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EVM: El hígado y la cinética de los fármacos.

Dr. José Agustín Arguedas Quesada'

Departamento de Farmacología y Toxícología Clínica, Escuela de Medicina, Universidad de Costa Rica.

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS Resumen. El higado es un órgano fundamental en el proceso de eliminación de fármacos. En ese sentido, su principal función consiste en el metabolismo de dichas drogas para convertirlas en compuestos estructuralmente diferentes, de manera que se altere su acción farmacológica y de paso las transforme en sustancias que puedan ser excretadas con mayor facilidad .. su otra función consiste en la excreción de grandes moléculas a través de la via billar. Muchos factores están involucrados en la consecución de esos objetivos. En presencia de enfermedades hepáticas severas, dichos factores pueden sufrir cambios cuantitativos y cualitativos importantes, que modifiquen enormemente la cinética de los fármacos. Para los fármacos que son altamente extraidos por el higado, debe reducirse la dosis en todas aquellas circunstancias que impliquen disminución del flujo sanguineo a dicho órgano. Los fármacos pobremente extraidos son más sensibles a las modificaciones en la capacidad intrinseca del hígado para metabolizarlos y en el hígado a las proteínas plasmáticas: para estos fármacos es mucho más difícil predecir el resultado que esas alteraciones pueden producir sobre su cinética. La medición de los niveles sanguíneos de fármacos, cuando estén disponibles, es un recurso valioso para la adecuada prescripción de medicamentos en esos pacientes.

• Palabras clave: higado, farmacocinética

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Introducción

La eliminación es un proceso de gran importancia al tratar la cinética de los fármacos. Después de que una droga entra en la circulación general, la duración y la intensidad de su acción, y por lo tanto su efecto farmacológico y la posibilidad de efectos tóxicos derivados de acumulación excesiva de la misma, dependen en gran parte de la velocidad con la que dicha sustancia es eliminada del organismo. Aunque el pulmón y otros órganos participan en la eliminación de algunos fármacos específicos, este proceso se lleva a cabo predominantemente en 2 sitios. el riñón y el hígado. La eliminación se realiza a través de 2 mecanismos diferentes: el metabolismo, que consiste en la modificación de la estructura química de la sustancia para convertirla en uno o varios metabolitos, activos o inactivos, yen la excreción, que consiste en la expulsión de la sustancia y sus metabolitos hacia el exterior. Si bien es cierto que ambos mecanismos pueden llevarse a cabo en los 2 órganos citados con anterioridad, la función del riñón es principalmente excretora; el hígado, por su parte, realiza excreción hacia el sistema biliar, pero su función más importante es metabolizar los fármacos para convertirlos en sustancias más hidrosolubles que puedan ser excretadas más fácilmente. La importancia farmacocinética del metabolismo y de la excreción de fármacos a nivel hepático es indudable. A pesar de extensa investigación en ese campo, aún hoy existen muchas facetas de estos procesos que no están bien definidas. Desde el punto de 'lista clínico, este tema tiene implicaciones prácticas importantes, sobre todo cuando es necesario administrar determinado fármaco a un paciente portador de una patología hepática. En esas circunstancias puede aumentar en forma significativa el grado de incertidumbre en relación con la cinética alterada de los medicamentos, yel resultado puede ser exponer al paciente a efectos tóxicos por acumulación de la droga y sus metabolitos, o a privarlo del beneficio terapéutico por subdosificación. Lamentablemente, no existe una forma fácil de resolver el problema.

