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Factores de riesgo para trombosis. Carlos Martínez-Murillo, Sandra Quintana-González. Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN. La trombosis es la obstrucción local del flujo de sangre en algún vaso sanguíneo arterial o venoso, que provoca que los tejidos y células irrigados por ese vaso, sufran una situación de isquemia, es decir, falta de oxigeno, pudiendo producirse una lesión en las células que puede evolucionar a la necrosis o muerte celular, que es lo que se conoce como infarto, el cual será del miocardio, pulmonar, cerebral, etc., dependiendo del tejido u órgano afectado. La masa que impide el paso de la sangre se llama trombo, y está compuesta de una malla que, por factores hemodinámicas, tiene proporciones variables de fibrina y plaquetas, que engloban otros elementos celulares de la sangre, como los glóbulos rojos y glóbulos blancos. Aunque las arterias y las venas son los sitios más frecuentes de aparición de trombosis, también puede ocurrir en los capilares (microcirculación) o dentro de las cavidades del corazón. Las complicaciones de la trombosis se originan por los efectos locales de la obstrucción del flujo, por el desprendimiento y embolización del material trombótico, o por el consumo de elementos hemostáticos (1). La trombosis no tiene un origen único que pueda explicar por completo el fenómeno, más bien es un origen multigénico, es decir donde confluyen múltiples factores, hereditarios y adquiridos. Los términos que se han empleado definir a estos

estados clínicos alterados son: Síndrome de Hipercoagulabilidad, Estados Pre-trombóticos y Trombofilias. Este último término se ha empleado desde hace algunos años, sin embargo, Egeberg en 1963 emplea este término al referirse a padecimientos con tendencia trombótica (2, 3). MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA. La hemostasia constituye un sístema biológico dinámico donde intervienen elementos celulares y plasmáticos que interaccionan continuamente entre sí para mantener la sangre fluída dentro de los vasos, pero para llevar a cabo estas funciones deben interaccionar equilibradamente. En este sistema participan: plaquetas, endotelio, leucocitos, eritrocitos, factores plasmáticos (factor de von Willebrand, fibronectina, prostaglandinas, factores de coagulación, quininas, trombomodulina, proteína C-S, antitrombinma III, etc). La hemostasia tiene diversos mecanismos antitrombóticos que interaccionan dinámicamente y regulan la formación del coagulo manteniendo un equilibrio. Estos mecanismos reguladores funcionan a través de ciertas proteínas que tienen como función la de inhibir a los mecanismos procoagulantes. Así pues tenemos a inhibidores de los mecanismos de la hemostasia primaria y hemostasia secundaria (2,3). El sistema de la hemostasia requiere de una regulación antitrombótica eficaz que permita mantener

Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo,Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco Central de Sangre, Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, México 06725, D.F., México. Tel. 56-27-69-00 E-mail: [email protected]

Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

2 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. la sangre fluida dentro de los vasos (4) . Para llevar a cabo estas funciones la hemostasia requiere de varios mecanismos de regulación anti-trombótica (5). De los diferentes mecanismos de regulación de la hemostasia secundaria (5-10), dos tienen particular importancia debido a las funciones que desempeñan: la antitrombina y el sistema de la proteína C y S, además del sistema fibrinolítico. INCIDENCIA DE LAS TROMBOSIS. La trombosis es claramente la causa de muerte más común en Estados Unidos de América (EUA), cerca de dos millones de individuos mueren cada año de trombosis arteriales o venosas. Trombosis venosa profunda.- La incidencia es de 159 casos por 100,000 habitantes o 398,000 por año. Una causa puede ser identificada en el 80% de los casos. Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo venoso constituye un problema médico mayor con una incidencia anual en la población general de 1 por 1000 (11-15). Es menos frecuente en jóvenes y es más frecuente conforme se envejece. La incidencia es de 139 por 100,000 o 347, 000 casos por año y la incidencia del embolismo pulmonar fatal es de 94 casos por 100, 000. En EUA mueren anualmente de 50,000 a 100, 000 personas por embolia pulmonar (15). Trombosis coronaria.- Aproximadamente 1,500,000 individuos por año tendrán infarto agudo al miocardio, de éstos el 50% de los casos sera fatal Existen 750,000 muertes por enfermedad arterial coronaria cada año (15). La enfermedad coronaria es sin duda la principal causa de muerte prematura para uno y otro sexo y constituye un problema de salud pública mundial. Enfermedad vascular cerebral.- Estos defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año en EUA. De estos el 66% mueren o sufren de parálisis permanente (15). Trombosis y Embarazo.- Los eventos tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces más común en el postparto que en el embarazo y 3 a Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

16 veces más común en embarazos que finalizan con cesárea. Trombosis y Cirugía.- Es indudable que también existe un incremento notable de fenómenos trombóticos relacionados a pacientes sometidos a diferentes cirugías, como puede ser la cirugía general. Particularmente adquiere importancia la cirugía ortopédica, en donde se ha documentado que si un paciente ingresa a quirófano sin una prevención antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de presentar tromboembolismo pulmonar. México.- En México de acuerdo a los datos publicados por la Secretaria de Salud existen aproximadamente 67,000 muertes anuales por causas asociadas a trombosis arteriales coronarias y cerebrales, y no se disponen de cifras sobre la magnitud del problema de tromboembolismo venoso. Realmente no contamos con estadísticas precisas que nos permitan evaluar la magnitud del problema, sin embargo, consideramos que aproximadamente entre 150,000 a 200,000 individuos son afectados anualmente en México (16, 17). FACTORES DE RIESGO. Los factores predisponentes son aquellos que están relacionados con su Etiopatogenia. Desde el siglo pasado Virchow refirió que existían particularmente

Tríada de Virchow  Lesión V ascu lar  E stasis V enosa  H ip ercoagulabilida d

Figura 1.- Virchow, creador de la tríada que explica el mecanismo etiopatogénico de las trombosis venosas.

3 Factores de riesgo para trombosis. tres alteraciones que predisponían a las trombosis venosas: lesión vascular, estasis venosa y modificaciones del componente sanguíneo. Desde entonces se le conoce como Tríada de Virchow y sigue siendo vigente al momento actual, puesto que explica la mayoría de los mecanismos que predisponen al paciente a trombosis. Estasis venosa.- Asociada a la permanencia prolongada de pie o sentado, siendo más frecuente en personas sedentarias y obesas, en pacientes postrados, como en enfermedades graves, traumatismos o postoperatorios. En los pacientes quirúrgicos, el riesgo comienza, durante la inducción anestésica debido a los efectos hemodinámicos que producen desde la disminución del gasto cardíaco hasta la venodilatación y desaparición de los mecanismos de la bomba muscular. Trombofilias o estados de hipercoagulabilidad.- Donde el sistema de coagulación está alterado incluyen enfermedades neoplásicas, embarazo y diferentes terapias hormonales. En estos casos se produce un aumento del fibrinógeno y de algunos factores de la coagulación (VII, VIII, IX y X). Algunas patológica cursan con deficiencia en los inhibidores de la coagulación (proteínas C y S anti-trombina), favoreciendo los procesos trombóticos (18).

Lesiones endoteliales.- Activan las vías intrínsecas y extrínsecas de la coagulación. Se favorece la adhesividad e las plaquetas, con la liberación de sustancias capaces de estimular la coagulación en contacto con el colágeno subendotelial. Esto altera el equilibrio entre factores agregantes y antiagregantes, desapareciendo los factores sistema fibrinolítico, como sucede en los traumatismos, vías centrales y marcapasos. Además existen zonas turbulentas en el árbol venoso que facilitan la formación de un trombo, tales como los senos valvulares. Diversos factores predisponen a los individuos al desarrollo de eventos trombóticos, entre los que se encuentran factores hereditarios y factores adquiridos. El desarrollo de un evento trombótico se asocia con la suma de factores de riesgo (cuadro 1). Existen criterios internacionales para estatificar los factores de riesgo en función del riesgo relativo para el desarrollo de trombosis y en función de ello se han ponderado para establecer criterios de tratamiento y de pronóstico. TROMBOSIS ARTERIAL. La trombosis arterial ocurre en unos vasos, las

Cuadro 1 Factores de riesgo que predisponen al desarrollo de trombosis. FACTORES DE RIESGO Hereditarios Síndrome de las Plaquetas pegajosas Deficiencia de Antitrombina Deficiencia de Proteína C Deficiencia de Proteína S Resistencia a la Proteína activada Deficiencia de Plasminógeno Deficiencia del Cofactor II de la Heparina Deficiencia del Factor XII Hiperhomocistinemia. Mutación del alelo A 20210 del gen de la protrombina. Elevación de la Glucoproteína Rica en Histidina (GRH)

Adquiridos Edad > 45 años Obesidad Cáncer Insuficiencia Cardiaca Inmovilización Prolongada. Viajes prolongados (trombosis del viajero) Cirugía Embarazo y Puerperio Empleo de Estrógenos Traumatismos en Miembros Pévicos. Aterosclersosis Anticoagulante Lúpico y Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos. Elevación de los factores de coagulación: VII:C, VIII:C, II:C, fibrinógeno y FvW. Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

4 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. arterias, por las que la sangre circula a gran velocidad y a una gran presión, lo que le da un papel protagónico muy importante a los factores hemodinámicos. El trombo arterial está formado principalmente por plaquetas agregadas reforzadas por hilos de fibrina, lo que le da el aspecto típico de "trombo blanco". La lesión endotelial y la activación plaquetaria, son los factores más importantes en la fisiopatología de la trombosis arterial, que ocurre usualmente asociada con enfermedad vascular preexistente, principalmente ateroesclerosis. Los trombos arteriales se forman usualmente en sitios con flujo sanguíneo turbulento y en zonas endoteliales con placas ateroescleróticas. Estas placas, además de perder la tromborresistencia fisiológica, son muy ricas en lípidos y en macrófagos, y en donde, bien por la erosión del endotelio que las cubre con exposición del colágeno de la íntima o, más frecuentemente, por ulceración de la placa (con lo que su corazón lipídico entra en contacto con la sangre) se produce el evento trombótico local. La ruptura de la placa ateroesclerótica expone a la circulación varias proteínas de la matriz subendotelial (colágeno, etc.,) que son desencadenantes poderosos del fenómeno trombótico. Estas oclusiones trombóticas agudas, también pueden producirse en la oportunidad de angioplastia transluminal coronaria percutánea, con colocación o no, de prótesis endovasculares (stents). Cuando la ruptura de una placa inestable produce trombosis local pero totalmente oclusiva, se produce angina inestable o infarto. Sobre la superficie de este trombo, otras plaquetas se siguen agregando (reclutamiento plaquetaria), lo que aumenta el tamaño del trombo del que se pueden desprender pequeños fragmentos (microémbolos plaquetarios), que tienen fuerte expresión de receptores de la membrana plaquetaria (especialmente glicoproteína Ilb/llla), que pueden producir la oclusión de pequeños vasos miocárdicos y originar focos microscópicos de necrosis de miocitos (2). TROMBOSIS VENOSA. En las venas, los factores más importantes en la Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

aparición de trombosis, van a ser los fenómenos de lentitud o estancamiento del flujo sanguíneo, unido a situaciones de hipercoagulabilidad. Como los trombos venosos se forman en áreas de flujo muy lento, van a estar compuestos principalmente de fibrina y eritrocitos, y relativamente pocas plaquetas, lo que le dan el aspecto de "trombo rojo" (3). La trombosis venosa ocurre preferentemente en las venas de los miembros inferiores, y aunque puede ser asintomática, produce síntomas agudos si causa inflamación de la pared vascular u obstrucción del flujo. De este trombo venoso pueden desprenderse fragmentos (émbolos), que viajando sin que nada los detenga por el sistema venoso, cada vez de mayor calibre a medida que se aproxima al corazón, se van a encontrar súbitamente con el sistema vascular pulmonar, que actuando como un filtro, los atrapa, produciendo el cuadro clínico de infarto o embolismo pulmonar. Por eso esta patología se conoce como "Enfermedad Tromboembólica", ya que toda trombosis venosa puede provocar embolia pulmonar, y toda embolia pulmonar es siempre secundaria a trombosis venosa periférica. Los pacientes con mayor riesgo de tromboembolismo venoso son aquellos con grandes traumatismos abdominales o de las piernas, aquellos que van a sufrir cirugía de rodilla o cadera, pacientes que van a se operadas de cáncer abdominal o pélvico o de prostatectomía retropúbica, y los pacientes con episodios cerebro-vasculares. Un riesgo un poco menor tienen los pacientes que van a cualquier cirugía que dure más de 30 minutos y los pacientes en reposo que tengan insuficiencia cardíaca o infarto del miocárdio (cuadro 2). Trombosis venosa profunda. La trombosis venosa profunda (TVP) se define como una masa sólida que se forma en el interior del corazón o de los vasos, constituida por los elementos de la sangre. Si ésta se desprende puede llegar a dar una embolia. La TVP se encuentra dentro de un complejo patológico que abarca también a trombo embolismo pulmonar, como complicación potencial

5 Factores de riesgo para trombosis. Cuadro 2 Factores de riesgo para enfermedad tromboembólica venosa. RIESGO TV Distal Bajo -Cirugía Menor, < 40 años y sin Factores de Riesgo 2 Moderado -Cualquier tipo de sin Factores de Riesgo, pero con > 60 años. 10 – 20 -Cirugía mayor < 40 años, sin Factores de Riesgo. -Cirugía menor y Factores de Riesgo. Alto -Cirugía mayor, >60 años sin Factores de Riesgo. 20 – 40 -Cirugía mayor, 40-60 años con Factores de Riesgo. -Infarto agudo al miocardio -Enfermedades médicas con factores de riesgo. Muy Alto -Cirugía mayor en > 40 años, trombosis venosa profunda previa. 40 – 80 -Enfermedad maligna -Estado Hipercoagulable. -Cirugía ortopédica mayor en miembros inferiores, fractura de cadera,enfermedad cerebrovascular, trauma múltiple, lesión medula espinal y > 40 años

de la misma. Su incidencia es de un 30% en pacientes que son intervenidos quirúrgicamente y hasta un 50% de los que son sometidos a prótesis de cadera o de rodilla. Estas cifras disminuyen con profilaxis antitrombótica El embolismo pulmonar se produce cuando un trombo alojado en algún lugar del sistema venoso de retorno se desprende y aloja al árbol arterial pulmonar. Esto produce un infarto del parénquima pulmonar donde hay áreas ventiladas pero no prefundidas, con bronco-constricción e hipoxemia, cuya gravedad depende de su extensión. TROMBOFILIAS. Las trombofilias o estados estados trombofílicos consisten en un grupo de trastornos clínicos asociados con un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos. Los individuos afectados tienen mayor tendencia para el desarrollo de trombosis en relación al resto de la población general. En realidad, las trombofilias son defectos complejos, donde se ven involucrados múltiples

Evento Tromboembólico (%) TV EP Proximal Clínico

EP Fatal

0.4

0.2

0.002

2-4

1-2

0.1-0.4

4-8

2-4

0.4-1.0

10-20

4-10

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mecanismos que fisiológicamente interactúan para mantener la sangre fluída dentro de los vasos, pero que en estados donde confluyen múltiples condiciones o factores se alteran y provocan trombosis (2,3,18). Características generales de las trombofilias.- El término de trombofilia se aplica a individuos con las siguientes condiciones clínicas: 1) inicio en edad temprana, 2) recurrencia frecuente, 3) historia familiar positiva, 4) localización inusual de la trombosis, 5) resistencia al tratamiento con heparina, 6) trombosis inexplicada por factores de riesgo conocidos y 7) trombosis en individuos menores de 45 años (11-14). Estos pacientes habitualmente presentan su primer evento trombótico antes de los 25 años de edad y las probabilidades de recurrencias se incrementan conforme se incrementa la edad y se suman nuevos factores de riesgo. De hecho la mayor predisposición trombótica surge con la suma de diversos factores de riesgo. Los estados trombofílicos que predisponen para trombosis se dividen en dos grupos: Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

6 C Martínez-Murillo, S Quintana-González. 1) Trombofilia primaria que se define como una tendencia determinada genéticamente al desarrollo de trombosis y corresponde a deficiencias hereditarias de los inhibidores naturales, la AT-III, PC, PS, Plasminógeno (PlG), disfibrinogenemias, etc. que constituyen defectos relativamente pocos comunes y el defecto hereditario más frecuente la resistencia a la proteína c activada (RPCa). 2) Trombofilia secundaria o adquirida corresponde a una serie de trastornos en los que existe mayor riesgo de trombosis por otros mecanismos en los que no hay un defecto genético, es decir se deben a factores de riesgo adquiridos (15-18) cuadro 1. Trombofilias primarias. La trombofilia hereditaria indica una condición clínica en la que existe un incremento en la tendencia para desarrollar trombosis por insuficiencia en la síntesis o en la función de alguno de los anticoaguantes naturales. En la actualidad este tipo de trombofilias explican en más del 50% los casos de trombofilia, principalmente desde el descubrimiento de la RPCa. La herencia de las deficiencias de proteínas C, S, ATIII y la RPCA son padecimientos que se heredan de manera autosómica dominante y el riesgo de trombosis entre los enfermos se incrementa con la edad. El riesgo es muy bajo antes de los 15 años y a partir de ese momento se incrementa de 2 a 4% por año. A los 50 años de edad, del 50 al 70% de los enfermos con trombofilia primaria han desarollado algún tipo de trombosis (13-16). Aproximadamente la mitad de ellos tiene trombosis espontánea, sin relación con otro factor de riesgo. El resto de los enfermos presentan algún evento trombótico asociado a cirugía, traumatismos, embarazo, inmovilización o ingesta de anticonceptivos orales. La incidencia real de la trombofilia primaria todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen todas las alteraciones genéticas que ocasionan una tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha estimado una incidencia aproximada en la población general de 1:2,500 a 1:5000 (14). De las trombofilias primarias las deficiencias de Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

