Farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio: Efecto del tratamiento anticomicial crónico

Farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio: Efecto del tratamiento anticomicial crónico Pedro Gambús Hospital CLINIC de Barcelona FIS-020582 An

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Farmacocinética y farmacodinamia del rocuronio: Efecto del tratamiento anticomicial crónico Pedro Gambús Hospital CLINIC de Barcelona

FIS-020582

Anestesia • Proceso altamente prevalente en la población general

– 600.000 anestesias/año sólo en Cataluña (estudio ANESCAT)

• Empleo de fármacos para alcanzar “estado anestésico”: – Muy potentes – Efectos inmediatos – Potencialmente letales

Estado anestésico Hipnosis

Estabilidad Homeostasis [Resp-Hemodin]

Inmovilidad

Analgesia

Estado anestésico Hipnosis

Estabilidad Homeostasis [Resp-Hemodin]

Inmovilidad

Analgesia

Inmovilidad • Bloqueantes neuromusculares: – – – – –

Vecuronio Rocuronio Mivacurio Cis-atracurio Succinilcolina

• Actúan sobre la placa motora de forma reversible: – Tiempo – Antocolinesterásicos – Sugammadex

• Desplazan Acetilcolina del receptor nicotínico • Cuantificación efecto: – Respuesta muscular a estímulo eléctrico homogéneo

Rocuronio • Inicio de efecto rápido (Tpeak: 6 min) • Duración intermedia de su efecto • Excreción urinaria y biliar en gran concentración • Metabolización hepática (eliminación renal) – ~10% – Sistema Citocromo P450 (subunidad no identificada)

Anticomiciales • • • • •

Fenitoina Carbamacepina Levotiracepam Ac. Valproico […]

• Tratamiento epilepsia – Aguda – Crónica (durante >15 días)

• Inducción Cit P450

– Incrementa capacidad metabolización de dicho sistema – ↑Eliminación – ↓Concentraciones

Rocuronio::Fenitoina • Aumento en la metabolización de rocuronio • Aumento requerimientos de rocuronio para mantener inmovilidad en pacientes epilépticos sometidos a intervenciones quirúrgicas: – No cuantificado – Adaptación pautas de dosificación

Objetivos

• Modelo PKPD rocuronio • Covariable: tratamiento crónico con fenitoina • Pautas racionales de dosificación en presencia/ausencia de fenitoina • Microdiálisis tisular para cuantificar concentraciones tisulares de rocuronio en intersticio muscular

Métodos • Pacientes sometidos a craneotomía

– Grupo Control: sin tratamiento anticomicial – Grupo Terapia Crónica con Fenitoina: al menos durante 10 días

• Vía arterial para:

– Control hemodinámico – Extracción de muestras rocuronio

cuantificación

• Microdiálisis muscular para:

concentración

– Cuantificación de concentración tisular de rocuronio

de

Microdiálisis

Métodos • Administración de rocuronio:

– Bolus (3·ED95%) – infusión continua variable (para mantener una respuesta del “tren de cuatro” (TOF))

• Cuantificación del Efecto:

– bloqueo neuromuscular mediante electromiografía

• Recogida automática de datos – (programa S5-Collect®)

• Análisis de datos: análisis no linear de efectos mixtos (programa NONMEM)

Resultados Modelo PKPD

Covariables estudiados Age (years) Weight (kg) Height (cm) Gender (M/F) Phenytoine Concentration (mg·L-1 ) Phenytoine (categorical) Dexamethasone (categorical) Total Protein -1 (g·L ) Albumin (g·L-1) α1 Acid Glicoprotein -1 (g·L )

Non CPT (n=11)

CPT (n=10)

55 (35-76) 65 (52-92) 165 (156-182) 7/4 0 0

39 (19-77) 68.5 (52-84) 173 (158-185) 4/6 8.05 (4.6-30.2) 10

5

4

60 (44-71) 39 (27-44) 0.91 (0.41-1.14)

60.5 (53-68) 37.50 (34-42) 0.85 (0.52-3.01)

Covariables estudiados Age (years) Weight (kg) Height (cm) Gender (M/F) Phenytoine Concentration (mg·L-1 ) Phenytoine (categorical) Dexamethasone (categorical) Total Protein -1 (g·L ) Albumin (g·L-1) α1 Acid Glicoprotein -1 (g·L )

Non CPT (n=11)

CPT (n=10)

55 (35-76) 65 (52-92) 165 (156-182) 7/4 0 0

39 (19-77) 68.5 (52-84) 173 (158-185) 4/6 8.05 (4.6-30.2) 10

5

4

60 (44-71) 39 (27-44) 0.91 (0.41-1.14)

60.5 (53-68) 37.50 (34-42) 0.85 (0.52-3.01)

500

1000

1500

2000

2500

0

500

1000

1500

2000

2500

0

0

Figure 1

Rate of Administration (micrograms/min)

100 300

Non CPT

200 400 500

T ime (min) 0 100 200

CPT

300 400 500

Datos: concentración plasmática

Rocuronio [ng·mL-1]

100000

10000 1000 100 10 Control

1 0

60

120

180

240

300

360

420

Tiempo desde inicio bolus [min]

480

Datos: concentración plasmática

Rocuronio [ng·mL-1]

100000

10000 1000 100 10

Control CPT

1 0

60

120

180

240

300

360

420

Tiempo desde inicio bolus [min]

480

Modelo PK final No CPT

CPT

V 1 (L)

4.04 (0.26)

4.04 (0.26)

V 2 (L)

5.34 (0.712)

5.34 (0.712)

V 3 (L)

4.93 (1.28)

4.93 (1.28)

Cl1 (L·min-1)

0.26 (0.024)

0.75 (0.04)

CL2 (L·min -1)

0.36 (0.05)

0.36 (0.05)

CL3 (L·min -1)

0.04 (0.006)

0.04 (0.006)

IPV V2 (%)

44

44

IPV CL (%)

24.40

24.40

IPV CL2 (%)

43

43

Residual (%)

0.3

0.3

V , V , and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral

Modelo PK final No CPT

CPT

V 1 (L)

4.04 (0.26)

4.04 (0.26)

V 2 (L)

5.34 (0.712)

5.34 (0.712)

V 3 (L)

4.93 (1.28)

4.93 (1.28)

Cl1 (L·min-1)

0.26 (0.024)

0.75 (0.04)

CL2 (L·min -1)

0.36 (0.05)

0.36 (0.05)

CL3 (L·min -1)

0.04 (0.006)

0.04 (0.006)

IPV V2 (%)

44

44

IPV CL (%)

24.40

24.40

IPV CL2 (%)

43

43

Residual (%)

0.3

0.3

V , V , and V : apparent volumes of distribution of the central, shallow peripheral, and deep peripheral

Figure 2

Population prediction 2

Observed/Predicted

1

0.5

Individual post hoc prediction

2

1

0.5 0

120

240

360

Time [min]

480

600

Figure 3 Best individual (CPT)

Best individual (no CPT) 10 -1

Rocuronium [ng·mL-1]

Rocuronium [ng·mL ]

10

1

0.1

1 0

60

120

180

240

300

0

360

60

120

180

240

Time [min]

Time [min]

Worst individual (no CPT)

Worst individual (CPT)

10

300

360

300

360

Rocuronium [ng·mL-1]

Rocuronium [ng·mL-1]

10

1

1 0

60

120

180

240

Time [min]

300

360

0

60

120

180

240

Time [min]

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Figure 4

CL(L/min)

Non CPT CPT

Modelo PD final T1% Estimate

IPV

ke0 (min-1)

0.073 (10.4)

42.4

IC50 (ng·mL-1)

836 (13.04)

52.9

γ

3.13 (13.4)

52.5

Residual (%)

10.2 (24.8)

N.A.

IPV, refers to inter-p atient variability expressed as coefficient of variation

Figure 5

Population prediction

Individual post-hoc prediction

Observed-Predicted

100

0

-100 0

100

200

Time [min]

300

400

0

100

200

Time [min]

300

400

Figure 6 Best individual (CPT)

100

100

80

80

Effect [T1%]

Effect [T1%]

Best individual (no CPT)

60 40

40

20

20

0

0 0

60

120

180

240

300

0

360

180

240

300

360

Worst individual (no CPT)

Worst individual (CPT)

100

80

80

60 40

0

0 180

240

Time [min]

300

360

480

40 20

120

420

60

20

60

120

Time [min]

100

0

60

Time [min]

Effect [T1%]

Effect [T1%]

60

0

60

120

180

240

Time [min]

300

360

500

1000

1500

2000

Figure 7

IC50 (ng/mL)

Non CPT CPT

Bolus 2·ED95% Non CPT

CPT

100

100 80

60

Effect [T1%]

Effect [T1%]

80

40

60 40

Effect (no CPT)

Effect (CPT)

T1_10%

20

Tpeak

T1_10%

20

T1_20%

Tpeak

T1_20%

T1_80%

0

0

20

40

60

80

Time from Bolus [min]

100

T1_80%

120

0

0

20

40

60

80

Time from Bolus [min]

100

120

Resultados Microdiálisis tisular

Laboratorio • Estimación de la capacidad de recuperación de rocuronio: – 36% – velocidad de infusión: • 1 µL•min-1

• Conc rocuronio: Concmicrodializado

-1

100

250 µg·mL -1 500 µg·mL

80 60 40 20 0 0.0

0.5

1.0

1.5 -1

Flow [µL·min ]

Tasa Re cuperación

2.0

Distribución concentraciones tisulares

Distribución dosis

Conclusiones • Rocuronio PKPD:

– Modelo tricompartimental – Modelo del compartimiento del efecto

• Aclaramiento metabólico 3 veces mayor en pacientes tratados crónicamente con fenitoína • Dosificación: – Bolus sin cambios (durará más en no tratados) – Velocidad de infusión 3 veces mayor en CPT

JF Candil European J Clin Pharmacol 2008

Conclusiones [2] • Es posible cuantificar concentraciones tisulares (intersticio muscular) de rocuronio:

– Concentraciones similares en ambos grupos – Velocidades de infusión significativamente superiores en pacientes tratados crónicamente con fenitoina

JF Candil J Neurosurg Anesthesiol (en prensa)

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