FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO

Sistemas Orgánicos II: Farmacología del Sistema Respiratorio Profesor: David Villar FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO Recordatorio fisiopatológic

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FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO SINDROME DE BRONCOBSTRUCCION OBJETIVOS Y COMPETENCIAS: Al finalizar el estudio de este Tema el alumno deberá s

Aparato respiratorio
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Sistemas Orgánicos II: Farmacología del Sistema Respiratorio Profesor: David Villar

FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO Recordatorio fisiopatológico……………………………………………..…...2 Concepto de hipoxia y tipos de hipoxia………………………...….….2 Terapia simple de oxigeno a concentraciones > 21%...........................3 Signos de hipoxia: concepto de disnea y toses………………..…..…...5 Causas de hipoxia hipoxémica……………………...…………...…..…6 Mecanismos de defensa propios del aparato respiratorio…..…..…...9 Farmacoterapia del aparato respiratorio……………………………..…….10 1) Broncodilatadores………………………………………………..……11 1.1 beta-agonistas………………………………………….….........11 1.2. Anticolinérgicos……………………………………….…..…..12 1.3 Metilxantinas…………………………………………...…..….13 2) Antitusígenos…………………………………………………..…..….14 3) Expectorantes y mucolíticos……………………….…………..….….16 4) Anti-inflamatorios………………………………….…………..….….17 5) Terapia especifica según el proceso………………….………..….….22 a. Antimicrobiana/antifúngica………………….…………….….23 b. Antiparasitaria……………………………….………………...23 6) La “Aerosolización” en la terapia del aparato respiratorio…....…..24 7) Control de broncopatias………………………………………..….....26 a. Bronquitis crónica del perro…………………………..………26 b. Asma del gato…………………………………………..………27 c. EPOC del caballo………………………………………….…..30 Dispositivo de inhalación para caballos – EquineHaler……...…34 8) Casos clínicos ………………………...………………………………..35

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Recordatorio fisiopatológico. La función básica del pulmón es intercambiar los gases. Para ello son necesarios 3 mecanismos fisiológicos básicos: 1) Que el aire entre y salga (ventilación), 2) Que el aire se intercambie en los alvéolos (difusión) 3) Que la sangre llegue al pulmón para oxigenarse y liberar el CO2 (perfusión)

Aparato respiratorio: recordatorio Objetivo: aportar O2 a sangre y retirar el CO2 • Ventilacion • Difusion • Perfusion

¾Conceptos: Conceptos: anoxia ≠ hipoxia ¿Que es la hipoxia? Cuando hablamos de “hipoxia” nos referimos a la poca oxigenación de los tejidos. No es correcto hablar de anoxia porque sin oxígeno sobreviene la muerte celular. El color de las mucosas nos puede ser indicativo de que existe hipoxia y puede ser: “pálido” es decir blanco (cuando no tienen sangre porque no llega o lo hace con pocos glóbulos rojos), “cianótico” porque adquiere una tonalidad azulada/pardo (porque la sangre no lleva oxigeno y acuérdense que la venosa es más oscura que la arterial. Esto puede ocurrir también si la sangre se estanca, y cuando lo hace suelta el oxígeno, si no lo ha hecho ya), “amarillo” cuando existe bilirrubina en sangre (este color es independiente de que haya hipoxia o no)

La hipoxia puede tener 4 orígenes: • En la hipoxemica la sangre no se está oxigenando (si puede haber cianosis): • En la anémica la culpa la tiene la sangre que no coge el O2 del pulmón, pero si se va oxigenada (no hay cianosis) • En la circulatoria se produce un estasis de la sangre, “no fluye bien” a los tejidos, y si no llega puede haber palidez ó cianosis (hay cianosis cuando se descarga el oxigeno y la sangre queda como “sangre venosa” que es más oscura que la arterial, si además no circula se estanca y pierde aún más oxigeno que todavía le podría quedar). • En la histotóxica la culpa la tienen los tejidos que no recogen el oxígeno de la sangre, bien porque haya edemas que impiden la difusión de gases o por una intoxicación por cianuros u otro tóxico que bloquea la cadena respiratoria (la sangre en este caso está super oxigenada pero no suelta el oxigeno que lleva – por tanto no hay cianosis). 2

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En la siguiente diapositiva se muestra algunas de las causas que pueden producir cada uno de los 4 tipos de hipoxia.

Aparato respiratorio ¾Tipos de hipoxia segun la patogenia: patogenia: 1) Hipoxemica (↓PO2) • Atmosfera ↓O2 • Insuficiencia respiratoria (FARMACOLOGIA DEL RESPIRATORIO) • Mezcla de sangre venosa – arterial (anomalias congenitas)

2) Anémica • ↓Hb, intoxicacion por CO, metahemoglobinemias.

3) Circulatoria • Insuf. Cardiaca, shock

4) Histotóxica • Tejidos edematosos, CN

¾ Control de la ventilació ventilación por PCO2 El control de la ventilación lo ejerce principalmente el CO2, que estimula el centro respiratorio en el tronco encefálico. El CO2 debe ser eliminado porque una hipercadnia conlleva una acidosis grave que puede causar la muerte del animal. Es por esta razón que cuando se emplean circuitos cerrados de anestesia debe vigilarse que el cartucho de adsorción esté eliminando bien el CO2. De igual manera, si introducimos a un animal en un ambiente cerrado (p ejemplo: jaulas de oxigenación) para aportarle más O2 del atmosférico (es decir darle O2 > 21%), es importante dejar un espacio para que el CO2 se elimine. Acuérdense que el aire atmosférico solo lleva un 21% de O2, eso implica que si tenemos un animal que se está asfixiando, aumentar el aporte de O2 de forma artificial en tal solo un 42% (oxigenoterapia) estaría multiplicando por dos la cantidad de oxigeno que entra en el animal. A continuación se muestran distintas maneras a aportar oxigeno a un perro/gato que llega a la clínica con gran dificultad respiratoria. Estas imágenes se recopilaron de la siguiente serie de trabajos sobre la “tos crónica en gatos” (disponibles en Internet) que han sido elaborados por uno de los mejores especialistas en medicina interna de felinos. http://www.aerokat.com/_Content/PDFs/ah_Chronic_Coughing_in_Cats_Part_I.pdf http://www.aerokat.com/_Content/PDFs/ah_Chronic_Coughing_in_Cats_Part_II.pdf http://www.aerokat.com/_Content/PDFs/ah_Chronic_Coughing_in_Cats_Part_III.pdf