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS ELIMINACION HEPATICA DE FARMACOS Consideraciones anatómicas

Desde el punto de vista anatómico, el hígado ocupa un lugar estratégico para un órgano involucrado en la eliminación de sustancias extrañas al organismo, pues constituye un verdadero fillro que debe de ser sobrepasado por todos los compuestos absorbidos a nivel gastrointestinal antes de pasar a la circulación sistémica. Este concepto es importante en farmacocinética, en especial si se considera que la principal vía de administración de fármacos es precisamente la via oral. El hígado es un órgano muy irrigado, que recibe aproximadamente 1500 mL de sangre por minuto en un adulto. De ese volumen sanguíneo, entre el 75 y el 80% proviene de la vasculatura esplácnica que ingresa al higado a través de la vena porta; el flujo sanguineo restante proviene de la arteria hepalica. La transferencia de la droga desde la sangre hasta el hepatocito ocurre a nivel de los sinusoides hepáticos, por lo que debe haber fácil acceso de la droga y sus transportadores hacia el espacio de Disse. La porción de la droga que se encuentre libre (no ligada a proteinas transportadoras) puede entrar con facilidad al hepatocito por difusión pasiva; la porción que se encuentra ligada a las proteínas plasmáticas puede penetrar por un mecanismo activo que involucra transportadores en la membrana de la célula' cuando la constante de disociación sea mayor que la afinidad por las proteínas del plasma. Para cumplir adecuadamente con el manejo de las drogas, se requiere también que no exista limitación en el aporte de oxigeno ni obstáculos para el acceso de la sustancia dentro de la célula hasta el sitio de biotransformación enzimática '.

Metabolísmo A nivel hepático, los fármacos son sometidos a diversos procesos de biotransformación, que generalmente los convierten en sustancias mas polares que pueden ser excretadas con mayor facilidad hacia el exterior. La mayoría de los metabolitos derivados de esa biotransformación son inactivos, aunque en algunos casos el metabolito puede tener mayor acción que el compuesto original. 43

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Las reacciones de biotransformación de los fámnacos se clasifican en: a-

reacciones de fase I : son reacciones de hidrólisis y de óxido-reducción. Son mediadas por enzimas ubicadas en el retículo endoplásmico y generalmente ocasionan pérdida de la actividad famnacológica ;

b- reacciones de fase 11 : son reacciones de conjugación, en las que el compuesto original se une a ácido glucurónico, sulfato, aminoácidos, glutatión, etc. Las enzimas involucradas en estas reacciones se hallan en el citosol de las células. El metabolismo de los fámnacos es un proceso de múltiples pasos en el que suelen ocurrír reacciones de diversa índole; algunos fármacos sólo sufren reacciones metabólicas de fase 1, otros sufren reacciones de fase 11 y otros sufren ambos tipos de transformaciones.

Sistema del citocromo P450 El citocromo P450 es el término con el que se agrupa a un gran número de enzimas responsables de la oxidación de numerosas drogas y compuestos endógenos. Cada P450 es una proteína con un grupo hem, que se encuentra en estrecha relación con la reductasa de NADPH-citocromo P450. Cada enzima P450 está codificada por un gen separado. De acuerdo con la similitud de la secuencía de aminoácidos, las enzimas de este sistema han sido agrupadas en 12 familias y, a su vez, estas se han subdividido en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citocromo P450 son las que participan más extensamente en las reacciones de biotransformación de los medicamentos; específicamente, la subfamilia CYP3A4 está involucrada en el metabolismo de la mayoría de los fármacos. Si bien algunas drogas tienen una gran afinidad por una enzima P450 específica, la mayoría de estas enzimas pueden oxidar diferentes tipos de sustratos 3 '. La actividad de las enzimas del citocromo P450 puede ser modificada por diversos factores, entre ellos:

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS a-

otros fármacos o sustancias quimicas pueden producir inducción de la actividad de la enzima y, por lo tanto, acelerar el metabolismo. Entre los Inductores más conocidos se encuentran el humo del cigarrillo, los anticonvulsivantes, los glucocorticoides. la isoniazida, la rifampicina, la espironolactona y el etanol ';

b-

inhibición, cuando 2 ó más fármacos compiten por el sitio activo de la misma enzima, ocasionando disminución en el metabolismo de aquel fármaco que se encuentre en concentraciones menores y que sea menos afin por la enzima. También pueden inhibir la enzima al formar un complejo con el hierro del grupo hem del citocromo correspondiente. Entre los inhibidores más conocidos se encuentran la cimetidina, el ketoconazol, la eritromicina, la quinidina, el allopurinol, el diltiazem y los estrógenos 6;

c- diferencias genéticas; d- la edad avanzada ocasiona pérdida parcial de la capacidad oxidativa de fármacos por el sistema del citocromo P450 '; e- las enfermedades hepáticas, en las cuales el grado de disfunción del citocromo P450 es proporcional a la magnitud y fa severidad de la lesión hepática.

Excreción Biliar El aclaramiento biliar es la cuantificación del proceso de eliminación de un compuesto padre a través del árbol biliar. Por esta via se excretan principalmente sustancias de elevado peso molecular, de tipo anfipático 6. La razón de esta selectividad en cuanto al tipo de compuestos excretados se basa en que las grandes moléculas anfipáticas tienden a ligarse con avidez a la albúmina plasmática, lo cual impide su excreción renal; el higado, por su parte, es más eficiente para remover las drogas ligadas a las proteinas, tal y como se explicó con anterioridad, además de que puede haber transporte preferencial desde la sangre hacia la bilis para ese tipo de compuestos. Para la excreción de sustancias en cantidades significativas a través del sistema biliar se requiere de procesos especializados de transporte, en forma de vesículas o por medio de transportadores especificos. Clásicamente

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se ha considerado que existen diversos transportadores selectivos a ese nivel, de manera que los ácidos orgánicos, los aniones orgánicos y las sustancias neutras utilizan cada uno un transportador especifico; es de esperar que exista competencia para el transporte entre sustancias quimicas de la misma clase, y que los transportadores puedan ser saturados cuando la cantidad de compuestos para ser transportados supere con creces la capacidad funcional de su transportador especifico 9.

Circulación entero-hepática los compuestos excretados en la bilis pueden ser reabsorbidos en el intestino. Este proceso, conocido como circulación enterohepática, implica la participación de nuevas reacciones metabólicas mediadas por enzimas intestinales o bacterianas, que alteran la estructura del compuesto e~cretado por la via biliar de manera que puede aumentar su actividad biológica y su absorción. Modificaciones en la circulación entero-hepática de fármacos en los cuales esta vía es cuantitativamente signifícativa pueden traer repercusiones clínicas importantes, tal es el caso de la digitoxina, los anticonceptívos hormonales y en el tratamiento de algunas intoxicaciones.

EL

IN DICE DE EXTRACCiÓN HEPÁTICO

la eficiencia del higado para eliminar los fármacos depende del flujo sanguíneo hepático, de la concentración sanguinea del fármaco que llega al hígado, de su afinidad por las proteínas del plasma y de la capacidad del sistema enzimálico para metabolizarfo. Matemáticamente esta relación se ha expresado mediante la siguiente fórmula: Cl_

= Q ( Ci - Co )

[fórmula 1 1

Ci donde Cl_ representa el aclaramiento hepático, Q es el flujo sanguíneo, Ci la concentración del fármaco que entra al hígado y Co la concentración del fármaco que sale del órgano '0. la relación (Ci - Co) se conoce como el índice de extracción, yes una medida de la eficiencia del hígado para ex1raer el fármaco de la circulación. Cí

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS Existen fármacos que tienen un índice de extracción hepático muy afto, de tal forma que después de ser absorbidos del tracto gastrointestinal y pasar por primera vez por el hígado, este órgano extrae más del 50% de la cantidad de droga presente en la circulación. Este concepto es lo que tradicionalmente se ha llamado metabolismo de primer paso ". Debe aclararse que el hecho de que un fármaco se metabolíce extensamente en el hígado no implica necesariamente que es altamente extraído por dicho órgano, ya que puede requerir de muchos pasos por el hígado para ser extraído de la circulación en su totalidad; en otras palabras, existen fármacos que no son altamente extraídos por el hígado a pesar de metabolizarse en ese órgano. Otra fórmula matemática importante es : B = ( 1 - 1. de E.),