AT-III, PC y PS se estima en menos del 15%, de estas deficiencias es más frecuente la deficiencia de PC con una estimación de 1:500 en comparación a la deficiencia de AT-III de 1:5000. Por otra parte la causa más frecuente de trombofilia primaria, la RPCa se estima en una incidencia de 3 al 7% en población caucásica.y se presenta en aproximadamente en el 50% de los casos de trombosis (13-21). Trombofilias Secundarias. La mayoría de los casos de enfermedad tromboembólica que ocurren en enfermos mayores de 50 años de edad se encuentran asociadas a factores de riesgo como cáncer, obesidad, insuficiencia cardiaca, traumatismos en las extremidades inferiores, inmovilzación prolongada, parálisis, tratamiento con estrógenos y cirugía. Factores de riesgo agregados son la edad, el grado de sobrepeso, la extención y duración de la cirugía, el tipo de tumores malignos y el antecedente de trombosis. Todas esas situaciones ocasionan cambios en la hemostasia y en los mecanismos de regulación antitrombótica que rompen el equilibrio y producen trombofilia (22, 23). Los enfermos mayores de 40 años de edad sometidos a cirugía tienen un riesgo de 33% de sufrir trombosis en las venas de las pantorrillas, que se incrementa a 51% en los mayores de 60 años (16). En la trombofilia secundaria, se encuentran involucrados otros mecanismos fisiopatológicos. Se sabe que los trombos de las venas de las extremidades inferiores se inician en torno a las válvulas venosas, donde se producen turbulencias en el flujo sanguíneo. La disminución del flujo produce cambios en la hemostasia, como son activación de los factores XII, XI y IX y generación de factor Xa y activación de las plaquetas, disminución de los inhibidores de la coagulación, disminución de la actividad fibrinolítica, incremento en los inhibidores de la fibrinolisis e incremento de lípidos. Durante los traumatismos o en otro tipo de lesión de los tejidos, se produce liberación de sustancias tromboplásticas y activación tanto de la coagulación como de las plaquetas. En las fracturas óseas, se libera tromboplastina de los tejidos lesionados y durante la cirugía, particularmente en

7 Factores de riesgo para trombosis. fractura de cadera o rodilla, la manipulación de los tejidos lesionados y de las grandes venas producen una tendencia trombótica incrementada. Otro factor trombogénico es la vasodilatación que se produce por efecto de la anestesia prolongada. Clínica. La presentación clínica de la trombosis va a depender del vaso sanguíneo que este afectado y del órgano que este directa o indirectamente afectado. Así, en el caso de una trombosis venosa profunda, las manifestaciones clínicas dependen de la severidad de la trombosis y del calibre del vaso afectado. Por otro lado si existe trombosis arterial las manifestaciones dependen del sitio afectado por la falta de irrigación sanguínea. Algunas característica generales son: inicio en la infancia o juventud, asociación con uno o varios factores de riesgo, localización poco usual de la trombosis, afectación arterial o venosa y manifestaciones de acuerdo al órgano afectado. El estudio inicial de un paciente con cuadro clínico sugestivo de trombofilia debe comenzar con un meticuloso estudio del paciente y su familia, además de un examen clínico con estudios de laboratorios, gabinete y otros estudios de biología molecular adecuados. Los pacientes deben ser interrogados específicamente sobre la historia personal sobre eventos tromboticos previos, idealmente eventos confirmados por estudios de laboratorio y gabinete. Además es importante interrogar factores de riesgo como; edad, historia previa de trombosis, carga genética, inmovilidad prolongada, traumas, cirugía, síndrome nefrótico, defectos inflamatorios, empleo de hormonales, embarazo, puerperio, cáncer y obesidad entre otros factores (1, 2).

pruebas para evaluar el efecto antitrombótico del tratamiento. Para realizar estudios de trombofilia deben considerarse factores que pueden interferir en la interpretación de las pruebas de laboratorio. Por ejemplo, el estudio de antitrombina, proteína C y proteína S son afectados por el estado postrombótico y el empleo de anticoagulantes. Habitualmente es necesario esperar > 12 semanas para completar el estudio de trombofilia hereditaria (24, 25). En el cuadro 3 se muestra una guía general sobre algunas recomendaciones para el estudio del paciente con trombofilia. Cuadro 3 Recomendaciones para el estudio de los enfermos con sospecha de trombofilia. Guía General · No tomar muestras durante la etapa aguda de trombosis. · Esperar de 10 a 12 semanas después del evento agudo de trombosis. · No tomar muestras para Proteínas C o S en enfermos que son tratados con cumarínicos. · Al determinar las proteínas C y S, medir la actividad de otras proteínas dependientes de vitamina K, como el factor X para asegurarse que no existe efecto de antagonistas de la vitamina K. · La Antitrombina y el Plasminógeno pueden determinarse bajo tratamietnto con cumarínicos. · En pacientes tratados con heparinas pueden sufrir modificaciones en la determinación de la antitrombina. · En los casos positivos, efectuar estudio familiar.

REFERENCIAS.

Diagnóstico. El diagnóstico biológico de las trombofilias recae en las pruebas de hemostasia, siguiendo una evaluación juiciosa del enfermo y del perfil de pruebas a solicitar. Las pruebas de hemostasia y trombosis debe incluir: 1.-) pruebas de escrutinio; 2.-) pruebas que determinan el estado hipercoagulable; 3.-) pruebas específicas para determinar el diagnóstico de la alteración y 4.-)

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Trombofilias primarias. Ana E. González-Orozco, César Zavala-Hernández. Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN. El sistema de la coagulación es un mecanismo hemostático esencial que está comprendido por una serie de proteínas, que interaccionan entre sí para llegar a formar, finalmente, polímeros de fibrina (coágulo). Este proceso es importante principalmente para mantener la sangre fluida dentro de los vasos sanguíneos y así evitar tanto hemorragias como coágulos. A este mecanismo se le conoce como hemostasia. En condiciones normales, el sistema de la coagulación es iniciado cuando hay alguna lesión a nivel endotelial lo cual lleva a la exposición de moléculas y activación de factores de la coagulación (pro-coagulantes) que interaccionan en la superficie de las plaquetas para llevar rápidamente a la formación del polímero de fibrina, que es regulado por mecanismos anticoagulantes (inhibidores), para prevenir la formación de coágulos de manera anormal (1, 2). Dentro de los anticoagulantes naturales se encuentra el sistema de la antitrombina III (ATIII) y el sistema de la proteína C (PC), trombomodulina (TM) y proteína S (PS) (3, 4). Existe además otro sistema, el fibrinolítico (comprendido por el plasminógeno), que limita la cantidad del polímero de fibrina formado, mediante la digestión enzimática de la plasmina (5, 6). Por lo tanto, tanto el sistema procoagulante, el sistema anticoagulante y el sistema de fibrinolisis, ayudan a mantener un balance fisiológico.

La alteración de cualquiera de estos mecanismos o el desequilibrio entre ellos, puede provocar la aparición de una situación patológica que habitualmente es denominada estado de hipercoagulabilidad, pretrombótico o trombofilia (7, 8). TROMBOSIS. El término trombosis puede ser definido como la formación de un coágulo formado por fibrina asociado a la pared de los vasos y causa una obstrucción parcial o completa, ya sea de una arteria o una vena (8, 9). En la patogenia de la trombosis, existen algunos denominadores comunes descritos por Virchow (triada de Virchow) (10). Él sugirió que la trombosis es causada por: cambios en la composición de la sangre, endotelio vascular y la éstasis venosa; la contribución de cada uno de estos elementos es diferente en cada uno de los lechos vasculares; por lo tanto, la patogénesis de la trombosis en venas y arterias es diferente (11, 12). La causa de la oclusión en muchas ocasiones puede ser claramente identificada, pero en otras permanece sin identificarse el origen. Patogenia del fenómeno trombótico. Es importante considerar que el proceso de la coagulación responde de manera diferente cuando se lesiona alguna arteria, que cuando se lesiona alguna vena (8). En la trombosis arterial, el evento que desencadena dicha patología, es la ruptura o erosión

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10 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. de una placa ateroesclerótica, exponiéndose así el factor tisular y las moléculas que activan a las plaquetas (13). Dependiendo de las condiciones, como flujo sanguíneo, de las cantidades del material de las placas rotas y la trombogenicidad de las plaquetas, se activa el mecanismo de la coagulación llevando así a la formación de un trombo, el cuál si se presenta en una arteria principal, puede ocasionar isquemia y presentar complicaciones irreversibles, como infartos al miocardio. Por lo tanto, la trombosis arterial, es un proceso dependiente de las plaquetas y los factores de la coagulación juegan un papel muy importante en la formación del trombo, aunque su influencia es menos prominente a diferencia de la trombosis venosa. En la trombosis venosa, el mecanismo es un poco diferente; durante las condiciones del flujo venoso, un trombo inicia típicamente como un lugar localizado de inflamación y adhesión celular en un área de la vena en donde hay disminución del aporte de oxígeno (5). Este sitio, continúa desarrollándose hasta convertirse en un trombo como resultado de un desacoplamiento del flujo sanguíneo (éstasis) y la exposición del endotelio debido a la isquemia ocasionada por la inflamación y a la permeabilidad incrementada por la alteración de la pared vascular. En la mayoría de los casos de la trombosis venosa no traumática, los pacientes describen un período de días o incluso semanas de dolor en el área afectada y enrojecimiento acompañado finalmente por un trombo generalmente en miembros pélvicos. En el caso de las trombosis venosas asociadas a traumas -por ejemplo, después de una cirugía ortopédica-, la respuesta del mecanismo de coagulación es mucho más rápida debido a la combinación del daño en una vena principal y la exposicón de factores trombogénicos, dando lugar a la formación de un trombo (8). Incidencia de trombosis. El tromboembolismo venoso es una de las enfermedades multifactoriales más frecuentes que se presentan en la población. Se manifiesta clínicamente principalmente por trombosis venosa profunda y embolia pulmonar ocasionando la muerte en un 6% de las personas que la presentan. Es importante Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

enfatizar que, aproximadamente el 50% de los pacientes no presentan síntomas y la prevalencia se ve influenciada por diversos factores como la edad, la raza, factores hereditarios o de riesgo adquiridos (15). La trombosis es claramente la causa de muerte más común en Estados Unidos de América (EUA), cerca de dos millones de individuos mueren cada año de trombosis arteriales o venosas. En México como en otros países en desarrollo, los problemas de salud están relacionados principalmente con procesos infecciosos y enfermedades relacionadas con una nutrición inadecuada (enfermedades de sociedades pobres). Realmente no se cuenta con estadísticas precisas que permitan evaluar la magnitud del problema, sin embargo, se considera, que aproximadamente entre 150,000 a 200,000 individuos son afectados anualmente en México (13). Esto significa que el problema de trombosis afecta con una magnitud similar al resto del mundo, aunque al momento no se cuentan con datos estadísticos para hacer inferencias con respecto al problema trombótico (cuadro 1). Trombosis Venosa Profunda.- Una causa puede ser identificada en el 80% de los casos. Embolismo Pulmonar.- El tromboembolismo venoso constituye un problema médico mayor con una incidencia anual en la población general de 1 por 1000 (16, 17). En EUA mueren anualmente de 50,000 a 100, 000 personas por embolia pulmonar (17). Trombosis coronaria.- Existen 750,000 muertes por enfermedad arterial coronaria cada año (17). La enfermedad coronaria es sin duda la principal causa de muerte prematura para ambos sexos y constituye un problema de salud pública mundial. Enfermedad vascular cerebral.- Estos defectos ocurren en 1,500,000 individuos cada año en EUA, de estos el 66% mueren o sufren de parálisis permanente (17). Trombosis y Embarazo.- Los eventos tromboembólicos se presentan en el 0.01 a 2% de los embarazos y ha constituído una causa de mortalidad materna. La trombosis venosa profunda es 3 a 5 veces

11 Trombofilias primarias. Cuadro 1 Incidencia de trombosis en México y E.U.A Enfermedad E.U.A. Trombosis venosa profunda Embolia Pulmonar Embolia pulmonar fatal Infarto al miocardio Infarto al miocardio fatal Trombosis cerebrovascular Trombosis cerebrovascular fatal Total de trombosis graves Total de muertes asociadas a trombosis MÉXICO Trombosis coronarias Trombosis cerebrales Tromboembolismo venoso

Tasa Incidencia/100,000 159 139 94 600 300 600 396 1498 790 44.9 26.1 No disponible

más común en el postparto que en el embarazo y de 3 a 16 veces más común en embarazos que finalizan con cesárea. La pérdida fetal ocurre en aproximadamente 5% de las mujeres cuando tienen algún factor de tipo hereditario (18). Trombosis y Cirugía.- Es indudable que también existe un incremento notable de fenómenos trombóticos relacionados a pacientes sometidos a diferentes cirugías como puede ser la cirugía general, pero particularmente adquiere importancia la cirugía ortopédica, que se ha documentado si un paciente ingresa a quirófano sin una prevención antitrombótica adecuada, presenta un alto riesgo de presentar tromboembolismo pulmonar (19). TROMBOFILIAS. Los estados pretrombóticos son una serie de trastornos en los que los individuos afectados tienen una mayor tendencia para el desarrollo de trombosis en relación al resto de la población general. Se han empleado varios términos para designarlos, entre ellos, síndrome de hipercoagulabilidad, estados pretrombóticos y trombofilia (20-22). Clasificacion de las trombofilias. La trombosis es un trastorno con múltiples causas que resultan de múltiples interacciones entre factores

Total de Casos/Año 398,000 347,000 235,000 1,500,000 750,000 1,500,000 990,000 3,742,000 1,990,000 42,516 24,689 No disponible

genéticos y adquiridos. Por lo tanto los estados trombofílicos se dividen en dos grupos. El primero denominado trombofilia primaria o hereditaria que son trastornos hereditarios o genéticos que incluyen: deficiencias de proteínas anticoagulantes naturales como ATIII, PC, PS, plasminógeno, factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina 20210, disfibrinogenemias, entre otras. La trombofilia secundaria o adquirida, que corresponde a una serie de trastornos no genéticos, incluye: anticuerpos antifosfolípidos, cáncer, trastornos mieloproliferativos, trombocitopenia inducida por heparina, entre otros. Otros trastornos pueden reflejar una mezcla de ambos factores genéticos y ambientales, tales como hiperhomocisteinemia y niveles altos de factor VIII y otros factores procoagulantes (23). Incidencia de trombofilias. La incidencia real de la trombofilia primaria todavía no es bien conocida, puesto que no se conocen todas las alteraciones genéticas que ocasionan una tendencia mayor a la trombosis, sin embargo, se ha estimado una incidencia aproximada en la población general de 1:2,500 a 1:5000 (17). De las trombofilias primarias las deficiencias de AT-III, PC y PS se estima en menos del 15%, de estas deficiencias es más Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

12 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. frecuente la deficiencia de PC con una estimación de 1:500 en comparación a la deficiencia de AT-III de 1:5000. Por otra parte, la causa más frecuente de trombofilia primaria, la RPCa se estima en una incidencia de 3 al 7% en población caucásica.y se presenta en aproximadamente en el 50% de los casos de trombosis (16, 17, 24) (cuadro 2). TROMBOFILIAS PRIMARIAS. Antitrombina.- Es uno de los anticoagulantes naturales que ayuda a mantener el balance normal hemostático; la AT III es una glicoproteína de una sola cadena con un peso molecular de 58,200 D y su concentración en plasma es de 125 µg/mL, es el inhibidor fisiológico más potente de la trombina y otras proteasas de serina en el sistema de la coagulación, se sintetiza en el hígado y no requiere de la vitamina K para su síntesis. La formación del complejo trombinaantitrombina, se puede acelerar hasta 2000 veces más en la presencia de heparina (25). El gen de la AT III se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 1 en la posición 1q23 a 25 y contiene 7 exones (26). Los individuos que presentan deficiencia de ATIII son generalmente heterocigotos con niveles entre 40 y 70%. Se han descrito dos tipos de deficiencia de AT III; el tipo I corresponde a una disminución en la síntesis de la molécula llevando así a una disminución

en su función; en el tipo II, se encuentran disminuidos los niveles de funcionalidad de la AT III, pero la concentración antigénica se encuentra normal (11). Deficiencia de proteína C.- La proteína C es una glicoproteína vitamina K dependiente que se sintetiza en el hígado y es un importante anticoagulante fisiológico y regulador de la actividad de la trombina en la superficie endotelial. Su peso molecular es de 62,000 D, circula en forma de zimógeno y su concentración en plasma es de 3-5 µg/mL. La activación de la proteína C se lleva a cabo mediante la unión de la trombomodulina con la trombina en presencia de la proteína S, fosfolípidos y calcio, limitando así mayor activación de los factores X y II. El gen de la proteína C se encuentra en el cromosoma 2 en la posición 2q13-q21, comprende 9 exones con 11 kilobases de ADN genómico. Fenotípicamente, se han identificado dos tipos de defectos en la PC: el tipo I, donde existe una reducción concordante en la PC antigénica y funcional y el tipo II, en donde existe evidencia de una molécula anormal de la PC (PC funcional disminuída y PC antigénica normal) (11, 27). Desde el punto de vista clínico, se presenta algún evento trombótico en el 75% de los individuos con deficiencia de PC. La mayoría de los eventos trombóticos ocurren en la juventud y hasta los 50 años de edad y se presentan como trombosis venosa

Cuadro 2 Incidencia de las deficiencias más frecuentes que expresan los pacientes con trombosis y en población en general. Deficiencia

Incidencia en trombosis (%)

Antitrombina Proteína C Proteína S RPCA

0.5-4.9 (1.1) 1.4-8.6 (3.2) 1.4-7.5 (2.2) 10-64 (21)

Hiperhomocistinemia PC, PS, AT-III Mutación del alelo A20210 del gen de la protrombina

Prevalencia en la población en general (%) 0.02-0.17 0.14-0.5 ---3.6-6

Incidencia x 1000 habitantes 1:1000-1:5000, hasta 1:600 1:500-1:700 hasta 1:200 1:33000 (aprox)