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¿Que ocurriría se administramos O2 puro (atmósfera de 100% oxigeno) a un animal? La respuesta sería que “nada” siempre que dure menos de 24 horas. Estudios experimentales han visto que ovejas a las que se administra 100% oxigeno mueren a los 4 días por un edema pulmonar agudo. Al aumentar la concentración de oxigeno también lo hace la producción de radicales libres del oxigeno que a la larga causan un daño, primero en las células endoteliales de los capilares que se hinchan y sobreviene un una fase exudativa con edema alveolar e intersticial; si el animal sobrevive los suficiente esta fase va seguida de una segunda fase proliferativa con fibrosis y proliferación de neumocitos tipo II. Por tanto, si vamos a administrar O2 puro al animal, que no sea por más de 24 hr. Por lo general las concentraciones que normalmente se usan al 40-60% no se consideran peligrosas de manera indefinida, aunque no hay estudios al respecto. Es importante recordar que el O2 puro reseca mucho las vías aéreas si no va humedecido, por eso cuando se tiene intubado al animal es importante hacer pasar el aire por un recipiente con agua para que entre con cierto vapor de agua.

Los gatos no toleran bien la intubación nasal para aportar oxigeno! Lo ideal es la jaula.

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¿Cuales son los signos corrientes de una hipoxia?

Signos de hipoxia •

TOSES + DISNEA (GATOS) = SUGIEREN UN ORIGEN RESPIRATORIO.

• • • •

Cianosis (no siempre) ↑ F. C. y ↑ F. R. Policitemia Segun la enfermedad: sistemicos (fiebre,toses, adelgazamiento, anorexia, secreciones)

Cuando hablamos de disnea nos referimos a una respiración dificultosa o laboriosa. La palabra proviene del griego "dys-", difficultad + "pnoia", respirando. El signo clásico de un problema respiratorio es la disnea, no obstante ésta se puede presentar también por otras causas: • anemias, • acidosis (diabetes), • hipotensión, • hipertermias, • dolor/traumas • insuficiencias cardiacas. Que la disnea sea de un tipo u otro puede ayudar también en el diagnóstico. Aunque aquí no vamos a tratar ese tema, a modo de ejemplo, suele ocurrir que la disnea de tipo inspiratorio está mas relacionada con problemas de vías altas, mientras que la espiratorio es más un problema de vías bajas. Una cosa que si resulta fácil recordar es lo siguiente: Observen en la diapositiva anterior que cuando la disnea va asociada a toses, especialmente en los gatos, eso apunta a que el problema tiene un origen respiratorio. En los perros cuando hay insuficiencia cardíaca también se presentan toses junto con la disnea, por contra los gatos con I.C. no suelen presentar toses. GATO → Tos + Disnea → problema respiratorio PERRO →.Tos + Disnea → problema respiratorio o cardiaco (No he podido encontrar la explicación de porque en los gatos el edema pulmonar no suele causar toses, quizás radique en diferencias en la estructura anatómica del pulmón con respecto al perro)

¿Qué suele ocasionar la tos? La tos es un mecanismo reflejo que se estimula por: 1) presencia de sustancias extrañas en las vías aéreas ƒ entrada de partículas/gases irritantes. ƒ Aumento de las secreciones que obstruyen la luz. 2) Deformación mecánica de las paredes bronquiales ƒ La misma broncoconstricción estimula la tos ƒ Presión sobre la traquea (al tirarle del collar) 5

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En los gatos las causas de toses crónicas no siempre son por asma. Si leemos los apuntes de la especialista Dra. Danielle Gunn-Moore (vinculo de abajo), veremos que en gatos las causas más corrientes de toses son: o Asma o Pneumonias (los micoplasma no se aislan en cultivos corrientes) o Parásitos pulmonares (gato cazador de lagartos, ratones, babosas) o Neoplasias o cuerpos extraños o Traumas http://www.aerokat.com/_Content/PDFs/ah_Chronic_Coughing_in_Cats_Part_I.pdf

A continuación, la discusión se centra en la hipoxia de tipo hipoxémico. Vamos a tratar brevemente las que tienen su origen en una baja presión atmosférica (↓PO2 atmosférica) y de forma más extendida las del punto 2 de la diapositiva, que son aquellas que tienen su origen en el aparato respiratorio, ya sea por una mala ventilación, perfusión, difusión o combinación de las tres.

Hipoxia hipoxemica (=↓PO2 sangre)

• Causas

1) ↓PO2 atmosferica 2) insuficiencia respiratoria ⇒ No se intercambia en los pulmones por un problema en: • Mala ventilacion • •

Mala perfusion Mala difusion

3) Shunt

Como enfermedad clásica que podríamos exponer para la primera causa (↓PO2 atmosférico) se podría hablar del “mal de las montañas” (del inglés High Mountain Disease) y que ocurre en cerdos y vacas. Básicamente la menor presión de oxigeno por encima de los 1500 metros conlleva una hipertensión pulmonar, que a la larga provoca hipertrofia del lado derecho del corazón. