• Actúan sobre la placa motora de forma reversible: – Tiempo – Antocolinesterásicos – Sugammadex
• Desplazan Acetilcolina del receptor nicotínico • Cuantificación efecto: – Respuesta muscular a estímulo eléctrico homogéneo
Rocuronio • Inicio de efecto rápido (Tpeak: 6 min) • Duración intermedia de su efecto • Excreción urinaria y biliar en gran concentración • Metabolización hepática (eliminación renal) – ~10% – Sistema Citocromo P450 (subunidad no identificada)
– Incrementa capacidad metabolización de dicho sistema – ↑Eliminación – ↓Concentraciones
Rocuronio::Fenitoina • Aumento en la metabolización de rocuronio • Aumento requerimientos de rocuronio para mantener inmovilidad en pacientes epilépticos sometidos a intervenciones quirúrgicas: – No cuantificado – Adaptación pautas de dosificación
Objetivos
• Modelo PKPD rocuronio • Covariable: tratamiento crónico con fenitoina • Pautas racionales de dosificación en presencia/ausencia de fenitoina • Microdiálisis tisular para cuantificar concentraciones tisulares de rocuronio en intersticio muscular
Métodos • Pacientes sometidos a craneotomía
– Grupo Control: sin tratamiento anticomicial – Grupo Terapia Crónica con Fenitoina: al menos durante 10 días
• Vía arterial para:
– Control hemodinámico – Extracción de muestras rocuronio
cuantificación
• Microdiálisis muscular para:
concentración
– Cuantificación de concentración tisular de rocuronio
de
Microdiálisis
Métodos • Administración de rocuronio:
– Bolus (3·ED95%) – infusión continua variable (para mantener una respuesta del “tren de cuatro” (TOF))
• Cuantificación del Efecto:
– bloqueo neuromuscular mediante electromiografía
• Recogida automática de datos – (programa S5-Collect®)
• Análisis de datos: análisis no linear de efectos mixtos (programa NONMEM)
Resultados Modelo PKPD
Covariables estudiados Age (years) Weight (kg) Height (cm) Gender (M/F) Phenytoine Concentration (mg·L-1 ) Phenytoine (categorical) Dexamethasone (categorical) Total Protein -1 (g·L ) Albumin (g·L-1) α1 Acid Glicoprotein -1 (g·L )
V , V , and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral
Modelo PK final No CPT
CPT
V 1 (L)
4.04 (0.26)
4.04 (0.26)
V 2 (L)
5.34 (0.712)
5.34 (0.712)
V 3 (L)
4.93 (1.28)
4.93 (1.28)
Cl1 (L·min-1)
0.26 (0.024)
0.75 (0.04)
CL2 (L·min -1)
0.36 (0.05)
0.36 (0.05)
CL3 (L·min -1)
0.04 (0.006)
0.04 (0.006)
IPV V2 (%)
44
44
IPV CL (%)
24.40
24.40
IPV CL2 (%)
43
43
Residual (%)
0.3
0.3
V , V , and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral
Figure 2
Population prediction 2
Observed/Predicted
1
0.5
Individual post hoc prediction
2
1
0.5 0
120
240
360
Time [min]
480
600
Figure 3 Best individual (CPT)
Best individual (no CPT) 10 -1
Rocuronium [ng·mL-1]
Rocuronium [ng·mL ]
10
1
0.1
1 0
60
120
180
240
300
0
360
60
120
180
240
Time [min]
Time [min]
Worst individual (no CPT)
Worst individual (CPT)
10
300
360
300
360
Rocuronium [ng·mL-1]
Rocuronium [ng·mL-1]
10
1
1 0
60
120
180
240
Time [min]
300
360
0
60
120
180
240
Time [min]
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Figure 4
CL(L/min)
Non CPT CPT
Modelo PD final T1% Estimate
IPV
ke0 (min-1)
0.073 (10.4)
42.4
IC50 (ng·mL-1)
836 (13.04)
52.9
γ
3.13 (13.4)
52.5
Residual (%)
10.2 (24.8)
N.A.
IPV, refers to inter-p atient variability expressed as coefficient of variation
Figure 5
Population prediction
Individual post-hoc prediction
Observed-Predicted
100
0
-100 0
100
200
Time [min]
300
400
0
100
200
Time [min]
300
400
Figure 6 Best individual (CPT)
100
100
80
80
Effect [T1%]
Effect [T1%]
Best individual (no CPT)
60 40
40
20
20
0
0 0
60
120
180
240
300
0
360
180
240
300
360
Worst individual (no CPT)
Worst individual (CPT)
100
80
80
60 40
0
0 180
240
Time [min]
300
360
480
40 20
120
420
60
20
60
120
Time [min]
100
0
60
Time [min]
Effect [T1%]
Effect [T1%]
60
0
60
120
180
240
Time [min]
300
360
500
1000
1500
2000
Figure 7
IC50 (ng/mL)
Non CPT CPT
Bolus 2·ED95% Non CPT
CPT
100
100 80
60
Effect [T1%]
Effect [T1%]
80
40
60 40
Effect (no CPT)
Effect (CPT)
T1_10%
20
Tpeak
T1_10%
20
T1_20%
Tpeak
T1_20%
T1_80%
0
0
20
40
60
80
Time from Bolus [min]
100
T1_80%
120
0
0
20
40
60
80
Time from Bolus [min]
100
120
Resultados Microdiálisis tisular
Laboratorio • Estimación de la capacidad de recuperación de rocuronio: – 36% – velocidad de infusión: • 1 µL•min-1
• Conc rocuronio: Concmicrodializado
-1
100
250 µg·mL -1 500 µg·mL
80 60 40 20 0 0.0
0.5
1.0
1.5 -1
Flow [µL·min ]
Tasa Re cuperación
2.0
Distribución concentraciones tisulares
Distribución dosis
Conclusiones • Rocuronio PKPD:
– Modelo tricompartimental – Modelo del compartimiento del efecto
• Aclaramiento metabólico 3 veces mayor en pacientes tratados crónicamente con fenitoína • Dosificación: – Bolus sin cambios (durará más en no tratados) – Velocidad de infusión 3 veces mayor en CPT
JF Candil European J Clin Pharmacol 2008
Conclusiones [2] • Es posible cuantificar concentraciones tisulares (intersticio muscular) de rocuronio:
– Concentraciones similares en ambos grupos – Velocidades de infusión significativamente superiores en pacientes tratados crónicamente con fenitoina