1:200,000-1.335,000 10-15% 7.1%

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1.8

13 Trombofilias primarias. profunda, tromboembolia pulmonar, trombosis mesentérica, trombosis en las venas humeral y axilar o en el sistema nervioso central. La forma que se presenta al nacimiento se conoce como Púrpura Fulminante y corresponde a formas homocigotas o doble heterocigotas (28). Deficiencia de proteína S.- Funciona como cofactor del proteína C activada para la degradación del FVa y el FVIIIa. Para que la actividad anticoagulante de la PCa sea completa, requiere además de la proteína S, la actividad sinérgica con el factor V. La proteína S es una proteína vitamina K dependiente de una sola cadena polipeptídica que se sintetiza en el hígado, su peso molecular es de 70,000 D, está compuesta por un dominio Gla (ácidoglutámico gamma carboxílico), este dominio contiene los sitios de unión importantes para unirse a los fosfolípidos de membrana. Normalmente el 60-70% de las moléculas de proteína S están unidas a la proteína C4b del complemento, solamente la forma libre de la proteína S determina la concentración de la misma y por lo tanto su actividad, su concentración plasmática es de 20 a 25 µg/mL (29). Existen 2 genes para la proteína S localizados en el cromosoma 3. Se han detectado más de 125 mutaciones y polimorfismos del gen de la proteína S. Se han descrito tres tipos de deficiencias de proteína S, tomando en cuenta los niveles de proteína S total, proteína S libre y la actividad anticoagulante. La deficiencia de tipo I se caracteriza por tener niveles bajos de proteína S total y libre (deficiencia cuantitativa), la deficiencia de tipo II está caracterizada por niveles normales de proteína S total y libre, pero su actividad como cofactor de la PCa está disminuida (defecto cualitativo), la deficiencia de tipo III presenta niveles antigénicos de proteína S total normales, pero niveles reducidos de proteína S libre. (30).Desde el punto de vista clínico, se manifiesta como trombosis que se presenta en individuos jóvenes, a una edad media de 28 años; el primer episodio trombótico se ha presentado entre los 15 y 68 años de edad. Los sitios más frecuentes son TVP y TEP, pero también se han reportado casos de trombosis venosa axilar,

mesentérica, intracraneana e infarto arterial cerebral (31, 32). Deficiencia de plasminógeno.- El plasminógeno es una glicoproteína de 92,000 d de PM que contiene 790 residuos de aminoácidos. Circula en el plasma como un zimógeno que se convierte a su forma activa, la plasmina, mediante una escisión en la unión Arg-560-Val que le producen una serie de activadores derivados del endotelio, los tejidos, la orina y el plasma. Se han reportado varios casos de trombosis en individuos con hipoplasminogenemia o con alteraciones estructurales en la molécula de plasminógeno. La deficiencia de plasminógeno se ha clasificado en dos tipos: en el tipo I existe una insuficiencia en la síntesis y se manifiesta por una reducción en la forma antigénica y funcional. El tipo II, llamada displasminogenemia, corresponde a alteraciones funcionales por modificaciones en la estructura molecular y se manifiesta por una disminución en la actividad funcional, con valores normales en la forma antigénica. En algunas familias se han encontrado un patrón de transmisión autosómico dominante, con eventos recurrentes de trombosis entre los miembros afectados. En otro estudio no se ha logrado demostrar la relación entre la disminución de la concentración antigénica y funcional del plasminógeno y los eventos trombóticos (33). En general, las alteraciones hereditarias del plasminógeno representan menos del 2% de los casos de trombofilia primaria. Deficiencia del factor XII.- Fue descrita por Ratnoff en 1955 y se asocia con la presencia de tromboembolismo venoso y embolias pulmonares, sin embargo, puede haber presentaciones asociadas con infarto agudo al miocardio. La deficiencia de este factor produce un estado hipofibrinolítico, sin afectar la formación del coágulo, de hecho la deficiencia de este factor paradójicamente produce TTPa prolongado con tendencia trombótica, esto es debido a que el factor XII desempeña un papel importante en la actividad fibrinolítica. Los pacientes con disminuciones importantes en el nivel plasmático Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

14 AE González-Orozco, C Zavala-Hernández. de este factor tienen mayor riesgo trombótico (< 10 UI/dL) (34, 35). Resistencia a la proteína C activada (RPCa).- La RPCa es la anormalidad de laboratorio más frecuente que se presenta en pacientes que presentan una historia de tromboembolismo venoso. En 1993. Björn Dahlbäck (36), demostró una respuesta anticoagulante pobre de la PCa en el plasma de familias trombofílicas escandinavas, observó que la PCa era incapaz de prolongar in vitro el valor del tiempo de la tromboplastina parcial activada (TTPa) como habría de esperar; es decir su plasma era “resistente” a la acción de la Pca. Este fue un fenómeno común que se presentó entre los pacientes con tromboembolismo venoso y sus familiares. El pedigree de las familias mostró claramente la herencia. El defecto molecular responsable para este fenómeno es una mutación típica en el codón 506 del gen del factor V lo cual da como resultado una proteína con una secuencia de aminoácidos alterada en uno de los tres sitios de anclaje de la PCa. La mutación del factor V G1691A, fue descubierta en 1994 por Bertina y su grupo en Leiden, de ahí el nombre de mutación Leiden (37). El factor V Leiden se ha observado que es más común en poblaciones de origen caucásico; sin embargo, su prevalencia varía entre los diferentes países de Europa, y con algunas excepciones, parece haber un gradiente de norte a sur con una mayor prevalencia en el norte, 10 a 15% y una frecuencia más baja en el sur de aproximadamente 2% (38-39). La RPCa está asociada con un incremento de 5 a 10 veces en el riesgo de padecer trombosis. Otros defectos moleculares que ocasionan RPCa.- Recientemente se han descubierto dos mutaciones diferente en el codon 306 del gen del FV que resultan en la sustitución de arginina por treonina. A esta mutación se le llamó FV Cambridge y la otra es la sustitución de arginina por glicina, denominando a la mutación FV Hong Kong. Sin embargo, todavía no se sabe, ya que existen ciertas controversias, si estas mutaciones se expresan fenotípicamente con RPCa y más aún, no se ha demostrado que dichas Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

mutaciones incrementan en riesgo de presentar trombosis. Ambas mutaciones se presentan en muy baja frecuencia (40, 41, 42). Otro polimorfismo asociado con RPCa es el alelo del factor V R2 o mejor conocido como haplotipo HR2, el cual incluye 6 polimorfismos, de los cuales solamente uno es el “R2” ya que los demás son silenciosos. Este polimorfismo se presenta en el exon 13 del gen del FV, en donde se remplaza una histidina (alelo R1), por una arginina (alelo R2) en la posición 1299 dominio B de la proteína (43). El haplotipo HR2 es más común en la población italiana en general con una prevalencia del 12% aunque también se ha encontrado en diferentes poblaciones del mundo (4445). Algunos datos muestran asociación entre la presencia de la mutación con una disminución en la RPCa, disminución de niveles del FV (46) e incrementos con el riesgo de padecer trombosis; sin embargo, otros datos no presentan esta asociación. Un estudio reciente (47), muestra que existen diferentes isoformas glicosiladas del factor V, la forma más glicosilada, parece ser más trombogénica. Mutación del gen de la protrombina 20210ª.En 1996, Poort y su grupo (48), reportaron la transición del nucleotido G por A en la posición 20210 en el gen de la protrombina siendo un factor de riesgo común para padecer trombosis venosa y que estaba asociado con la presencia de niveles elevados de protrombina en el plasma (42, 49). La prevalencia de la mutación, se ha encontrado de 6-7% entre pacientes consecutivos no seleccionados con trombosis venosa profunda; aproximadamente 2% entre personas sanas y 18% en una serie de pacientes seleccionados con historia familiar y personal de haber presentado eventos trombóticos. El estado heterocigoto de la mutación, está asociado con un incremento de 2.8 veces más de padecer trombosis venosa. No se sabe mucho con respecto al estado homocigoto (20210A/ A) (50). Hiperhomocisteinemia.- La homocisteina, es formada mediante el metabolismo de la metionina a través de reacciones de transmetilación. Dentro de

15 Trombofilias primarias. las enzimas claves en el sistema metabólico de la homocisteina, se encuentran la cistationina b sintetasa (CβS), la metionina sintetasa (MS) y la metileno tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las vitaminas B6 y B12, son utilizadas como coenzimas y el ácido fólico como sustrato (51). Se han descrito varias mutaciones que afectan a dichas enzimas, ya sea en la funcionalidad o cantidad, llevando a la hiperhomocisteinemia. Una de las mutaciones más frecuentes, es la variante C677T del gen de la MTHFR (52, 53), que resulta en una disminución en la actividad enzimática. En la población caucásica, aproximadamente el 40%, son heterocigotos para ésta variante y cerca del 10%, homocigotos para la misma, los paciente homocigotos, frecuentemente presentan niveles elevados en plasma de homocisteina. Sin embargo, existen diferencias étnicas; en afroamericanos, la frecuencia de heterocigotos es de aproximadamente 20%. Una dieta carente de vitamina B6, B12 o ácido fólico, va a incrementar la tendencia a presentar niveles altos de homocisteina en pacientes que son homocigotos para la variante C677T (54, 55). REFERENCIAS. 1.- Esmon CT. Regulation of blood coagulation. Biochim Biophys Acta 2000; 1477:349-60. 2.- Endler G, Mannhalter C. Ploymorphisms in coagulation factor genes and their impact on arterial and venous thrombosis. Clin Chem Acta. 2003; 330:31-55. 3.- Lobato E, Ruiz G. Proteína C, proteína S y trombomodulina: uno de los mecanismos antitrombóticos naturales. Rev Invest Clin 1990; 42:54-62. 4.- Dahlback B. Blood coagulation. Lancet. 2000; 355:162732. 5.- Sidelmann JJ, Gram J, Jespersen J, Kluft C. Fibrin clot formation and lysis basic mechanisms. Semin Thromb Hemost 2000; 26:605-18. 6.- Angles E. Overview of fibrinolysis: plasminogen activation pathways on fibrin and cell surfaces. Chem Physc Lipids 1994; 67/68:353-62.

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Trombofilia Adquirida. Sandra Quintana-González, Carlos Martínez-Murillo. Servicio Clínico, Banco central de Sangre, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN. La trombosis es la causa más común de muerte en el mundo. Virchow hace más de 150 años postuló que la trombosis intravascular era causada por cambios en la pared vascular, por reducción en el flujo sanguíneo y por alteraciones de la composición química de la sangre (Fig. 1 )

pretrombótico que producen trombosis clínica. Estos factores pueden ser hereditarios o adquiridos y en la mayoría de los casos más de un factor de riesgo puede identificarse como la causa de trombosis. El propósito de esta revisión es identificar las alteraciones adquiridas que pueden contribuir al desarrollo de los síndromes de hipercoagulabilidad (cuadro 1).

Daño Endotelial

Estasis Venosa

Hipercoagulabilidad

Fig. 1. Tríada de Virchow La hipercoagulabilidad o trombofilia puede ser definida como la tendencia a formar trombos como resultado de alteraciones moleculares hereditarias o adquiridas. Las manifestaciones clínicas de hipercoagulabilidad pueden ser devastadoras incluso letales. Actualmente, la hipercoagulabilidad puede ser correctamente diagnosticada en aproximadamente 8090% de los pacientes. Definiendo la causa de hipercoagulabilidad puede determinarse el tipo y duración del tratamiento para la trombosis asociada. Conociendo el defecto genético en el paciente se puede estudiar a los miembros de la familia que se encuentran aún asintomáticos. Existen varios factores de riesgo

· · · · · · · · · · · · · · · ·

Cuadro 1 Causas de Trombosis Adquirida Causas Tabaquismo Trombocitopenia inducida por heparina Warfarina Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido (SAAF) Embarazo Anticonceptivos Orales Diabetes Mellitus Hiperlipidemia Policitemia Vera Hiperfibrinogenemia Síndrome Nefrótico Vasculitis Cáncer Cirugía Trombocitemia Homocistinemia

Generalmente, la trombosis se presenta como resultado de más de un factor de riesgo para que

Solicitud de reimpresos: Dr. Carlos Martínez-Murillo, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, Banco de Sangre, Av. Cuauhtémoc 330, Col. Doctores, Mexico 06725, D.F., México. Tel. 56-27-69-00 Ext. 21803 Fax 55-19-20-63 E-Mail: [email protected]

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20 S Quintana-González, C Martínez-Murillo.

Riesgo Bajo

Cuadro 2 Riesgo de tromboembolismo venoso Hereditario Factor V leiden Protrombina G20210 A Anemia de células falciformes

Moderado

↓PC ↓PS ↓AT-III

Alto

Homocigoto al Factor V Leiden Homocigoto Protrombina G20210A

Excesivo

Adquirido Cirugía general AO/Embarazo Viajes largos Elevación de Factor VIII Cirugía en pacientes con cáncer Sepsis Inmovilización prolongada SAAF Sx mieloproliferativos HPN Reemplazamiento total de rodilla o cadera Fractura de cadera Leucemia promielocítica aguda Adenocarcinoma productor de mucina

Homocigoto o doble heterocigoto: ↓AT-III ↓PC ↓PS AO: anticonceptivos orales, SAAF; Síndrome de anticuerpos antifosfolípido, HPN; hemoglobinuria paroxística nocturna, PC; proteína C, PS; proteína S, AT-III; antitrombina-III.

ocurra. Por ejemplo, pacientes con presencia de la mutación de la protrombina G20210A pueden estar asintomáticos hasta el momento que se intervienen quirúrgicamente o ingieren anticonceptivos orales. Adicionalmente, múltiples defectos genéticos predisponen más al desarrollo de trombosis más que a un defecto único (1). La hipercoagulabilidad no es una enfermedad uniforme, y depende de diferentes factores de riesgo y de la fuerza que tienen ciertos factores de riesgo. Tanto la trombofilia hereditaria como la adquirida varían ampliamente en la predisposición para causar trombosis venosa o arterial (cuadro 2). Existen diferentes patologías que causan hipercoagulabilidad en diferentes grupos étnicos, por lo tanto, las incidencias son notablemente diferentes, sin embargo, en términos generales, actualmente existen diferentes causas de trombosis (cuadro 3). Síndrome de Anticuerpo Antifosfolípido (SAAF) El síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) es probablemente la causa más común de las enfermedades hipercoagulables. Es causada por una familia heterogénea de inmunoglobulinas que se unen a las proteínas del plasma que tienen una afinidad Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

a las superficies de fosfolípidos. Los anticuerpos pueden estar dirigidos contra la B2 glucoproteína I (B2GpI), protrombina, cininógeno de alto peso molecular (CAPM), annexina V, proteína C, proteína S, trombomodulina, fosfatidilserina, fosfatidilcolina, etc. (cuadro 4). Usualmente es adquirida y puede ser dividido en el síndrome de anticoagulante lúpico y en el síndrome de anticuerpos anticardiolipina. Estos síndromes pueden estar asociados con otras enfermedades, como las enfermedades autoinmunes Cuadro 3 Incidencia de los estados hipercoagulables Patología

Incidencia %

·Síndrome de anticuerpo antifosfolípido (SAAF) ·Resistencia a la Proteína C activada (RPCA) ·Niveles elevados de Factor VIII ·Cáncer ·Síndrome de plaquetas pegajosas ·Deficiencia de la Proteína C (PC) ·Deficiencia de la Proteína S (PS) ·Homocisteinemia ·Protrombina G20210A ·Deficiencia de plasminógeno ·Disfibrinogenemia ·Incremento del inhibidor del activador del plasminógeno ·Deficiencia del activador tisular del plasminógeno

28 25 25 15 14 10 10 10 5-10 2-3 1.5 1-3 1

21 Trombofilia adquirida. o infecciones, pero son más frecuentemente primarias. SAAF puede asociarse también con el uso de algunos medicamentos; fenitoína, quinidina, hidralazina, fenotiazinas, interferon, cocaína, quinina y la combinación de pirimetamina y sulfadoxina. Múltiples mecanismos de trombofilia se han postulado, pero el mecanismo exacto se desconoce. El riesgo de trombosis es del 5.5% por año para pacientes sintomáticos (2). Cuadro 4 Blancos de los anticuerpos Antifosfolípidos B2-Glucopproteína I Protrombina Proteína C Proteína S Trombomodulina Activador del plasminógeno tisular Cininógeno de alto peso molecular (CAPM) Factor XII Factor VII/ VIIa Annexina V Fosfatidilserina Fosfatidilcolina El diagnóstico de laboratorio del SAAF está basado en las pruebas de coagulación para determinar anticoagulante lúpico y en las pruebas de ELISA para detectar los anticuerpos anticardiolipina, anti B2-GPI y anticuerpos antiprotrombina. El anticoagulante lúpico esta dirigido directamente contra los fosfolípidos, y debido a su naturaleza heterogénea es necesario realizar más de una prueba de coagulación para diagnosticarlos con certeza. No existe una prueba 100% sensible y específica y en los últimos 20 años se han propuesto una serie de pruebas de escrutinio y confirmatorias para diagnosticar este síndrome. El anticoagulante lúpico esta dirigido contra los fosfolípidos los cuales causan una prolongación del tiempo de protrombina (TP), el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o el tiempo de veneno de víbora de Russell (TVVR). Estos tiempos de coagulación no corrigen con plasma

normal. Sin embargo, la adición de fosfolípidos corrige los tiempos alargados. Aún cuando los tiempos se encuentran prolongados la trombosis es el signo predominante de este síndrome. El TP y el TTPa no son suficientemente sensibles como prueba de escrutinio en el anticoagulante lúpico, por esta razón el TVVR debe ser usado. La trombosis venosa es más común que la trombosis arterial en los pacientes con anticoagulante lúpico (3). Los criterios diagnósticos se han establecido por un grupo internacional de expertos. La presencia de por lo menos un criterio de laboratorio y un criterio clínico son necesarios para el diagnóstico definitivo. La trombosis vascular o la morbilidad en el embarazo son apoyadas por la presencia de anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina en dos ocasiones por lo menos con 6 semanas de diferencia, son necesarias para establecer el diagnóstico. Otros hallazgos, como las manifestaciones neurológicas, livedo reticularis y trombocitopenia, pueden apoyar el diagnóstico de SAAF, pero no están incluidos en el criterio diagnóstico. El síndrome de anticuerpos anticardiolipina es cinco veces más común que el síndrome de anticoagulante lúpico (4). Los anticuerpos se detectan por pruebas de ELISA y los anticuerpos IgG e IgM están asociados con trombosis. Alrededor de 1-7% de pacientes asintomáticos tienen bajos títulos de estos anticuerpos (5). Las personas asintomáticas tienen riesgo de trombosis del 1% por año e incrementa al 6% en pacientes con altos títulos de anticuerpos. En contraste con el 0.1% por año en la población general. A diferencia del anticoagulante lúpico, los pacientes con síndrome de anticuerpos anticardiolipina la trombosis venosa y arterial tienen la misma proporción de presentarse (3). El tratamiento de los pacientes con SAAF con trombosis es administrar anticoagulación durante 6 meses (5). El fármaco de elección es la heparina de bajo peso molecular (HBPM). La administración de anticoagulantes orales debe ser usada y alcanzar INR de 3-4 (6). Para personas asintomáticas, el tratamiento con ácido acetilsalicílico puede estar indicado por el riesgo de trombosis y asi mismo, eliminar otros Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