[ fórmula 2 )

donde B se refiere a la biodisponibílidad del fármaco administrado por vía oral, y la expresión [ 1. de E I representa el índice de extracción. De acuerdo con las 2 fórmulas anteriores, puede deducirse que para los fánmacos con alto índice de extracción hepático, la concentración de droga que sale del hígado ( Col es baja, por lo que el indice de extracción suele ser cercano a 1 y, por lo tanto, su biodisponibilidad oral suele ser baja. Sin embargo, esto no implica que esta clase de drogas no debe usarse por vía oral, ya que pueden tener metabolitos farmacológicamente activos. Por otra parte, para esos fármacos que son altamente extraídos por el hígado, puede inferirse que: 1. de E. 1 ClH Q. ( 1. de E.) Cl H Q

= =

=

=

=

Con base en lo anterior puede concluirse que para los fármacos altamente extraídos por el hígado, su eliminación hepática depende directamente del flujo sanguineo a dicho órgano. Por tal razón, a esos fármacos que sufren un intenso metabolismo de primer paso se les designa como fármacos "flujo dependientes", Para un fármaco hipotético que fuera totalmente extraído con un sólo paso por el hígado, es decir, que tuviera un índice de extracción hepático igual a 1, su aclaramiento dependeria exclusivamente del flujo y modificaciones en el ligado a las proteínas plasmáticas o en la capacidad enzimática del hígado para metabolizar dicha sustancia no causarían nínguna variación en su cinética En la realidad, como la gran mayoría de los fármacos altamente extraídos tienen un índice de extracción inferior a 1, el factor

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determinante para su eliminación sigue siendo el flujo, pero una fracción de su aclaramiento dependerá de la capacidad intrinseca del órgano para metabolizar1o; entonces, factores como la inducción o la inhibición enzimática pueden modificar en alguna medida, cuantitativamente pequeña, el aclaramiento de dichas sustancias ". Otro aspecto que debe mencionarse sobre los fármacos altamente extraídos por el higado es que, a partir de la fórmula 2 mencionada antes, pequeñas variaciones en el indice de extracción hepático pueden significar grandes cambios en la biodisponibilidad cuando el fármaco se administra por via oral '0. Una de las ventajas de reconocer a los fármacos que son flujo dependientes radica en que, como se comentará más adelante, en presencia de patología hepática es más fácil predecir el comportamiento de estas drogas. En la tabla 1 pueden encontrarse algunos de los fármacos que tienen un elevado índice de extracción hepática. Tabla 1. Algunos fármacos con elevado índíce de extracción hepático (flujo dependientes) ". amitriotilina difenhidramina Imlpramma melllcopa prazosin

ciclosporina diltiazem laoetalol morfina propranolol

clorpromacina fentanil Iloocama nifedlplna salbutamol

desioramina hidralacina mepenoma nrtrogllcenna verapamil

Por otra parte, existen fármacos que por estar extensamente unidos, o tener alta afinidad por las proteínas plasmáticas, no son fácilmente extra idos a su paso por el higado. Se catalogan como fármacos pobremente extra idos aquellos cuyo indice de extracción es menor de 0.2, y como fármacos medianamente extraídos los que tienen un indice entre 0.2 y 0.5. Como podrá deducirse a partir de la fórmula 1, el flujo sanguineo no es tan importante para el aclaramiento de estos compuestos. Asimismo, entre menor sea el indice de extracción hepátíco, el aclaramiento será más sensible a los cambios en la capacidad intrínseca del higado para metabolizarlo y a los cambios en el ligado a las proteinas. La cinética de este tipo de drogas será entonces sustancialmente afectada por los procesos de inducción y de inhibición enzimática ".

