisis está recogido en la Tabla 2. Nos muestra que la mayoría de los pacientes son tratados en las primeras cuatro horas, siendo adecuada la utilización en estos casos de rt-PA en aquellos infartos no inferiores estrictos (n = 27) e incorrecto en cuatro inferiores y en un infarto Q donde no está indicado la trombólisis según protocolo; entre cuatro-seis horas son incorrectos cuatro tratamientos con rt-PA por localización del infarto y edad. LA SK no es correcta en 12 casos de demora menor de cuatro horas al ser infartos no inferiores estrictos. El coste real del tratamiento trombolítico a lo largo de este período de seguimiento ha sido: 55 pacientes con SK, 701.580 pesetas, y 41 con rt-PA, 6.929.000. DISCUSION El establecimiento de protocolos terapéuticos constituye actualmente una parte esencial en el proceso de mejora en la práctica clínica. Deben servir para reducir la variación innecesaria en las pautas de atención y Tabla 2. Utilización de trombolíticos según tiempo de demora Tiempo de demora en el tratamiento

rt-PA

SK

Núm. de pacientes

< 4 horas .................. 4-6 horas .................. 6-12 horas ................

36 5 0

30 15 10

66 (68,8%) 20 (20,8%) 10 (10,4%)

Total ....................

41

55

96

ayudar a la toma de decisiones a los profesionales clínicos. Algunos autores (7, 8, 9, 10) recomiendan el uso selectivo de estos trombolíticos según las características del infarto y tiempo de demora. La terapia trombolítica produce beneficios extensos cuando el IAM es de localización anterior y en aquellos pacientes con bloqueo de rama fascicular donde el riesgo de muerte es elevado, pero el lugar del infarto no puede ser determinado con seguridad. El beneficio no es tan patente en pacientes con menor riesgo, como en el caso de IAM de localización inferior. El beneficio en pacientes con depresión del segmento ST, infartos no Q u otras anormalidades del ECG no ha sido aún bien establecido (3, 11). Los resultados obtenidos creemos que reflejan un porcentaje de cumplimiento elevado en el protocolo SK y rt-PA, siendo incorrecto principalmente por localización del infarto. El criterio de demora fue fundamental en la elección del trombolítico en la mayoría de los casos. El grado de incumplimiento detectado se ha debido principalmente a localización del infarto, como ya se ha comentado, lo cual puede estar justificado en muchos casos por la complejidad en la interpretación del electrocardiograma en los estadios iniciales, que lleva al clínico a considerar presuntivamente un infarto con una localización determinada, no pudiendo evaluar inicialmente la extensión del mismo. También es posible la aparición de falsos positivos debidos a otros procesos distintos del infarto, entre ellos angina inestable debido a corrientes de lesión que se producen en estas patologías (12, 13). Respecto a la demora en el tratamiento es muy importante en la eficacia de la trombólisis que se realice dentro de las seis primeras horas, siendo más efectiva entre la una-tres horas (GUSTO). En estos casos el rt-PA ha demostrado ser un fibrinolítico más efectivo que SK (5). Destacamos el elevado porcentaje (68,8 por 100) de tratamientos trombolíticos administrados dentro de las primeras cuatro horas. En el estudio EMERAS (14) se concluye que en los pacientes tratados dentro de las seis-doce horas, existe una modesta reducción de la mortalidad. En estos casos el trombolítico indicado sería la SK y efectivamente los 10 pacientes con esta demora reciben este trombolítico. La valoración económica del tratamiento trombolítico según un cumplimiento del 100 por 100 fue de 7.620.996 pesetas. Existe poca diferencia respecto al gasto real, porque se ha suprimido el gasto de los pacientes que recibieron tratamiento trombolítico por error de diagnóstico. En el supuesto de no existencia del protocolo se hubiese administrado rt-PA a todos los pacientes con el gasto consiguiente del 212 por 100 del real. BIBLIOGRAFIA 1. FTT Collaborative Group. Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: Collaborative overview of early mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Lancet 1994; 343: 311-22.

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