22 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. factores de riesgo conocidos (embarazo, anticonceptivos orales, cirugía, etc). Otros tratamientos como los esteroides, la ciclofosfamida, plasmaféresis se han utilizado en pacientes severamente sintomáticos. Cáncer. El cáncer es la segunda causa más común de hipercoagulabilidad adquirida. Ocurre del 10-20% de TVP espontánea. Asimismo, el 15% de los pacientes con cáncer tienen trombosis clínica y alrededor del 50% tienen trombosis en autopsia (7). Los mecanismos de trombosis en pacientes con cáncer pueden ser secundarios al daño endotelial y estasis venosa. La trombosis ocurre más comúnmente en la enfermedad maligna avanzada, pero también puede ser el primer signo del inicio de un cáncer. El primer episodio de una TVP idiopática tiene de un 10-20% de probabilidad de presentar cáncer al diagnóstico o en los siguientes 24 meses, por lo tanto, se recomienda investigar la presencia de algún carcinoma (1). La hipercoagulabilidad es especialmente frecuente en adenocarcinomas productores de mucina, tumores cerebrales, leucemia mieloide promielocítica y enfermedades mieloproliferativas. También se ha asociado con la administración de la quimioterapia. La trombosis venosa es más común que la trombosis arterial. La trombosis arterial, cuando se presenta, generalmente es causada por endocarditis bacteriana trombótica o coagulación intravascular diseminada. El 90% de los pacientes con cáncer tienen anormalidades de la coagulación; incremento de fibrinógeno, incremento de otros factores de coagulación, incluyendo el factor tisular, los productos de degradación de la fibrina y plaquetas (8, 9). El tratamiento de trombosis es exactamente el mismo que en pacientes que no tienen cáncer. El tratamiento contra trombosis debe continuarse de manera indefinida hasta que el paciente remite del problema oncológico. Cuando la anticoagulación está contraindicada, como ocurre en metástasis cerebral o pericárdica, tumor cerebral primaria o trombocitopenia grave, se puede colocar un filtro en la vena cava inferior. Tratamiento a largo plazo puede ser con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

warfarina. Si el anticoagulante oral falla se debe cambiar a heparina. Si la heparina falla, un filtro de la vena cava inferior debe ser colocado. Los agentes trombolíticos deben usarse únicamente en pacientes con cáncer quienes tienen buen pronóstico and either embolismo pulmonar con compromiso hemodinámico o trombosis ileofemoral severo de menos de 4 días de duración. Hiperhomocistinemia. Hiperhomocistinemia leve a moderada se puede encontrar en pacientes con alteraciones hereditarias, adquiridas, o ambas. Los niveles elevados de homocisteína son factores de riesgo conocidos para trombosis arterial y venosa y abortos. El incremento leve-moderado en homocisteína ocurre en el 5-10% de la población (10). El riesgo relativo de trombosis es del 2.6 (11). La elevación en plasma de la homocisteína es causada por defectos genéticos en las enzimas que actúan en el metabolismo de la homocisteína como la deficiencia de cistationina -sintetasa o de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las deficiencias nutricionales de las vitaminas (folatos, vitamina B12 y vitamina B6) necesarias para el metabolismo de la homocisteína pueden promover hiperhomocistinemia. Las concentraciones marcadamente elevadas de la homocisteína se han observado en pacientes con deficiencias nutricionales del cofactor esencial; la vitamina B12 y el cosustrato folato (12). Selhub y cols (13) han sugerido que concentraciones plasmáticas inadecuadas de una o más vitaminas B son factores que contribuyen en aproximadamente dos terceras partes de todos los casos de hiperhomocistinemia. El suplemento de vitaminas puede normalizar los niveles plasmáticos de la homocisteína, sin embargo, no se conoce sí al normalizar los niveles de homocisteína mejorara a morbi-mortalidad cardiovascular. Existen otras causas adquiridas que influyen en la elevación de la homocisteína. La homocisteína aumenta con elevación de la creatinina, en pacientes con insuficiencia renal crónica, que disminuye la homocisteína cuando el paciente se realiza la diálisis

23 Trombofilia adquirida. (14). Existe hiperhomocistinemia en hipotiroidismo, anemia perniciosa, en pacientes con cáncer de mama, ovario y páncreas. Adicionalmente, en pacientes con leucemia linfoblástica aguda se asocia con aumento de la homocisteína, que disminuye posterior a la quimioterapia (15). Existen medicamentos y toxinas que aumentan las concentraciones de homocisteína. El metotrexate y la fenitoína causan depleción de folatos, lo que produce aumento de la homocisteína (14). La teofilina aumenta la homocisteína porque interfiere con la síntesis de la vitamina B6. El tabaquismo también interfiere con el metabolismo de la vitamina B6 (16), lo que provoca también aumento de la homocisteína y es probable que sea un factor de riesgo en los fumadores para promover aterogénesis. Existen evidencias experimentales que la aterotrombosis asociada a hiperhomocistinemia resulta del daño endotelial, que produce la activación plaquetaria y formación de trombos. El mecanismo de daño endotelial no se conoce, existen algunas evidencias que la homocisteína provoca un daño oxidativo (14). El daño endotelial in vitro de la homocisteína es debido a la generación de peróxido de hidrógeno (14), que expone las células del músculo liso que promueven la activación de plaquetas y leucocitos (17). La disfunción endotelial en pacientes con hiperhomocistinemia provoca aumento del factor V, disminución de la proteína C. La homocisteína también inhibe la expresión de la trombomodulina, induce la expresión del factor tisular y suprime la expresión del heparan sulfato por el endotelio. Resistencia a la Proteína C activada Adquirida. La resistencia a la Proteína C activada (RPCA) sin la presencia de la mutación del factor V Leiden puede ser de origen genético o adquirido. El origen genético de la RPCA en ausencia del factor V Leiden puede ser secundario a otras mutaciones como el haplotipo HR2 del factor V y el factor V Cambridge (18). La RPCa heredada se ha identificado como un factor de riesgo significativo para trombosis venosa, pérdida fetal tardía y pre-eclampsia. Recientemente, el significado potencial de la resistencia en ausencia de las mutaciones conocidas del gen del factor V se

ha reconocido y se ha acuñado el término de RPCa a este fenómeno. La investigación de la RPCa por Dählback y col. (19) estuvo basada en el efecto de la PCa sobre el TTPa. Desde entonces esta descripción original y basada en la prueba de TTPa, no es específica para la mutación V Leiden. Posteriormente, se han realizado múltiples estrategias para evaluar más específicamente la RPCa evaluada por pruebas de coagulación. A pesar de estas maniobras para mejorar la especificidad, las técnicas de laboratorio que usan las pruebas basadas en TTPa permanecen sensibles a una variedad de causas de RPCa. Así mismo, se ha demostrado que el grado de resistencia en sujetos negativos a la mutación V Leiden se relaciona a riesgo de trombosis venosa, al riesgo de enfermedad cardiovascular, a la pre-eclampsia, a la presencia de actividad antifosfolípido, al uso de anticonceptivos orales en particular a los anticonceptivos de tercera generación (20). Entre las causas adquiridas de la RPCA adquirida las más comunes y mejor establecidas son el embarazo y el uso de anticonceptivos orales (21, 22). En un estudio basado en la población de más de 15,000 individuos se demostró que el riesgo de trombosis en presencia de la RPCA y en ausencia del factor V Leiden fue casi el doble en comparación con los individuos que no presentaron la RPCA (23). Los estudios de laboratorio para evaluar la presencia de la RPCa y tratar de diferenciar de manera más específica la probabilidad de presentar la mutación del factor V, la prueba principal para evaluarla esta la predilución del plasma del paciente. Esta prueba esta basada por medio del plasma depletado con factor V (24). La dilución del factor V permanece como una prueba altamente específica para la presencia de las mutaciones del factor V. Esta estrategia excluye inhibidores y anticoagulantes, pero permanece siendo insensible a otras influencias protrombóticas (20). En adición a la prueba original de TTPa, otros métodos para evaluar la RPCa se han descrito que son sensibles a una variedad de influencias. En particular, la evaluación que examina el efecto de la proteína C activada sobre la generación de trombina del plasma Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

24 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. activado por factor tisular. Los mecanismos de la RPCa adquirida se ha asociado con el embarazo el cual produce incremento del Factor VIII, factor V y disminución de la proteína S, lo cual provoca la RPCa. Otras causas son el uso de los anticonceptivos orales principalmente los de tercera generación. Así mismo, la RPCa también se ha asociado con los inhibidores lúpicos. La observación de alta resistencia a la Proteína C se ha asociado con los anticuerpos anti-B2 glucoprotyeína I y anticuerpos anticardiolipina, lo cual sugiere que este efecto no es únicasmente una interferencia in Vitro con el TTPa. En efecto, los anticuerpos anticardiolipina pueden inhibidr la acción de la proteína C sobre el factor Va y una relación dosisrespuesta entre la resistencia relacionada a los anticuerpos antifosfolípido y trombosis se ha sugerido (20). Se ha sugerido, que la presencia de la RPCa adquirida es un factor de riesgo independiente para enfermedad trombótica. Deficiencia Adquirida de la Proteína C y Proteína S. Deficiencia Adquirida de Proteína C. La proteína C es una glucoproteína dependiente de la vitamina K, la proteína C es activada por el complejo trombina-trombomodulina en presencia de iones calcio, posteriormente, tiene la capacidad de inactivar a los cofactores Va y VIIIa. La deficiencia de la proteína C (PC)se ha asociado con procesos de consumo intravascular, como la coagulación intravascular diseminada (CID), púrpura fulminante adquirida (sepsis, varicela, bacterias), pre-eclampsia severa, estados postoperatorios, paraproteinemia IgG (inhibe a la PC). La disminución de la síntesis de la PC puede ser causada a enfermedad hepatocelular, tratamiento con anticoagulantes orales, deficiencia de la vitamina K, tratamiento con L-asparaginasa, metotrexate, ciclofosfamida, 5-fluoracilo. La uremia se ha asociado con deficiencia adquirida de la PC, debido a la presencia del inhibidor de la PC. Otras asociaciones se incluyen a los pacientes que reciben trasplante hepático, hemodiálisis, plasmaféresis, niños recién nacidos de madres diabéticas. Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

Deficiencia Adquirida de Proteína S. La proteína S al igual que la proteína C son glucoproteínas de producción hepática y dependientes de la vitamina K. La proteína S es cofactor de la proteína C para inactivar los cofactores Va y VIIIa. También se ha demostrado que directamente se une e inhibe a los factores Va, VIIIa y Xa. La proteína S se encuentra libre (40%) y unida al complemento (C4b) en el 60%. Los niveles de PS pueden disminuir de manera adquirida por la presencia de condiciones inflamatorias. (cuadro 5). Cuadro 5 Condiciones asociadas con deficiencia adquirida de la Proteína S Condiciones con incremento de C4BP (reacción de fase aguda, hormonal) Embarazo Anticonceptivos orales Diabetes mellitus Inflamación (enfermedad intestinal inflamatoria, ulceras por estasis) Lupus Eritematoso Sistémico Tabaquismo SIDA Rechazo de trasplante renal Nefrosis Condiciones con disminución de la síntesis (PS, C4BP o ambas) Infantes pretermino Enfermedad hepática Deficiencia de vitamina K Anticoagulantes orales Quimioterapia para cáncer de mama Condiciones con incremento de la unión celular de la PS Policitemia Vera Anemia de células falciformes Trombocitemia esencial

Deficiencia Adquirida de la Antitrombina III. La antitrombina III (AT-III) es una proteína producida en el hígado, que actúa como inhibidor de las proteasas de serina de la superfamilia de las serpinas. La deficiencia adquirida de la AT-III principalmente es causada por la deficiencia de la AT-III, como puede ocurrir en los pacientes con CID, choque, sepsis, trombosis aguda, cirugía mayor, pre-eclampsia y malignidad (cuadro 6). Otras deficiencias, en pacientes con cirrosis hepática, talasemia, desnutrición y en

25 Trombofilia adquirida. infantes prematuros. Los niveles bajos de AT-III después de tratamiento con L-asparaginasa, Concentrado de complejo protrombínico activado, se han asociado con trombosis venosas. Cuadro 6 Deficiencia Adquirida de la Antitrombina-III Coagulopatía por consumo CID Cirugía Pre-eclampsia Disfunción hepática Insuficiencia hepática aguda Cirrosis Infantes prematuros Enfermedad renal Síndrome nefrótico Síndrome urémico hemolítico Malignidad Leucemia (Promielocítica) Desnutrición o pérdida gastrointestinal Reconstrucción vascular (diabetes, edad) Enfermedad intestinal inflamatoria Drogas Anticonceptivos orales Heparina L-asparaginasa Otros Vasculitis Infección Hemodiálisis Plasmaféresis Infusión de concentrado de complejo protrombínico activado Incremento de Factor VIII, Factor IX, Factor XI y Fibrinógeno. Los niveles elevados de factor VIII se han considerado un factor de riesgo para trombosis venosa. La prevalencia de los altos niveles de factor VIII en pacientes con trombosis, varía del 19-25%. Estos niveles elevados persisten durante algún tiempo, por lo que confieren un alto riesgo de TVP recurrente. Altos niveles de factor IX y Factor XI también presentan un riesgo de trombosis venosa; la

prevalencia es del 20 y 19%, respectivamente. El incremento del fibrinógeno está asociado con el riesgo de presentar trombosis venosa, que se estima en 4 veces más con un valor de fibrinógeno mayor de 5g/ L, aún cuando se eliminan otros factores de riesgo (25). El daño de la fibrinolisis, se ha evidenciado con la presencia de niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), que se puede presentar en algunas patologías; en pacientes después de cirugía de la cadera, generalmente inmediatamente después de la cirugía. Esta alteración de la fibrinolisis se presenta por la compresión mecánica, la cual estimula la fibrinolisis. Tabaquismo. El tabaquismo contribuye al desarrollo de trombosis arterial y aterotrombosis por diferentes mecanismos. La nicotina y el monóxido de carbono son los constituyentes principales. La incidencia de infarto agudo del miocardio es del 53% en los fumadores y del 11% en los no fumadores (18). La nicotina produce daño endotelial, lo cual produce depósito de plaquetas, liberación de factores de crecimiento derivado de plaquetas e hiperplasia de la media, así mismo, la nicotina produce un incremento en los niveles de ácidos grasos libres circulantes. El monóxido de carbono incrementa la permeabilidad del endotelio, el cual produce un aumento en el depósito de lípidos en la media, con la formación de ateromas. Por otro lado, el tabaquismo produce reducción en la síntesis de prostaciclina, un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria, adicionalmente, produce un incremento en la viscosidad de la sangre, incremento en los factores de coagulación y aumento en la actividad plaquetaria (26-28). Trombocitopenia inducida por heparina. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) ocurre del 2-3% de los pacientes en tratamiento con heparina (27). Los pacientes con TIH presentan anticuerpos anti-plaquetas asociados a heparina, lo que produce activación y agregación plaquetaria y trombosis, es muy poco común que se presente Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

26 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. hemorragia. Los anticuerpos también producen activación endotelial, lo que contribuye también al desarrollo de trombosis. La formación de anticuerpos es independiente de la edad del paciente, del sexo, de la ruta de administración y dosis de la heparina. Los anticuerpos se producen entre el día 5 y 8 de haber iniciado la primera exposición de heparina y puede recurrir durante el primer día de la reexposición de la heparina. Las manifestaciones clínicas incluyen, una caída en la cuenta de plaquetas, un incremento en la resistencia de la anticoagulación con heparina o nuevos eventos trombóticos, raramente hemorragia. Se debe de realizar la presencia de anticuerpos anti-plaquetas asociados con heparina. Sí los anticuerpos están presentes, en el futuro, el paciente no debe de recibir ninguna forma de tratamiento con la heparina a la que fue sensible. Trombosis inducida por Warfarina. Una de las complicaciones más importantes del tratamiento con anticoagulantes orales es la necrosis cutánea inducida por warfarina, que se manifiesta con trombosis y hemorragia de las vénulas y capilares dentro de la grasa subcutánea y en piel. La warfarina inhibe la acción de la vitamina K en el hígado, que produce la disminución funcional de los factores K dependientes; factor II, VII, IX y X y las proteínas reguladoras; proteína C y proteína S. La proteína C y el factor VII tienen una vida media corta (menos de 6 horas) y disminuyen rápidamente al iniciar tratamiento con warfarina. El resto de los factores vitamino K dependientes tienen vida media más larga y el tratamiento terapéutico de la anticoagulación con warfarina requiere de tres a cuatro días. Sin embargo, la deficiencia inducida de la proteína C (un anticoagulante que inhibe la activación de los cofactores Va y VIIIa) induce un estado hipercoagulable durante los primeros 2 a 3 días del tratamiento con warfarina. Se recomienda que los pacientes con factores de riesgo para trombosis, especialmente aquellos con deficiencia de proteína C y S, o los pacientes quienes han presentado previamente necrosis cutánea inducida por warfarina deben ser protegidos con heparina los primeros 2 a 4 Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

días de tratamiento con warfarina (27). Embarazo. Mujeres embarazadas, particularmente en el puerperio tienen riesgo de presentar trombosis. Durante el embarazo, hay un aumento en los factores de la coagulación; factor I, VII, VIII, IX, X, XI y XII, aumento de la cuenta de plaquetas, disminución de la proteína S y antitrombina III. El sistema fibrinolítico puede estar inhibido por incremento en los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno tipo I (PAI-1) e inhibidor tipo-2 (PAI-2), ambos son producidos por la placenta. Estos eventos contribuyen a un incremento de 5 veces mayor el riesgo durante el embarazo, asociado a la estasis venosa producida por el embarazo, ya que el útero comprime las venas de los miembros pélvicos. Durante el periodo previo al parto este riesgo de trombosis aumenta 20 veces más (27). Los sistemas de coagulación y fibrinolisis retornan a la normalidad 2 meses después del parto. Actualmente, el riesgo de trombosis en la mujer embarazada incrementa por alteraciones hereditarias. Por ejemplo, deficiencia de antitrombina-III, proteína C y la presencia de la mutación V Leiden (29). Se ha demostrado, que el 52% de las mujeres embarazadas con trombosis tuvieron síndromes hipercoagulables hereditarios; RPCA (mutación V Leiden), el gene de protrombina G20210A, deficiencia de antitrombinaIII, deficiencia de proteína C y ptoteína S, y aumento de la hiperhomocisteína (30). El tratamiento de elección para mujer embarazada con trombosis es la heparina porque no cruza la barrera placentaria. La warfarina es un anticoagulante que cruza la placenta, es teratogénico y se asocia con hemorragia en el feto. Anticonceptivos Orales. Las mujeres que usan anticonceptivos orales (AO) tienen riesgo importante de presentar tromboembolismo. Los estrógenos se han asociado con un riesgo 2 a 11 veces mayor de tener trombosis venosa (27, 31). Adicionalmente, también pueden tener mayor riesgo de trombosis coronaria y trombosis arterial cerebral. Las trombosis son directamente