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS Algunos ejemplos de este tipo de fármacos se mencionan en las tablas

2y3

Tabla 2. Fármacos con índice de extracción hepático moderado" . acetaminofén betametasona clindamicina eritromicina prednisona

ácido acetilsalicílico captopril cloranfenicol haloperidol quinidina

amiodarona cimetidina dexametasona metilprednisolona ranilidina

Tabla 3. Fármacos con índice de extracción hepático bajo". alprazolam cJonacepam digitoxina flunitracepam ketoorofeno oxacepam

anfotericina B cafeína clordiacepóxido cJorpropamida doxiciclina fenobarbital ibuprofeno

indometacina

lorazeoam teofilina

metronidazol valproato de sodio

carbamazepina diacepam fenitoina isoniacida naproxeno warfarina

FARMACOCINÉTlCA ALTERADA EN LAS ENFERMEDADES HEPATICAS En presencia de patología hepática ocurren cambios en muchas variables que pueden ocasionar modificaciones importantes en la cinética de los fármacos. Desde el punto de vista cHnico este es un problema serio, por la gran cantidad de variables potencialmente involucradas en la cinética alterada, por la gran dificultad técnica para estudiar las concentraciones de los fármacos que entran y salen del higado, y por no contar con una prueba de laboratorio ni de gabinete que valore integralmente la función de este órgano 13. Todos los aspectos anteriores crean una gran incertidumbre en cuanto a las normas adecuadas de prescripción de fármacos en ese grupo de población; el resultado puede ser que se exponga a esos pacientes a un riesgo innecesario de toxicidad debido a la acumulación de las drogas por ineficacia del organismo para excretarlas o, por el contrario, privarlo del beneficio terapéutico al no usar el fármaco o a prescribirlo a dosis muy bajas por exceso de precaución.

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Se han propuesto 4 teorias para tratar de explicar los efectos que producen las hepatopatias sobre el proceso de eliminación de fármacos: 1. disminución en la cantidad y en la actividad de las enzimas hepáticas involucradas en el metabolismo de las drogas. Esto se ha conocido como la teoría de la célula enferma "; 2. postula que los hepatocitos funcionan normalmente y que el problema radica en que la cantidad de hepatocitos está muy disminuida. Esta es la teoría del hepatocito intacto" ; 3. la eliminación hepática de drogas se altera porque ocurren cambios anatómicos en los sinusoides, tales como alteración del endotelio y formación de membrana basal, fenómeno conocido como capilarización sinusoidal. Esos cambios en la estructura de los sinusoides harian dificil la llegada del fármaco hasta el hepatocito a través del espacio de Disse. Esta es la teoría de la captación alterada del fármaco "; 4. basado en el postulado de la capilarización sinusoidal, se plantea que el factor limitante para el metabolismo de los fármacos es la dificultad para que el oxigeno pueda atravesar este endotelio estructuralmente alterado. Es la teoría de la limitación de oxigeno '6. Existen numerosos estudios con fármacos específicos, realizados en pacientes y en ratas cirróticas, que apoyan o que refutan cada una de las teorías anteriormente citadas". Esta divergencia en los estudios sugiere que cada uno de los mecanismos anteriores es el predominante para determinadas sustancias o, lo que es más probable, que el fenómeno es multifactorial. El problema es indudablemente complejo, debido a que en los pacientes hepatópatas ocurren numerosos cambios fisiológicos, bioquímicos y anatómicos que pueden alterar la cinética de los fármacos. Es bien conocido que en los pacientes cirróticos existe con frecuencia hipoalbuminemia y que, además, puede modificarse la afinidad con que se ligan las sustancias a las proteinas 16. El aporte sanguíneo al hígado también suele alterarse. Por una parte, se ha detectado que generalmente en hepatopatías crónicas hay dismínución del flujo sanguineo'o, y por otro lado la formación de corto circuitos porto-