27 Trombofilia adquirida. proporcionales a las dosis de anticonceptivos orales. Los estrógenos están asociados con disminución de la antitrombina-III y la proteína S, incremento de los niveles de los factores VII y X, también se ha asociado con la disminución en los niveles de trombmodulina, lo que conduce a una disminución en la activación de la proteína C (32). Las mujeres quienes usan AO de tercera generación, tienen mayor riesgo de trombosis venosa (2.6 veces comparado con los AO de primera generación y 9.1 veces cuando se compara con mujeres que no toman AO) (33, 34). Obesidad. La prevalencia de obesidad ha incrementado de manera importante, en Estados Unidos 1 de cada 4 personas son obesas y en México 1 de cada 6. La obesidad esta asociada con un incremento en el riesgo de trombosis cardiovascular, sin embargo, los mecanismos no son completamente entendidos. La obesidad esta asociada con un incremento de la ateroesclerosis en la autopsia. En el estudio Framingham (35), fueron estudiados 3,230 sujetos y se evaluaron de manera prospectiva la presencia de enfermedad cardiovascular. La obesidad fue evaluada por medio del índice de masa corporal y la proporción de cintura-cadera. El índice de la masa corporal en los hombres estuvo directamente asociado con los niveles de fibrinógeno, factor VII, PAI-1 y t-PA, y en las mujeres con los niveles del factor de von Willebrand y viscosidad de la sangre. La asociación entre el incremento del índice de la masa corporal y la proporción cintura-cadera con los factores pretrombóticos (incremento del fibrinógeno, factor VII, factor de von Willebrand y viscosidad) y daño de la fibrinolisis es un factor de riesgo para trombosis. Dieta. La dieta es uno de los factores ambientales que influyen en la trombosis y hemostasia. Los macronutrientes, micronutrientes y otros componentes bioactivos pueden predisponer a la trombosis. El tipo y cantidad de grasas en la comida han demostrado que alteran la producción de tromboxano A2 (TXA2) y la agregación plaquetaria, el tiempo de hemorragia,

factor VII, fibrinógeno, activador tisular del plasminógeno (t-PA) e inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1). Los ácidos grasos con cadenas n-3 reducen la tendencia a la formación de trombos y el riesgo de enfermedad cardio-vascular. Otras grasas poli-insaturadas y monoinsaturadas tienen propiedades anti-trombóticas. La dieta hipercalórica y aquellas con altas cantidades de carbohidratos están asociadas con elevaciones del PAI-1. El consumo moderado de alcohol esta asociado con disminución de la agregación plaquetaria. Dietas bajas en folatos, vitamina B12 y vitamina B6 predisponen hiperhomocistinemia y los suplementos de estos disminuyen la enfermedad vascular. En un número limitado de estudios clínicos y de laboratorio, la vitamina E se ha demostrado que disminuye la agregación plaquetaria y las concentraciones de PAI1. los flavonoides y los isoflavones inhiben la agregación plaquetaria a concentraciones farmacológicas. El estado nutricional frecuentemente disminuye con la edad y puede exacerbar el riesgo de por sí alto para presentar trombosis (36). Alcohol. Las bebidas alcohólicas son consumidas ampliamente en todo el mundo y se ha considerado una relación entre el consumo de alcohol y el desarrollo de enfermedad cerebral vascular (EVC). En las últimas décadas se ha estudiado el papel del alcohol como factor de riesgo de trombosis y como factor protector para la enfermedad vascular cerebral (37). El gran consumo de alcohol se ha asociado con EVC (38), isquemia cerebral (38, 39) y EVC hemorrágico (38, 39), otros autores han encontrado que el consumo moderado de alcohol es positivamente relacionado al riesgo de EVC (37, 40). En un estudio de meta-análisis para evaluar sí realmente el alcohol es un factor de riesgo de EVC, en este estudio, se observó que el consumo moderado de alcohol esta asociado con una reducción del riesgo relativo de EVC total e isquémico, mientras que el alto consumo de alcohol esta asociado con un incremento del riesgo relativo de EVC total, isquémico y hemorrágico (37). La asociación entre el consumo de alcohol y la EVC involucra varios mecanismos; hipertensión arterial Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

28 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. inducida por alcohol, cardiomiopatías, enfermedades de la coagulación y la reducción en el flujo sanguíneo (41, 42). Una explicación de la reducción del riesgo de infarto cerebral con el consumo moderado de alcohol es que el alcohol incrementa los niveles de colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad) y disminuye la agregación plaquetaria y la actividad fibrinolítica (42, 43). Existen estudios los cuales han observado un efecto protector con el consumo moderado de alcohol en la enfermedad cardiaca coronaria (44). El alcohol tiene efectos anticoagulantes, lo cual es de beneficio porque disminuyen los riesgos de infarto, pero puede incrementar el riesgo de EVC hemorrágico. Edad. El riesgo de trombosis aumenta con la edad. La trombosis es una enfermedad que afecta a jóvenes y a viejos. Las manifestaciones tromboembólicas raramente se presentan antes de la pubertad y después de esta edad la incidencia incrementa anualmente. La incidencia anual de TVP es 1:10,000 jóvenes (antes de los 40 años) y 1:1,000 en los viejos (mayores de 75 años) (45). La forma más común de trombosis antes de los 40 años de edad es la venosa, después de esta edad la incidencia de infarto agudo del miocardio (IAM) incrementa rápidamente y es la forma más común de trombosis, (cuadro 7). Aproximadamente, el 80% de los infartos al miocardio mortales ocurren en la tercera edad (46). Cuadro 7 Incidencia de la trombosis por grupos de edad (Incidencia/100,000 por año) Edad

IAM

TEV

40 años

19.4 175.6

60 74.2

IAM; Infarto Agudo al Miocardio, TEV; tromboembolismo venoso. La incidencia de embolismo pulmonar incrementa de 120:100,000 personas por año en el grupo de edad de 65 a 69 años y >700: 100,000 sujetos por año en Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

el grupo de 85 años (47). Existen alteraciones en las proteínas del sistema de coagulación que son afectadas con la edad. El fibrinógeno incrementa con la edad (48) que correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque algunos estudios han sugerido que el valor predictivo de los niveles elevados de este factor puede disminuir con la edad (46). Los niveles elevados del fibrinógeno pueden simplemente ser un marcador de un estado inflamatorio y no contribuir directamente al riesgo de trombosis. El factor V incrementa con la edad, se estima que el aumento es de 0.6% por año. El factor VIII que también es un reactante de fase aguda, incrementa con la edad, diabetes, raza negra y en mujeres. Los niveles >150 UI/dL de factor VIII, el OR se estima en 4.8 para trombosis venosa (47). El Northwick Hearth study informó que el factor VII es un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares. En contraste con el Cardiovascular Hearth study no encontró asociación significativa entre el factor VII y eventos cardiovasculares (46). Otros factores que se modifican son el factor IX que aumenta con la edad y el factor XIII. Los marcadores pre-trombóticos también se modifican con la edad. El fragmento 1+2, complejo trombina-antitrombina (TAT), los fibrinopéptidos A y B aumentan con la edad. La presencia de los fibrinopéptidos A y B correlacionan con el incremento de fibrinógeno. Así mismo, se han encontrado elevación del factor VIIa y los dímerosD. No existe una asociación entre la edad y los niveles plasmáticos de antitrombina, proteína C, proteína S y el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), como se observó en un estudio de pacientes mayores de 65 años de edad (49). El sistema fibrinolítico se modifica con la edad. El PAI-1 aumenta con la edad y también con la diabetes y puede inducir hipercoagulabilidad en el viejo, especialmente en los obesos, en los cuales el tejido adiposo induce la producción del PAI-1. El complejo plasmina-antiplasmina (PAP) incrementa con la edad y correlaciona con los marcadores de actividad de la trombina y ateroesclerosis subclínica.

29 Trombofilia adquirida. Los dímeros-D y el PAP son valores predictivos de eventos vasculares futuros en la población de viejos, pero el PAI-1 no lo es porque PAI-1 inhibe la generación de plasmina. El inhibidor de la fibrinolisis activado por trombina (TAFI) se activa por medio de la trombina formando el TAFIa, el cual inhibe la fibrinolisis. Se ha reportado, que el TAFI incrementa con la edad en los hombres entre 40-49 años y a los 50-60 años en la mujer (47). En relación a las pruebas de la función plaquetaria, se ha reportado con la edad una disminución en el tiempo de sangrado, incremento en los niveles de la beta-trombglobulina (β.TG) y el factor 4-plaquetario (PF4). Las plaquetas con la edad son menos susceptibles a la inhibición de la prostaciclina por disminución en los receptores. El Factor de von Willebrand (FvW) aumenta la interacción de las plaquetas con el daño endotelial y los niveles del FvW aumenta con la edad (47). Trombosis Adquirida en los pacientes pediátricos La trombosis venosa profunda (TVP) ocurre en niños predominantemente por complicaciones secundarias de enfermedades concomitantes, como el cáncer, la enfermedad congénita cardiaca, los prematuros, las infecciones y otros (50). El principal factor de riesgo en la población pediátrica con TVP en más de dos terceras partes de los pacientes es la presencia de catéter venoso central (CVC) el cual es empleado para el tratamiento de una enfermedad primaria (51). Los mecanismos patogénicos de la TVP relacionada al CVC es la presencia de superficies extrañas dentro del lumen vascular, obstrucción del flujo venoso, traumatismo en la pared vascular en el sitio de la inserción del CVC, daño endotelial por el catéter o por los líquidos que se administran. En un estudio reciente (52), se identificaron los factores de riesgo que se asocian con la TVP y la colocación del CVC, estos autores observaron, en un estudio de cohorte prospectivo que los CVC que se colocan en el lado izquierdo del cuerpo, en la vena subclavia y por vía percutánea están asociados con un mayor riesgo de trombosis. Otras causas de enfermedades en el niño que se asocian a trombosis venosa profunda (cuadro 8).

Cuadro 8 Enfermedades asociadas con trombosis venosa profunda en el niño. Catéter venoso central Malignidad (especialmente asociado con L-asparaginasa) Enfermedad cardiaca congénita Infección Posterior a cirugía mayor Deshidratación Anticoagulante lúpico Enfermedad hepática Síndrome nefrótico Enfermedad intestinal inflamatoria Insuficiencia renal crónica Anemia de células falciformes Talasemia Después de la administración de Concentrado de Complejo Protrombínico Desnutrición

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN). La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad adquirida de la médula ósea. Se caracteriza por hemólisis causada por la activación del complemento, con falla medular y predisposición a desarrollar trombos (53). No existe una asociación entre las crisis hemolíticas y las trombóticas, sin embargo, por estudios in vitro, los eritrocitos promueven la actividad de la protrombinasa, probablemente producida por lisis celular inducida por el complemento que circula e inducen trombosis. Adicionalmente, los monocitos tienen defectos en sus receptores para la urocinasa produciendo una capacidad fibrinolítica disminuida (54). Las plaquetas de los pacientes con HPN son extremadamente sensibles a ciertos agentes agregantes, lo que produce hiperactividad plaquetaria. Al igual que otras patologías, no se debe de excluir que los eventos trombóticos en estos pacientes pueden estar relacionados a otros factores de riesgo, alteraciones hereditarias, etc. Por razones poco conocidas, los pacientes con HPN presentan trombosis venosa en sitios poco comunes incluyendo trombosis cerebral, mesentérica, esplénica, portal, hepática o en venas renales, así como Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

30 S Quintana-González, C Martínez-Murillo. en vena cava inferior (53, 55, 56). Hay reportes de púrpura fulminante, sin embargo, la trombosis arterial es poco común (56). Síndromes Mieloproliferativos e hiperviscosidad. Los síndromes mieloproliferativos son un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferación clonal de los progenitores de la médula ósea, los cuales tienen una predisposición variable para trombosis y hemorragia (57). La trombocitemia esencial y la policitemia vera son las entidades que se asocian a trombosis arterial o venosa (58). Los eventos trombóticos en los pacientes con síndromes mieloproliferativos son generalmente causados por las plaquetas más que por alteraciones en las proteínas de la coagulación o la fibrinolisis. Adicionalmente, se han observado cantidades excesivas del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En los pacientes con policitemia vera que presentan eritrocitosis, producen un incremento en la viscosidad de la sangre con un mayor riesgo de trombosis. La eritrocitosis puede incrementar la reactividad plaquetaria e interacciones de las plaquetas con la pared vascular. La edad del paciente, una historia previa de tromboembolismo, y la presencia de otras enfermedades vasculares incrementan el riesgo de trombosis en estos pacientes. Por otro lado, un hematocrito elevado se ha asociado con un alto riesgo de trombosis o embolismo. Existen reportes de pacientes con policitemia vera y pseudopolicitemia que confirman la relación entre los niveles altos de hematocrito y la incidencia de trombosis (59, 60). El estudio Framingham (61) estableció una relación positiva entre el valor del hematocrito y el riesgo de infarto cerebral y en un estudio prospectivo de cifras de hematocrito mayor del 51% se encontró que la cifra de hematocrito es un factor de riesgo independiente para enfermedad vascular cerebral tipo trombótico (62). En la enfermedad congénita cardiaca cianógena, las cifras de hematocrito por arriba del 80% se han encontrado que correlacionan con infarto cerebral y pulmonar, así mismo, la trombosis venosa cerebral correlaciona con los niveles de hematocrito (63). Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

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El concepto de trombofilia multifactorial: el caso de México. Guillermo J. Ruiz-Argüelles1, Patricia Valdés-Tapia2, Guillermo J. Ruiz-Delgado3.

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Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, 2Laboratorios Clínicos de Puebla, Puebla, Puebla. 3Hospital Médica Sur, Ciudad de México, México.

RESUMEN. En un período de 36 meses estudiamos de manera prospectiva a 46 pacientes mestizos mexicanos con algún marcador clínico de trombofilia. Investigamos el fenotipo de la resistencia a la proteína C activada, el fenotipo del síndrome de las plaquetas “pegajosas” (SPP), la actividad de las proteínas C y S de la coagulación, de antitrombina III, plasminógeno, activador del plasminógeno, actividad del inhibidor del activador del plasminógeno, isotipos IgG e IgM de anticuerpos anti-fosfolípido, niveles de homocisteína, mutaciones Leiden, Cambridge, Hong Kong y Liverpool del gen del factor V, mutación 677 C->T del gen de la MTHFR y el polimorfismo G20210 de la región no traducida del gen de la protrombina. De los 46 pacientes consecutivos incluídos en el estudio, 12 (26%) fueron hombres; la edad media fue de 38 años (10-63). Sólo en 4 sujetos (9%) no se encontró ninguna alteración. En 22 pacientes se encontró SPP, en 11 fenotipo de RPCa, en 5 mutación tipo Leiden del FV, en 7 mutación del gen de la protrombina, en 29 mutación del gen de la MTHFR, en 11 AAF, en 4 deficiencia de PS, en 6 deficiencia de PC y en uno deficiencia de AT-III. Sólo en 8 de los 41 pacientes quienes tuvieron algún hallazgo anormal se encontró sólo una anormalidad ya que en los restantes 33 (81%) se encontraron 2 a 5 alteraciones coexistentes. Se

concluye que la mayoría de los pacientes mestizos Mexicanos con marcadores de trombofilia primaria se encuentran más de una alteración en los mecanismos antitrombóticos naturales, lo que sugiere que en ellos la trombofilia es multifactorial. INTRODUCCIÓN. Existen evidencias clínicas y experimentales de que algunos cambios en la hemostasia pueden llevar a un estado hipercoagulable o trombogénico en la circulación fomentando la formación de trombos (14). En los últimos años nos hemos interesado en analizar las características en el sistema hemostático de los mestizos mexicanos con trombofilia y hemos encontrado diferentes anormalidades en varios de los mecanismos anti-trombóticos naturales (1-4). En un esfuerzo por identificar las causas de la trombofilia de los mestizos mexicanos, hemos evaluado de manera prospectiva varias condiciones de trombofilia en un grupo de 46 pacientes mestizos mexicanos trombofílicos en quienes encontramos que en 42 (91%) se encontró un resultado anormal que en la mayoría de los casos (88%) coexistió con otras anormalidades trombofílicas, lo que apoya la idea de que en la mayoría de los casos la trombofilia de los mestizos mexicanos es multifactorial (4-9).

Solicitud de reimpresos: Dr. Guillermo J. Ruiz-Argüelles, Centro de Hematología y Medicina Interna de Puebla, Díaz Ordaz 808, Col. Anzures. Puebla 72530, Pue., México. Tel: 01 222 243 8100 Fax: 01 (52) 222 243 8428 E-mail: [email protected]

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36 GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado. MATERIAL Y MÉTODOS. a) Pacientes: En un periodo de 36 meses estudiamos a pacientes mestizos mexicanos referidos a nuestra clínica por médicos de diferentes partes del país; todos ellos tenían por lo menos uno de los siguientes marcadores clínicos asociados con un estado hipercoagulable primario (1,10): 1) Trombosis antes de los 40 años, 2) Historia familiar de trombosis, 3) Trombosis recurrente sin la presencia de un factor precipitante aparente, 4) Trombosis en sitios anatómicos inusuales y 5) Resistencia a la terapia antitrombótica convencional. Los individuos con enfermedades malignas, embarazo, puerperio, anticonceptivos orales u otras condiciones asociadas con trombofilia secundaria, fueron excluidos del estudio.

de epinefrina (11,1.1, y 0.55 uM) (concentración final en la cubeta con PRP). La concentración máxima fue expresada en 100%. SE estudiaron controles normales para cada caso. Los resultados anormales para la agregación plaquetaria con las tres concentraciones de ADP (2.34, 1.17 y 0.58 uM) fueron por arriba de 55, 36 y 12% respectivamente, en tanto que para epinefrina (11,1.1 y 0.55 uM) fueron por arriba de 80, 27 y 20 % también respectivamente (4).

b) Métodos analíticos: 1) Evaluación del síndrome de las plaquetas pegajosas (SPP): Se usó el método descrito por Mammen: la sangre se obtiene entre las 8:30 y 10:30 am por venopunción usando una aguja de mariposa del No. 19 o 21, después de la venopunción el torniquete fue retirado y descartando los primeros 5 ml, entonces se aspiraron 18 ml de sangre en una jeringa de 20 ml conteniendo 2 ml de solución de citrato de sodio al 3.8%: La sangre anticoagulada fue centrifugada 10 min a 100g a temperatura ambiente para obtener el plasma rico en plaquetas (PRP). Para obtener el plasma pobre en plaquetas (PPP) se centrífuga el resto de sangre anticoagulada 10 min. a 2000g. Para la agregación el PRP se ajusta a 200 x 109/L plaquetas con PPP. La agregación plaquetaria fue medida en un agregómetro (Chrono Log Corporation, Havertown, PA, U.S.A) empleando la técnica original de Born y Cross (12). Los cambios en la densidad óptica se registraron en un Chrono Log (modelo 703). La temperatura debe de estar a 37o C , con rotación del imán constante a 1000 rpm. La agregación fue inducida por tres concentraciones de ADP (2.34, 1.17 y 0.58 uM) y tres concentraciones

3) Las mutaciones del gen del factor V: Se analizaron por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y en combinación con polimorfismo del tamaño de fragmentos de restricción (RFLP). Para la detección de la mutación Leiden del FV (R-506-Q) se utilizaron dos iniciadores del exon 10 del factor V de acuerdo a Zöller y Dahlbäck (14). El producto de amplificación es sujeto a una digestión con una edonucleasa de restricción, con la enzima Mnl I. El patrón de restrición producido se analiza por electroforesis en gel de poliacrilamida al 4.5%. Para la detección del haplotipo HR2 del factor V, se amplificó el exón 13 con un par de iniciadores según Lunghi et al (15). Se identifica el haplotipo por la detección del polimorfismo H1299R en el exón 13. La mutación afecta un sitio de restricción de la enzima Rsa I. Por medio de una digestión con esta enzima y mediante un corrimiento electroforético se pueden distinguir el los 3 diferentes genotipos R1/R1, el estado heterocigoto R1/R2 y el genotipo R2/R2. Para la detección de la mutación Cambridge (R306T) del gen del factor V, se amplificó con dos iniciadores el exón 7 del gen del factor V (16, 17). La mutación afecta un sitio de restricción de la enzima

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2) El fenotipo de la resistencia a la proteína C activada, la actividad funcional y el antígeno de la proteínas C, proteína S, antitrombina III, plasminógeno, actividad del activador tisular del plasminógeno, inhibidor del activador del plasminógeno, anticuerpos antifosfolipido isotipos tanto IgG como IgM se buscaron como se ha descrito previamente (1-4).

37 Trombofilia multifactorial: el caso de México. BstN I. Por lo tanto, después de la amplificación la mutación fue identificada por análisis de restricción con la enzima BstN I. Para investigar la mutación Hong Kong del factor V (R306G) se amplificó utilizando también el par de iniciadores del exón 7 del factor V (17). Después el producto amplificado se digirió con la enzima de restricción Hpa II de acuerdo con Chan et al (17) para identificar los distintos genotipos posibles. La detección de la mutación Liverpool del factor V (I359T) se detecta amplificando el exón 8 del gen del factor V según Mumford et al. (18). El producto de amplificación obtenido fue digerido con la enzima Bsr I. Y detectado por corrimiento electroforético. 4) La mutación 667 C->T en la 5,10 metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) se detectó según Kluijtmans et al. (19). Para determinar el genotipo, la amplificación se sometió a un análisis de restricción usando la enzima HInf I. 5) El polimorfismo G20210A se detectó según Poort et al. (20) utilizando dos iniciadores, de los cuales uno introduce una segunda mutación que junto con la mutación 20210G->A produce un sitio de restricción para Hind III. Por medio de una digestión con esta enzima mencionada, se pueden identificar los distintos genotipos mediante un corrimiento electroforético. RESULTADOS. De los 46 pacientes consecutivos que se incluyeron en el estudio, sólo 12 (26%) fueron hombres. La mediana de edad fue de 38 años (el rango de edad es de 10 a 63 años). El cuadro 1 muestra los datos de los pacientes. Sólo en 4 individuos 9%, no encontramos ninguna anormalidad. En 5 de los 42 pacientes con resultados anormales (12%) se encontró sólo una anormalidad, en tanto que en el resto (88%) se identificaron entre 2 y 5 anormalidades. Identificamos en 22 pacientes (48%) el SPP, en 11 (24%) el fenotipo de la RPCa, en 5 (11%) la mutación Leiden del gen del factor V, en 7 (15%) la mutación del gen de la protrombina, en 32

(69%) la mutación del gen MTHFR, en 11(24%) anticuerpos antifosfolipidos, en 4 (9%) deficiencia de PS, en 6 (13%) deficiencia de PC y en uno sólo deficiencia de ATIII. El haplotipo HR2 fue identificado en 11 individuos (24%) y un paciente mostró la mutación Hong Kong del gen del factor V. De los 32 individuos con la mutación del gen MTHFR, 23 fueron heterocigotos (CT) para la mutación y 9 fueron homocigotos (TT). En orden decreciente de frecuencia, se encontró el SPP en el 48% de los sujetos, identificándose 12 casos para el tipo I, 4 para el tipo II y 6 para el tipo III. De los 11 pacientes con fenotipo de RPCa, 5 mostraron la mutación Leiden y de los demás, 5 mostraron la mutación 677 del gen de la MTHFR, 2 tuvieron anticuerpos antifosfolipido y uno mostró la mutación del gen factor II. El paciente con la mutación Hong Kong del gen del factor V no presentó el fenotipo a la RPCa. Dentro del grupo de los 11 individuos quienes tuvieron el haplotipo HR2 del factor V, solamente 3 mostraron el fenotipo a la RPCa. DISCUSIÓN. En este estudio prospectivo se hacen avances en la compresión de la trombofilia de los mestizos mexicanos: Sólo en el 9% de los pacientes con algún marcador clínico de trombofilia no encontramos alguna alteración, lo que indica que en la mayoría, Cuadro 1 Hallazgos asociados con trombofilia en un grupo de 46 mestizos mexicanos con un marcador clínico de trombofilia primaria. Las cifras encontradas en mestizos mexicanos normales se incluyen para propósitos de comparación. Condición

n

(%) % en sanos

Mutación del gen MTHFR Síndrome de plaquetas pegajosas Fenotipo RPCa Anti-fosfolípidos Haplotipo HR2 del gen FV Mutación del gen protrombina Deficiencia de proteína C Mutación Leiden del gen FV Deficiencia de proteína S Deficiencia de AT-III Mutación Hong Kong del gen FV

32 22 11 11 11 7 6 5 4 1 1

(69) (48) (24) (24) (24) (15) (13) (11) (9) (2) (2)

78 0 2 3 18 0 0 0.7 0 0 0

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38 GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado. Cuadro 2 Datos principales de los 46 pacientes mestizos mexicanos trombofílicos estudiados. # Sexo Edad SPP RPCa FV 1691 PT-20210 MTHFR-677 AAF Otros 1 F 24 Tipo II N GG GG CC + 2 F 49 Tipo III N GG GG CC 3 F 10 No N GG GG CC PS / HR2 4 F 63 Tipo III N GG GG CT PC / HR2 5 F 37 No N GG GA TT 6 F 25 No N GG GG CT + 7 F 27 Tipo II N GG GG CT 8 F 45 Tipo III N GG GG TT 9 F 29 No A GG GA TT 10 M 44 No A GA GG TT HR2 11 F 53 Tipo I N GG GG CT 12 F 18 No A GA GG CC 13 M 38 No N GG GG CT HR2 14 F 34 Tipo I A GG AA TT 15 F 29 Tipo I N GG GG CT 16 M 31 No N GG GG CC HR2 17 M 48 No N GG GG CT HR2 18 F 39 Tipo I N GG GG TT 19 F 28 Tipo II N GG GG CT HR2 20 M 56 No A GA GG CC PC / HR2 21 F 24 No N GG GG CT 22 F 34 No N GG GG CT 23 F 45 Tipo I A GA GG CC 24 M 44 Tipo II N GG GG CT 25 F 33 No N GG GG CT PS 26 F 31 No A GG GG CT + 27 F 38 Tipo III N GG GA CT + 28 F 25 Tipo I N GG GG TT + HR2 29 F 36 Tipo III N GG GG CC + 30 F 51 Tipo III A GG GG CT 31 M 24 Tipo I N GG GG CT 32 F 35 No N GG GG CC 33 M 43 Tipo I N GG GA CT + PS 34 F 19 No N GG GG CT + PC 35 F 39 No N GG GG CC + 36 M 62 No A GA GG CC HR2 37 M 56 Tipo I N GG GG TT PC 38 F 59 No A GG GG CT 39 F 61 Tipo I N GG GA CT PC / Hong Kong 40 F 36 No N GG GG CC 41 F 54 No N GG GG CC 42 F 58 Tipo I N GG GG CT PC 43 F 50 No N GG GG CC 44 M 59 No N GG GG TT + HR2 45 F 45 No A GG GG CT + 46 M 52 Tipo I N GG GA CT ATIII / PS F = femenino; M = masculino; SPP = síndrome de las plaquetas pegajosas; RPCa = fenotipo de la resistencia a la proteína C activada; FV = factor V; PT = protrombina; MTHFR = metilen-tetra-hidrofolato-reductasa, AAF = anticuerpos antifosfolípido. N = normal; A = anormal; PC = deficiencia de proteína C; PS = deficiencia de proteína S; AT-III = deficiencia de antitrombina III; HR2 = haplotipo HR2 del gen del factor V; Hong Kong = mutación tipo Hong Kong del gen del factor V. Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

39 Trombofilia multifactorial: el caso de México. específicamente el 91% de los casos, sí encontramos alguna alteración asociada con trombofilia. Por otro lado, encontramos que en la mayoría de los casos (88%) en que se encontró alguna anormalidad, se encontraron dos o más condiciones trombofílicas coexistentes. La hetero u homocigosidad para la mutación C677T del gen de la MTHFR se ha asociado o no, a trombofilia (1-4, 21) y parece cada vez más claro quecesdta mutación per se es insuficiente para explicar la trombofilia, a menos que se asocie con otras condiciones trombofílicas (1-4, 21). En este estudio hemos confirmado que las mutaciones de ese gen son muy frecuentes en mestizos mexicanos (1-4). En estudios previos también hemos encontrado que el SPP es un hallazgo frecuente en mexicanos; en este estudio lo encontramos en el 48% de los pacientes, cifra similar a las encontradas previamente (4, 20, 21). El fenotipo RPCa se ha encontrado hasta en el 40% de los mestizos mexicanos trombofílicos (1-3); sin embargo, la mayoría de los casos de fenotipo de RPCa en México no están asociados a la mutación tipo Leiden del gen del factor V (1-3). En un trabajo previo, señalamos que deberían buscarse otras mutaciones del gen el factor V en mestizos mexicanos trombofílicos, además de la mutación tipo Leiden. En un estudio previo, además de buscar las mutaciones Leiden, Cambridge, Hong Kong y Liverpool del gen del factor V, investigamos el haplotipo HR2 del mismo gen, y encontramos que ninguna de estas mutaciones genéticas se asoció al fenotipo de RPCa en mestizos mexicanos trombofílicos (24). Nuestros hallazgos en este nuevo estudio también confirman otras observaciones previas hechas en mestizos mexicanos con trombofilia como son la prevalencia baja de la mutación tipo Leiden del gen del factor V, la prevalencia alta de la mutación 20210 del gen de la protrombina y las prevalencias bajas de las deficiencias de proteína C, proteína S y antitrombina III, distribuciones diferentes de las descritas en sujetos caucásicos (2-3). En relación a las interacciones entre las determinantes genéticas y adquiridas de la tromboembolia venosa (TEV), parece que nuestros

hallazgos apoyan el modelo propuesto por Schafer (22): posiblemente todos los pacientes con TEV tienen una predisposición genética como una o más condiciones trombofílicas heredadas, lo que determina el nivel basal de hipercoagulabilidad de cada persona. Se precisa entonces de un evento que “dispara” la trombosis y la precipita en consecuencia. En estas condiciones, en un sujeto con un nivel bajo de hipercoagulabilidad heredada (como podría ser la mutación heterocigota tipo Leiden del gen del factor V) se requiere de un evento trombogénico enérgico (un embarazo por ejemplo) para que se desarrolle una TEV. Estos sujetos en la mayoría de los casos nunca sufren una TEV a menos que se presente un evento trombogénico intenso; por esta misma razón, a estos sujetos casi nunca les repiten los episodios de TEV. En contraste, en un sujeto con un nivel alto de trombofilia heredada, como podría ser alguien con varias mutaciones o polimorfismos en genes, un evento trombogénico menor podría causar el episodio de TEV, dando la apariencia de que el paciente tiene una trombosis “espontánea” o “idiopática”; además, en estos sujetos, la TEV tiene mayor posibilidades de reaparecer. Es claro que, mientras más estudios hagamos a los sujetos con estados trombofílicos, mayor es la posibilidad de encontrar alguna alteración asociada con episodios vaso-oclusivos. Este estudio demuestra esto al encontrar que el 91% de los sujetos trombofílicos mestizos mexicanos estudiados tuvieron algún marcador de trombofilia. En nuestro primer estudio de la serie de estudios en trombofílicos mexicanos, no encontramos alteración alguna en el 54% de los pacientes (2); ahora, cinco años después, esta cifra la hemos logrado abatir desde el 54 hasta el 9%. También es cierto que el encontrar alguna alteración asociada con trombofilia no indica con certeza que esa haya sido la causa de la trombosis. Parece que debe aceptarse el concepto de “umbral de trombosis”, derivado del otro concepto, el de “trombofilia multifactorial”. En este modelo, las alteraciones genéticas asociada con trombofilia constituyen un nivel de trombofilia basal que puede o Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

40 GJ Ruiz-Argüelles, P Valdés-Tapia, GJ Ruiz-Delgado. 1999; 21:77-92.

no hacerse evidente de acuerdo a la ocurrencia de otras condiciones trombogénicas, heredadas o adquiridas. Con el paso del tiempo habremos de aprender a estratificar el riesgo trombogénico de cada una de estas condiciones, para tener una mejor compresión de la trombosis (25-30). Hemos ido haciendo avances, poco a poco.

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Abordaje diagnóstico del paciente con trombosis. Jaime García-Chávez, Víctor M. Zaragoza-Sandoval, Elena García-Ruiz. Clínica de Hemostasia y Trombosis de la Unidad Médica de Alta Especialidad del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional “La Raza” I M S S, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN. La trombosis es por mucho la causa más común de muerte en el mundo occidental. En los Estados Unidos de América mueren aproximadamente 2 millones de individuos cada año como consecuencias de la trombosis arterial o venosa. Se puede determinar la causa de la trombosis en aproximadamente el 80% de los casos. El 50% de los casos diagnosticados, corresponden a alteraciones funcionales ó antigénicas de las proteínas de la coagulación, mismas que pueden ser heredadas ó adquiridas, daño endotelial, hiperactividad plaquetaria, etc. En términos generales la etiología de la trombosis es multicausal, es decir se requiere de la participación concurrente de condicionantes genéticos, ambientales y propios del paciente. Es importante definir la causa etiológica por los siguientes motivos: a) para otorgar una terapia antitrombótica adecuada y disminuir los riesgos de recurrencia, b) determinar el tiempo en el que el paciente recibirá terapia anticoagulante para una prevención secundaria, c) realizar pruebas en el resto de los miembros de la familia en busca de defectos congénitos de proteínas de la coagulación (aproximadamente un 50% de los familiares poseen dicho defecto. Las siguientes son las causas más frecuentes de trombosis (cuadro 1).

Además de la mortalidad, una significativa morbilidad adicional ocurre por los eventos trombóticos arteriales y venosos, los cuales incluyen: la parálisis (infarto cerebral trombótico no fatal), inestabilidad cardiaca (eventos coronarios de repetición), pérdida de la visión (trombosis vascular retiniana), síndrome de pérdida fetal (trombosis vascular placentaria), úlceras por estasis y otras manifestaciones por síndrome postflebítico (trombosis venosa profunda recurrente), y otros. Grandes avances se han hecho para entender la naturaleza de los sistemas anticoagulantes y fibrinolíticos, los cuales regulan la actividad de los mecanismos hemostáticos, esta información ha sido dirigida hacia el diagnóstico de las anormalidades biológicas asociadas con un incremento en el riesgo trombótico, en un sustancial número de individuos que presentan tromboembolismo venoso (TEV). El impacto de estos avances ha sido más importante en los pacientes jóvenes, con trombosis venosa idiopática (sin factores precipitantes identificados), en los cuales se ha identificado un defecto hereditario en el 50% de los casos. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. Cuando se aborda a un paciente con sospecha o con la presencia de un evento trombótico o diátesis

Solicitud de reimpresos: Dr. Jaime García-Chávez, Hospital de Especialidades, Centro Médico "La Raza", Serv. de Hematología, 3er. Piso, Seris y Zachila S/N, Col. La Raza, México 02990, D.F., México. Tel: 57-24-59-00 Ext. 23159 Fax: 55-97-55-38 E-mail: [email protected]

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44 J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz. Cuadro 1 Causas principales de trombosis. Arteriales Ateroesclerosis. Tabaquismo Hipertensión Diabetes mellitus Colesterol LDL Hipertrigliceridemia. Historia familiar. Falla ventricular izquierda. Anticonceptivos orales Estrógenos. Lipoproteína A. Policitemia Sepsis/inflamacion Síndrome de leucoestasis.