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_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ FARMACOS sistémicos es responsable de que una cantidad significativa del fármaco no tenga acceso a los sitios de metabolismo y eliminación. Se tiene evidencias de que las diferentes reacciones de metabolismo de los fármacos no se alteran en igual magnitud en presencia de cirrosis. Aunque también pueden afectarse, las reacciones de fase 11 (reacciones de conjugación) generalmente se preservan mejor que las de fase I 19; esa es la razón de por qué la cinética de algunas benzodiazepinas, como lorazepam y oxacepam. que sólo sufren reacción de conjugación con ácido glucurónico, no se afecta en las enfermedades hepáticas crónicas, como sí ocurre con los otros miembros de dicha clase de fármacos que utilizan otras vias metabólicas. La excreción biliar de las drogas y sus metabolitos puede comprometerse en presencia de patologia 10 También puede haber factores anatómicos involucrados, ya que los hepatocitos periportales parecen ser más eficientes en cuanto a la capacidad para transportar sustancias desde la sangre hacia la bilis y, por lo tanto, la lesión a estas células puede alterar más intensamente la excreción biliar'. Es obvio entonces que existen razones para tratar de evitar la prescripción de fármacos que se excretan por esta via en pacientes con hepatopatias, pero lamentablemente no existe suficiente información sobre la importancia cuantitativa de la excreción biliar para la mayoría de los fármacos en los seres humanos. Si se altera la excreción biliar de las drogas y sus metabolitos, lógicamente también tiene que afectarse la circulación entero-hepática. Tabla 4. Factores que alteran la farmacocinética en presencia de enfermedades hepáticas Disminución del fluío sanQuineo hepático Cambios en los niveles de albúmina y en el ligado a proteinas plasmáticas Presencia de ·shunts· porto-sislémicos Dificil acceso del fármaco al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal· Dificil acceso del oxigeno al hepatocito por ·capilanzación sinusoidal· Disminución en la masa de hepatoci\os Disminución en la capacidad funcional de los hepatocilos Compromiso de las reacciones metabólicas, especialmente de fase 1 Cambios en la excreción biliar Disminución de la circulación entero-hepática Disminución de la excreción renal

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El sindrome hepato-renal, disfunción renal sin otra causa identificable en los pacientes cirróticos con ascitis, puede ocasionar disminución del aclaramiento de fármacos hidrosolubles. Además, existe evidencia de que aún cuando la disfunción hepática sea apenas moderada, puede haber disminución en el aclaramiento renal de fármacos y metabolitos activos que utilicen esa via para ser eliminados ". Como puede verse, en presencia de enfermedades hepáticas son múltiples los factores que pueden alterar la farmacocínética. Estamos ante un laberinto. Dichosamente, como se explicó antes, para los fármacos que son altamente extraidos por el higado su aclaramiento depende en forma directa del flujo sanguíneo a dicho órgano, y en mucho menor grado de la capacidad intrinseca del higado para metabolizarlos o del ligado a las proteinas. El aclaramiento de estos fármacos suele estar disminuido en los pacientes con cirrosis y, por lo tanto, una recomendación práctica consiste en reducir por lo menos al 50% las dosis de los fármacos flujo-dependientes en los pacientes con hepatopatias crónicas ' °. Dado que el volumen de distribución para esos fármacos no se modifica sustancialmente, las dosis que deben modificarse son las de mantenimiento, no las dosis de carga. Estas consideraciones sobre la cinética alterada de las drogas altamente extra idas por el higado puede extrapolarse a todas aquellas circunstancias, además de las hepatopatias, que cursen con disminución del flujo sanguineo hepático, tales como la insuficiencia cardiaca congestiva, la edad avanzada, los estados de hipotensión arterial, el uso de beta bloqueadores a dosis altas, etc. Para los fármacos pobremente extraídos por el hígado el asunto se toma mucho más complejo, pues aquí el flujo deja de ser el factor detemninante en el aclaramiento y adquieren mucha más influencia los demás aspectos involucrados. Debido a la multiplicidad de factores que intervienen sígnificativamente en la eliminación de estos fármacos, es casi imposible predecir el resultado neto que producirán sobre la cinética de las drogas. Podría intuirse que en presencia de hepatopatías va a disminuir el aclaramiento de los fármacos pobremente extra idos; esto es cierto en la mayoria de los casos, pero para algunas de esas drogas su aclaramiento puede mantenerse sin cambios, o incluso aumentar ante esas patologías 2