Venosas Cirugía general Cirugía ortopédica. Artroscopia. Trauma. Neoplasias. Inmovilidad. Sepsis. Falla cardiaca congestiva. Síndrome nefrotico. Obesidad. Venas varicosas. Síndrome posflebitico. Anticonceptivos. Estrógenos

Defectos de proteínas de Coagulación y plaquetas Síndrome antifosfolipidos. Resistencia a Pca. Factor V de Leiden. Síndrome de plaqueta Perezosa. Protrombina G20210A. Defectos de la PS. Defectos de la PC Defectos de AT Defectos de Cofactor 2 de la heparina. Defectos de Plasminogeno. Defectos de t-PA. Defectos de PAI – 1 Defectos de Factor XII Disfibrinogenemia. Homocisteinemia.

Síndrome de hiperviscosidad Inflamación /sepsis. Mutaciones de MTHFR. Factor V Cambridge. Factor V Hong Kong Mutaciones del Factor V Vasculitis inmune. MTHFR 5 –10 metilen tetrahidrofolato reductasa, lLDL: Lipoproteína de baja densidad, APC Proteína C activada, t –PA activador tisular de plasminógeno, PAI inhibidor del activador de plasminógeno trombótica es de utilidad colocarlo en una de dos grandes categorías: el primer grupo tiene características que sugieren la presencia de un trastorno trombótico hereditario o de un estado hipercoagulable primario (cuadro 2). Los trastornos primarios resultan de mutaciones en los genes que codifican para proteínas plasmáticas involucradas en los mecanismos anticoagulantes naturales. De éstos, los más frecuentes son: la antitrombina (por el mecanismo antitrombinaheparan- sulfato), proteína C, proteína S y el defecto Leiden en el factor V (sustitución del aminoácido Gln por el aminoácido Arg en la posición 506), la elevación de los niveles de protrombina plasmática asociados con la transversión de Glutamina a Adenina en la posición 20210 del gen de la protrombina (1). Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

En la segunda categoría de los estados hipercoagulables adquiridos o secundarios están un grupo heterogéneo de trastornos que exhiben un riesgo incrementado para complicaciones trombóticas en relación a la población general (cuadro 3). Las bases fisiopatológicas del estado hipercoagulable en la mayoría de estas situaciones son complejas y multifactoriales. En un estudio (2) de casos y controles de 1272 pacientes con trombosis venosa profunda (TVP), el embarazo fue asociado con el mayor riesgo de trombosis (OR= 11.41), el trauma muscular (OR=.7.59), inmovilización (OR= 5.61), insuficiencia venosa (OR=4.45), falla cardiaca crónica (OR=2.93), viajes a larga distancia (OR=2.35). La relación entre los viajes de grandes distancias y el trombo embolismo venoso ha sido asociado con riesgo

45 Diagnóstico del paciente con trombosis. Cuadro 2. Diagnóstico Diferencia del paciente con trombosis. Estado hipercoagulable primario RPCa o mutación V Leiden. Mutación del gen de la Protrombina. Deficiencia de Antitrombina. Deficiencia de la proteína C. Deficiencia de la proteína S. Disfribrininogenemias (rara). Estados hipercoagulables Adquiridos (secundarios): Embarazo (En el período posparto). Uso de estrógenos (anticonceptivos, terapia del reemplazo hormonal. Inmovilización. Trauma. Estado Postoperatorio. Edad Avanzada. Vuelo Prolongado. Síndrome de anticuerpos antifosfolípido Desconocidos o mixtos Hiperhomocisteinemia. Resistencia a la Proteína C activada en ausencia del factor V de Leiden. Factor VIII elevado. Factor IX elevado. Factorice XI elevado. Elevación del TAFI (Inhibidor del fibrinolisis activada por trombina). aumentado de tromboembolismo, sin embargo los resultados han sido contradictorios en estudios controlados. Incluso algunos estudios han reportado un incremento mayor de embolismo pulmonar asociado con viajes mayores de 5 mil kilómetros comparados con distancias cortas (3-5). La hiperhomocisteinemia es una anormalidad metabólica que se asocia a un incremento en el riesgo de trombosis venosa y arterial. Los niveles plasmáticos de homocisteína son determinados por factores genéticos y ambientales los cuales incluyen de manera primordial la dieta en base a ácido fólico, vitamina

B6 y B12. En el cuadro 2 se enlista de manera separada la hiperhomocisteinemia de los trastornos trombóticos hereditarios debido a que resultan de defectos en varios genes que codifican diferentes enzimas involucradas en el metabolismo de los aminoácidos o factores adquiridos. La presencia de la resistencia a la Proteína C activada (PCa), en ausencia de factor V de Leiden (6) y la elevación de los niveles de varios factores de coagulación, incluyendo factor VIII (7-9), IX (10), XI y el TAFI (inhibidor de fibrinolisis activada por trombina) (11, 12) han sido implicados como factores de riesgo para TV. Las deficiencias hereditarias de antitrombina, PC, PS FVL, se encuentran en menos del 5% de los individuos que presentan TEV (trombo embolismo venoso), de ahí la necesidad de que el tamizaje se haga sólo en pacientes menores de 50 años con historia familiar de TEV y con trombosis venosa recurrente (13). La Resistencia a la Proteína C activada, la mutación de la protrombina (G20210A) y la hiperhomocisteinemia, son defectos más prevalentes que también han sido encontrados en un número significativo de individuos con un primer episodio de trombosis venosa idiopática (sin aparente factor precipitante) antes de los 50 años, en ausencia de historia familiar, por lo cual estas pruebas deberán de ser consideradas en estos individuos, sobre todo en poblaciones caucásicas, los cuales tienen un alta prevalencia del defecto Leiden y la mutación de la protrombina. En las mujeres con trombosis en asociación con el uso de anticonceptivos orales o embarazo, se les debe practicar el protocolo de paciente trombofílico, ya que la mayoría de ellas puede poseer un trastorno hereditario especialmente el factor V de Leiden (11,12) y mutaciones del gen de la protrombina (13). Otro grupo similar está dado por los pacientes que presentan trombosis de la vena porta, hepática, mesentérica o cerebral. La trombosis de la vena axilar aparentemente han sido asociada con una baja prevalencia de defectos hereditarios y con ausencia de factores de riesgo (14). La presencia de catéteres Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

46 J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz. endovenosos es el factor de riesgo más común para TV en extremidades superiores y estos pacientes por lo general no deben evaluarse en busca de un estado de hipercoagulabilidad. Aunque la clasificación de los pacientes con trombosis en categorías hereditarias o adquiridas es de utilidad para dirigir la evaluación de laboratorio para los estados de hipercoagulabilidad, muchos autores refieren que la trombosis frecuentemente resulta de una mezcla de factores genéticos y adquiridos. Los pacientes con defectos hereditarios cursan con un riesgo de por vida para el riesgo de trombosis y un estimulo adquirido (embarazo, uso de estrógenos, cirugía) resulta ser el gatillo para un episodio trombótico, en más del 50% de los casos. Defectos en más de una proteína de la coagulación

han sido encontrados en individuos con trombosis venosa, debido a la alta frecuencia de estas anormalidades en la población general, como el factor V de Leiden (6% de caucásicos en EU) (15) y mutación del gen de la protrombina (2-4% de caucásicos) y la resistencia a la proteína C activada adquirida (sin la mutación Leiden), estos individuos tienen una diátesis trombótica más severa que los pacientes con mutaciones aisladas (16-18). Por todo lo anterior, la trombosis debe de ser vista como un trastorno multigenético, en el cual los individuos susceptibles tiene una o más predisposiciones genéticas y donde los eventos clínicos ocurren cuando se encuentran expuestos a un estimulo protrombótico exógeno (19) (cuadro 3 y 4). Cabe mencionar que sin embargo en muchos casos, el factor precipitante

Cuadro 3 Trastornos adquiridos asociados con hipercoagulabilidad · .

Relacionadas a enfermedad

Tromboflebitis superficial migratoria Síndrome de Troussea. Endocarditis trombótica no bacteriana. Trombosis asociada con CID. Microangiopatía trombótica. Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido · Relacionadas a tratamiento: Quimioterapia. (L. asparginasa, mitomicina, terapia adyuvante para cáncer de mama.) · Administración de estrógenos, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo. · Infusión de concentrados activados de complejo de protrombina. · Síndrome nefrótico. · Trombocitopenia inducida por heparina. · Síndromes Mieloproliferativos. · Hemoglobinuria paroxística nocturna. Cuadro 4 Prevalencia de defectos en individuos con trombosis venosa. Defecto Resistencia a la proteína C activada (factor V de Leiden) Mutación del gen de Protrombina Deficiencia de antitrombina, proteína C, Proteína S Hiperhomocisteinemia Síndrome anticuerpos antifosfolipidos Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

prevalencia 12 – 40% 6 – 18% 5 – 15% 10 – 20% 10 – 15%

47 Diagnóstico del paciente con trombosis. de la trombosis es desconocido HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO. La realización de una historia clínica completa es obligada en la evaluación individual de un paciente con historia de trombosis previa. El énfasis se debe hacer en: edad de presentación, localización del evento trombótico previo, así como la presencia o ausencia de defecto molecular trombofílico y la objetividad del procedimiento diagnóstico de la trombosis. Este último factor es muy importante, debido a que el diagnóstico de TVP en la mayoría de las ocasiones es inadecuado por falta de objetividad. Por otro lado se debe de tener especial atención en interrogar las circunstancias o los eventos precipitantes al momento de la trombosis, incluyendo procedimientos quirúrgicos, trauma, embarazo, inmovilidad o administración de estrógenos. Las mujeres deberán de ser interrogadas acerca del uso de anticonceptivos o el uso de terapia hormonal así como su historia obstétrica. Un incremento en las pérdidas fetales se encuentra asociado con la presencia de anticuerpos antifosfolípido como el anticoagulante lúpico (19-25). La historia familiar es particularmente importante debido a que una historia familiar bien documentada de TV en uno o más de los familiares de primer grado sugiere fuertemente la presencia de un defecto hereditario. La manifestación inicial de una neoplasia puede ser el evento trombótico por lo cual se debe de realizar un interrogatorio juicioso en la presencia de síntomas constitucionales (disminución del apetito, pérdida de peso, fatiga), dolor, hematoquecia, hemoptisis o hematuria. Trastornos como las enfermedades autoinmunes, síndromes mieloprolifativos, ateroesclerosis, síndrome nefrótico o ingesta de medicamentos (estrógenos sintéticos o naturales, drogas que puedan inducir el anticoagulante lúpico, como la hidralazina, procaínamida, y fenotiacinas) han de buscarse intensionadamente. La trombosis recurrente, a pesar de una buena anticoagulación oral, es común en individuos con una neoplasia oculta neoplasia recurrente y Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípido. Durante el examen físico se debe de prestar especial atención al sistema vascular, extremidades (búsqueda de signos de TVP o superficial), tórax,

corazón, órganos abdominales y piel (necrosis cutánea, livedo reticularis), debido a que el TEV puede ser la primera manifestación de una neoplasia oculta. No omitir el examen rectal y la prueba de sangre oculta en heces, al igual el examen pélvico que en la mujer. Los sitios más comunes de trombosis en los pacientes con trastornos hereditarios son: el sistema venoso profundo de las piernas, venas iliacas y arterias pulmonares, la trombosis de las venas mesentéricas, portal y cerebral, así como la tromboflebitis superficial, han sido descritas en varias series de pacientes con estos trastornos. El factor precipitante típico de trombosis en esos pacientes incluye el estado postoperatorio inmovilización, trauma embarazo uso de anticonceptivos orales y edad avanzada. Los individuos además deben de ser interrogados acerca del grupo étnico al que pertenecen. Se sabe que el factor V Leiden y la mutación del gen de la protrombina se presenta con mayor frecuencia en los pacientes caucásicos de Europa (26, 27) y no se han encontrada en los aborígenes africanos, nativos americanos ni en la población asiática (15, 27, 28). EVALUACIÓN DE LABORATORIO. Para el diagnóstico de la trombosis venosa profunda se puede utilizar el US por compresión en tiempo real en modo B. Esta es la modalidad de de elección para el diagnóstico por imagen de la trombosis venosa profunda proximal. Numerosos investigadores han confirmado que esta prueba tiene cerca del 100% de sensibilidad y especificidad para él diagnostico de trombosis venosa profunda (TVP) superficial, sin embargo tiene limitaciones para la detección de TVP pélvica y baja sensibilidad y especificada en pacientes asintomáticos. El US con doppler color en tiempo real en modo B cuenta con un 97 y 100% de especificidad y sensibilidad en pacientes asintomáticos con TVP superficial, sin embargo varios estudios han demostrado que no tiene una relación costo-efectivo favorable en los pacientes asintomáticos por lo que solo se recomienda en pacientes sintomáticos. La venografia contrastada ascendente aun permanece como la prueba de referencia estándar en Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

48 J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz. él diagnostico de la TVP, sin embargo hasta un 20% de los pacientes no son candidatos a este método diagnóstico y por otro lado el medio de contraste iodado es trombogénico en un 2-4%. Finalmente la imagen por resonancia magnética es utilizada de manera primaria en las pacientes embarazadas. Spitzer y col. determinaron una sensibilidad para la detección del trombo en un 87% en la región gemelar y del 97 al 100% en rodilla. Por otro lado, esta prueba es de gran utilidad en los pacientes con sospecha de trombosis pélvica, iliaca o caval, sobre todo en quienes el doppler es negativo. Pruebas de laboratorio de rutina. La evaluación inicial de laboratorio en los pacientes con sospecha de trombosis incluye una citometría hematica completa, revisión del extendido de sangre periférica, química sanguínea, pruebas de funcionamiento hepático, renal, y examen general de orina. Elevaciones del hematocrito y la cuenta plaquetaria obliga a descartar trombocitemia esencial o policitemia vera como diagnósticos diferenciales. Estos trastornos mieloproliferativos predisponen a eventos trombóticos arteriales y venosos. La trombocitosis reactiva nos hace sospechar en la presencia de una neoplasia oculta como factor predisponente de trombosis. La pancitopenia se encuentran en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, un trastorno hematológico clonal con alto potencial trombogénico en el sistema venoso abdominal (mesentéricas, hepática, portal, esplénica) venas renales y circulación venosa cerebral. El desarrollo de trombosis y trombocitopenia concurrente con administración de heparina obliga a descartar trombocitopenia inducida por heparina, situación que condiciona trombosis paradójica de graves consecuencias. Si el extendido de sangre periférica evidencia la fragmentación de glóbulos rojos o esquistocitos, los diagnósticos diferenciales incluyen: coagulación intravascular diseminada, microangiopatía trombótica (púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico). Si hay reacción leucoeritroblástica Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

sugiere la posibilidad de involucro de la médula ósea por algunas neoplasias (mieloptisis). Los individuos con síndrome de Budd–Chiari cursan con ascitis y hepatomegalia y con anormalidades de las pruebas de funcionamiento hepático. El síndrome nefrótico por otro lado suele complicarse con trombosis de la vena renal lo cual causa alteraciones a este nivel. En los individuos con trombosis las pruebas de coagulación basales incluyen tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcialmente activada (TTPa). Este último es sensible a la presencia del anticoagulante lúpico y es una prueba inicial en la búsqueda de esta anormalidad trombogénica. Las pruebas especiales como el tiempo de Veneno de Russell, corrección con fosfolípidos plaquetarios, la presencia de anticardiolipinas por métodos no coagulométricos, también detectan un grupo de personas con potencial trombofílico, por lo que estas pruebas habrán de solicitarse como parte del estudio de un paciente con trombosis de repetición. Pruebas para factores de riesgo biológicos específicos. Basado en la historia y el examen físico se puede tomar la decisión de en quienes se deben realizar las pruebas específicas para buscar los factores de riesgo biológico que predisponen a la trombosis. El juicio clínico nos permite ubicar al paciente y al momento en que se va a realizar el examen. La elección de estas pruebas es determinada de manera parcial por el tipo de evento trombótico (cuadro 5). Las deficiencias hereditarias de antitrombina, proteína S, proteína C, la RPCa por la mutación del factor V Leiden, y la mutación del gen de la protrombina, predisponen a trombosis venosa principalmente, por lo que no hay evidencia suficiente para cuantificarlos cuando la trombosis es arterial. La presencia del anticoagulante Lúpico, anticuerpos antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia, son factores de riesgo para trombosis en territorio venoso y arterial por lo que estas dos pruebas de deben de realizar en pacientes con trombosis arterial, particularmente cuando otros factores de predisposición se encuentran

49 Diagnóstico del paciente con trombosis. Cuadro 5 Sitios de trombosis de acuerdo al defecto Anormalidad Factor V de Leiden Deficiencia de antitrombina Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Hiperhomocisteinemia Síndrome de anticuerpos antifosfolipido.

Arterial _ _ _ _ + +

ausentes. Los hallazgos clínicos que hacen sospechar en la deficiencia de antitrombina, proteína C y S incluyen un evento trombótico venosos antes de los 50 años de edad, trombosis recurrente e historia familiar positiva. Aproximadamente un tercio de los pacientes que presentan la rara complicación de necrosis cutánea inducida por cumarínicos cursan con una deficiencia de proteína C de base (29) (adquirida o heredada), en los pacientes recién nacidos que desarrollan trombosis cutánea y trombosis visceral (púrpura fulminante neonatal), probablemente indique una deficiencia severa de proteína C de tipo hereditario o transitoria. Las pruebas de coagulación tienen una alta sensibilidad y especificidad para detección del factor V de Leiden (30) y la resistencia a la proteína C activada de origen no-Leiden, están basadas en la resistencia de la molécula del factor V para ser inactivado por la PCa (31). Por otro lado la mutación V Leiden también se puede detectar analizando el DNA obtenido de células mononucleares de sangre periférica al igual que las mutaciones del gen de la protrombina. Las pruebas de la hiperhomocisteinemeia consisten en la medición de los incrementos de la homocisteína plasmática durante las 4 a 8 h posterior a una carga de metionina oral (30). La medición de la homocisteína se realiza por análisis cromatográfico con un espectofotómetro, detección del índice de fuoresencia o bien por ELISA. Las mejores pruebas de tamizaje para la deficiencia de antitrombina, proteína C y S son ensayos

venosa + + + + +

Venosa + + + + + +

+ funcionales coagulométricos que detectan defectos cualitativos, y se complementan con pruebas inmunológicas que detectan sólo defectos cuantitativos de estas proteínas (32). Tiempo de realización de la prueba. Una importante consideración en la evaluación del laboratorio en los pacientes con sospecha de deficiencia de antitrombina, PC o PS, es el momento de la toma. Diagnósticos erróneos se pueden realizar debido a la influencia del evento trombótico reciente, comorbilidad, y la terapia anticoagulante. El cuadro 6 muestra una lista de las causas más frecuentes de deficiencia adquirida de la proteína C, S y Antitrombina. La trombosis aguda por si sola resulta en una reducción transitoria de los niveles de Antitrombina y ocasionalmente en las proteínas C y S. La terapia con heparina puede estar asociada con una disminución de hasta el 30% de los niveles plasmáticos de Antitrombina por varios días, al igual que la terapia con warfarina produce una marcada disminución en la actividad funcional de la proteína C y S y una disminución menor en los niveles inmunológicos (33, 34). Por estas razones es óptimo tomar las pruebas de estos estados de deficiencia en al menos dos semanas después de completar los 3 a 6 meses de terapia con anticoagulante oral, posterior al evento trombótico. Si niveles de antitrombina, proteína C y S, son obtenidos durante la presentación aguda se encuentran dentro de rangos normales se

Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

50 J García-Chávez, VM Zaragoza-Sandoval, E García-Ruiz. Cuadro 6 Causas de deficiencia adquirida de Antitrombina, proteína C y S. Antitrombina Periodo neonatal Embarazo Enfermedad hepática CID Síndrome nefrótico Cirugía mayor Trombosis aguda. Heparina. L. Asparaginasa Estrógenos

Proteína C Periodo neonatal Enfermedad hepática CID Quimioterapia (CMF) Trombosis aguda. Warfarina L. Asparaginasa

Proteína S Periodo neonatal Embarazo. Enfermedad hepática. CID Estado inflamatorio Trombosis aguda Warfarina L. Asparaginasa Estrógenos

CMF ( Ciclofosfamida, metotrexate, 5 fluoruracilo). CID (Coagulación intravascular diseminada). podría excluir el diagnósticos de estos estados de deficiencia como causales de la trombosis. Sin embargo el hallazgo de niveles bajos durante estos episodios necesita una prueba de confirmación posterior a descontinuar la terapia anticoagulante. La investigación en los familiares de primer grado es de utilidad para documentar la naturaleza hereditaria de la deficiencia. El diagnóstico de deficiencia de proteína C y S puede ser confirmado descontinuando la terapia con warfarina durante dos semanas con una protección con heparina intravenosa o subcutánea de bajo peso molecular a dosis terapéuticas. OTRAS ANORMALIDADES DE COAGULACIÓN. En un estudio de casos y controles realizado en Holanda, un 25 % de los pacientes con TV y un 11% de controles sanos cursaban con niveles de factor VIII:C mayor del 150% del normal en los cuales se encontró un (OR de 4.8) para el desarrollo de un primer episodio de TV comparado con pacientes con niveles menores del 100% (7). Niveles antigénicos elevados de otros factores de coagulación incluyendo factor IX (11), XI (10) y TAFI (12) de manera independiente confiere un riesgo incrementado para el desarrollo de TVP. La trombosis también se puede asociar a otras anormalidades en otras proteínas de la coagulación y del sistema fibrinolítico, por ejemplo la deficiencia de Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

cofactor II de la heparina, plasminógeno, factor XII, mutaciones de trombomodulina y elevaciones del PAI 1. TROMBOSIS ASOCIADA A NEOPLASIAS. El cáncer es uno de los factores de riesgo adquiridos más frecuentes y poderosos para el desarrollo de trombosis venosa y arterial, siendo los más trombogénicos los del tracto gastrointestinal, sistema genitourinario y pulmón, así como la terapia antineoplásica por sí sola. El tratamiento en estos casos es con anticoagulantes a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular subcutánea a dosis terapéuticas. Finalmente a pesar de los avances actuales en ocasiones no es posible detectar algún factor de riesgo hereditario o adquirido que predisponga al desarrollo de trombosis a pesar de una evaluación de laboratorio detallada. Es decir, todas las pruebas son normales. En estos casos es de utilidad al clínico el referir al paciente a una clínica de trombosis para la revisión y evaluación integral y de laboratorio. Mutaciones protrombóticas adicionales pueden probablemente ser identificadas en los siguientes años y los especialistas en este campo deben conocer dicha información para el desarrollo de nuevas pautas diagnósticas y terapéuticas que repercutan en una mejor practica clínica y paraclínica en beneficio del paciente con trombosis.

51 Diagnóstico del paciente con trombosis. REFERENCIAS. 1.-Poort R, Rosendaal FR, Reitsma, et al. A common genetic variation in the 3”- untreanstalted region of the protrombin gene is associated with elevated prothrombin levels and increase in venous thrombosis. Blood 1996; 88:3698-703. 2.- Samama M. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. Arch Intern Med 2000; 160:3415-20. 3.- Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel as a risk for venous thromboembolic disease : a case- control study. Chest 1999; 115:400-44. 4.- Kraaijenhagen RA, Haverkamp D, Koopman MM, et al. Travel an risk of venous thrombosis. Lancet 2000; 356:1492 –93. 5.- Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2001; 345:779-83. 6.- De Visser MC Rosendael FR, Bertina RM. A reduced sensitivity for activated protein C in the abscense of factor V Leiden increas the risk of venous thrombosis. Blood 1999; 93:1271-6. 7.- Koster T, Blann AD, Briet E, et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence on deep vein thrombosis. Lancet 1995; 345:152-5. 8.- O Donnell J, Tuddenham EG, Manning R, et al. High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thombophilia screening role of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction.Thomb Haemost 1997; 77:825-8. 9.- Kraaijenhagen RA, in Anker PS, Koopman MM, et al. High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83:5-9. 10.- Meijers JC, Tekelenberg W, Bouma BN, et al. High levels of coagulation factor XI as risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000; 342:696-701.

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Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

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Tratamiento de los estados trombofílicos. Abraham Majluf-Cruz. Depto. de Hematología, Hospital Regional "Gabriel Mancera", Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN. Las trombosis producen oclusión arterial o venosa y en ambas modalidades pueden ser letales y discapacitantes (1). El factor que contribuye más en la trombosis arterial es la plaqueta (2); en el caso de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV), lo es la malla de fibrina. La trombosis es la causa de muerte más importante si consideramos que los eventos aterotrombóticos (infarto agudo del miocardio e infarto cerebral) tienen un componente trombótico entre 90% y 66% de los casos, respectivamente. Los trombos también se fragmentan y originan embolias distales. El éxito del tratamiento y profilaxis antitrombótica dependen del diagnóstico certero y oportuno y de la adecuada selección del tratamiento. Por la alta frecuencia y morbi-mortalidad de las trombosis, es importante identificar oportunamente la oclusión vascular y establecer criterios clínicos, métodos diagnósticos y decisiones terapéuticas que permitan aplicar un tratamiento antitrombótico adecuado, disminuir la frecuencia de recurrencias, determinar el tiempo mínimo de tratamiento que evite eventos secundarios y estudiar a los familiares del paciente para diagnosticar un estado trombofílico hereditario. Realizar pronta y certeramente el diagnóstico de una trombosis es muy importante en la evolución del paciente, ya que permite instalar la terapia más apropiada en el menor tiempo posible. Las complicaciones de la trombosis son directamente proporcionales al tiempo entre su aparición y el inicio

del tratamiento. El tratamiento de los estados trombofílicos no es sólo médico. Tenemos pautas precisas para atender al portador de estas patologías. En este capítulo revisamos las estrategias farmacológicas y no farmacológicas aplicables al paciente con trombofilia que sufre un evento trombótico. CONSIDERACIONES GENERALES. 1. El paciente con trombofilia hereditaria o adquirida que tiene una trombosis aguda, debe recibir el tratamiento para el tipo de trombosis que padece en ese momento. 2. En caso de sospecha de trombofilia hereditaria el tratamiento no debe retrasarse hasta la confirmación diagnóstica. 3. El diagnóstico de trombofilia hereditaria nunca es una urgencia. Lo es el tratamiento de la trombosis aguda. 4. El tratamiento antitrombótico puede ser una variable de confusión al intentar establecer el diagnóstico certero de estado trombofílico hereditario, si el paciente se encuentra bajo tratamiento, especialmente con anticoagulantes orales (AO). 5. El tratamiento de la trombosis en un paciente con trombofilia hereditaria debe mantenerse por un lapso no menor a 6 meses. A partir de ese momento y con base a los resultados de las pruebas de trombofilia hereditaria o a la desaparición de las causas de la trombofilia secundaria, el tratamiento se suspende o

Solicitud de reimpresos: Dr. Abraham Majluf-Cruz. Hospital Regional "Gabriel Mancera", Departamento de Hematología, Gabriel Mancera No. 222, Col. del Valle, México 03100, D.F., México. Tel: 56-39-19-55 Ext. 1910 E-mail: [email protected]

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54 A Majluf-Cruz. se mantiene. 6. El paciente con trombofilia hereditaria conocida sin antecedente de trombosis, debe recibir profilaxis plena ante cualquier situación de riesgo trombogénico. 7. El paciente con trombofilia hereditaria que ya sufrió un evento trombótico previo, debe recibir profilaxis intensiva ante cualquier situación trombógénica. 8. El paciente con una trombosis y que es portador de una trombofilia secundaria evidente, no es candidato a recibir tratamiento de por vida. La única excepción a este punto pueden ser algunos pacientes con trombofilia secundaria a cáncer activo. 9. Si un paciente ha tenido dos o más eventos trombóticos el tratamiento se mantiene permanentemente o de por vida aún si no se establece el diagnóstico de trombofilia hereditaria. 10. Salvo contadas excepciones, el tratamiento y profilaxis del paciente con trombofilia hereditaria se hace con anticoagulantes. El valor de los antiplaquetarios se limita a los casos con trombosis arterial bien asociada a una trombofilia primaria. 11. Dentro de las medidas generales más útiles para evitar una trombosis en un paciente trombofílico se encuentran: a. Usar medias de compresión elástica en situaciones de inmovilización prolongada. b. Evitar la deshidratación. c. Evaluar cuidadosamente el uso de anticonceptivos orales o terapia hormonal de sustitución en las mujeres con trombofilia de cualquier tipo. d. El ejercicio no extenuante favorece el tono venoso y/o arterial, la liberación de vasodilatadores y antiplaquetarios naturales, el proceso de la fibrinolisis y un mejor tono muscular. Todas estas medidas favorecen una adecuada circulación sanguínea en el enfermo. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO. Aunque los mecanismos que generan el coágulo y el trombo son los mismos, la formación del coágulo es una respuesta homeostática de alto valor biológico Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

(nos permite no morir por hemorragia), mientras que la del trombo es un evento patológico (3). Podemos analizar el mecanismo de los antitrombóticos siguiendo la fisiología hemostática ya que el trombo se forma de manera similar al coágulo. Así, los antitrombóticos se clasifican en antiplaquetarios, anticoagulantes y trombolíticos. Todos se utilizan en el paciente con trombofilia. Ocasionalmente, los procedimientos quirúrgicos son útiles: filtros venosos, férulas intravasculares o endarterectomía. Revisemos las generalidades de los fármacos antitrombóticos. La información se aplica al paciente con trombofilia hereditaria o a cualquiera con una trombosis. Debe recalcarse que, en la trombosis aguda, el punto clave es el manejo expedito. Antiplaquetarios. Ácido acetil salicílico (AAS). Es el estándar de oro en la terapéutica antiplaquetaria y el que mejor ha mostrado los beneficios de este tratamiento (4). Inhibe a la ciclooxigenasa irreversiblemente, enzima clave en la síntesis de tromboxano A2 y por lo tanto, inhibe permanentemente a las plaquetas. La célula endotelial tiene ciclooxigenasa que utiliza para producir prostaciclina, el principal inhibidor plaquetario fisiológico. El AAS también inhibe la síntesis de prostaciclina (“dilema del AAS”) por lo que se considera imposible crear un esquema ideal con AAS (5). Su vida media plasmática es de 20 min y una dosis inhibe la agregación por 7 a 10 días. La dosis más efectiva y segura es de 75 mg/día (6). Se administra una vez al día y es muy económico. Sus desventajas son las molestias gastrointestinales que dependen de la dosis y no disminuyen con las preparaciones con antiácido o capa entérica. Se utiliza en prevención primaria o secundaria de la aterotrombosis. Para la primera, se sabe que disminuye en 44% el riesgo de primer infarto agudo de miocardio aunque los resultados para infarto cerebral y otras causas de mortalidad cardiovascular no son concluyentes. En prevención secundaria, el AAS beneficia a sujetos con riesgo de infarto de miocardio o cerebral o de enfermedad arterial periférica y disminuye hasta 25% el riesgo de eventos isquémicos subsecuentes.

55 Tratamiento de los estados trombofílicos. Ticlopidina. Tienopiridina que inhibe a la plaqueta al competir por el receptor para el ADP, el cual promueve la agregación plaquetaria permitiendo la expresión de la GPIIb/IIIa (7). Su efecto antiplaquetario es irreversible, depende de la dosis y aparece luego de 3 a 5 días de tratamiento, aunque el efecto máximo se observa después de 5 a 7 días. El tiempo de hemorragia no se prolonga hasta luego de 5 a 6 días y su efecto se mantiene 3 a 4 días post-suspensión. Su uso pre-quirúrgico no se recomienda. A 250 mg VO/12h, se indica en la prevención secundaria del infarto cerebral en pacientes con historia de infarto previo o isquemia cerebral transitoria. Es superior al AAS en ciertas condiciones clínicas y la combinación con AAS es efectiva y segura en otras. Otras indicaciones son: prevención de infarto cerebral con antecedente de infarto cerebral menor, angina inestable, claudicación intermitente, pacientes refractarios o intolerantes al AAS, enfermedad arterial periférica, fenómeno de Raynaud y en el periodo post-infarto de miocardio. De 10 a 15% de los pacientes tiene efectos secundarios: gastrointestinales, neutropenia, trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, transaminasemia, erupción cutánea e hipercolesterolemia que revierten al suspender el medicamento. Su alta frecuencia de efectos secundarios ha hecho que casi esté en desuso. Clopidogrel. Aunque tiene el mismo mecanismo de acción de la ticlopidina, tiene menos efectos colaterales. Su efecto es irreversible. No tiene efecto sobre la agregación inducida por agonistas diferentes del ADP ni sobre la ciclooxigenasa (8, 9). Se administra por VO y su absorción no se interfiere por antiácidos o alimentos. Se metaboliza rápida y completamente a nivel hepático y se excreta en orina y heces. No requiere ajustes con la edad, falla renal o en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Su efecto empieza 3 a 7 días después de iniciado y se prolonga hasta por 7 días luego de suspenderlo. La dosis es de 75 mg/día. El estudio CAPRIE de prevención secundaria incluyó 19,185 pacientes con antecedente de aterotrombosis y demostró que fue 26% más efectivo que AAS para prevenir nuevas trombosis y muerte vascular (10). En

la actualidad existen otras indicaciones del clopidogrel además de la prevención secundaria de aterotrombosis. Fibanes. Grupo de antiplaquetarios poderosos que inhibe la agregación plaquetaria directamente al interferir con la GPIIb/IIIa. Los más representativos son el abxicimab, la integrilina y el tirofibán. En la actualidad se indican exclusivamente en la cardiología intervensionista aunque en poco tiempo se tendrán los resultados de estudios en otras situaciones trombóticas. Se utilizan en combinación con AAS o heparina y, si se utilizan adecuadamente, el riesgo de hemorragia es bajo. Dipiridamol y otros antiplaquetarios. Se conocen varios mecanismos de acción del dipiridamol aunque en dosis no farmacológicas por lo que su mecanismo y beneficios reales se desconocen. Su efecto antiplaquetario es relativamente débil. En dosis terapéuticas no prolonga el tiempo de hemorragia ni inhibe la agregación plaquetaria, además sus múltiples efectos colaterales. Aunque tiene ciertas indicaciones en combinación con AAS o con AO, tiende a desusarse. Está indicado como coadyuvante de los AO en la prevención de tromboembolismo postoperatorio luego de la cirugía valvular cardiaca. Ningún estudio ha demostrado que sea mejor que AAS solo. El estudio ESPS estableció que AAS y dipiridamol de liberación prolongada reducen el riesgo de infarto cerebral a dos años y el riesgo final en 24%. Sin embargo, es el único estudio con resultados positivos. El dipiridamol, la sulfinpirazona y los analgésicos no esteroideos (ibuprofén) no son mejores que AAS (11). Otros fármacos considerados antiplaquetarios como la pentoxifilina carecen de beneficio terapéutico. Existen nuevos antiplaquetarios que requieren mayor evidencia clínica: inhibidores de la síntesis de tromboxano A2 diferentes del AAS, antagonistas de serotonina y endoperóxido (12). Anticoagulantes. Anticoagulantes orales. Actúan sobre los factores hemostáticos que dependen de la vitamina K para activarse (II, VII, IX, X). Estos tienen 10 a 13 residuos de glutamato en su molécula que requieren activarse por una carboxilación que requiere vitamina Revista de Hematología Vol. 6, No. 1, 2005

56 A Majluf-Cruz. K y calcio. Durante la carboxilación, la vitamina K intensidad. Los factores de riesgo hemorrágico son: reducida se oxida a epoxivitamina K la cual regresa a a. Intensidad del tratamiento: factor de mayor vitamina K reducida mediante enzimas reductasas. Esta riesgo hemorrágico el cual disminuye bajando el INR nueva vitamina K reducida nuevamente cierra el ciclo. a 90% de la dosis administrada por vía SC), mayor vida media plasmática y respuesta antitrombótica predecible por peso del paciente (lo que elimina la necesidad de vigilancia por laboratorio). La inhibición del FXa unido a las plaquetas y la resistencia a la inhibición del factor 4 plaquetario, explican su mayor efecto antitrombótico y su menor efecto sobre la función plaquetaria y sobre la permeabilidad vascular, propiciando menos efecto anticoagulante y de incidencia de hemorragia. La posibilidad de hemorragia, osteoporosis y TIH es menor con HBPM (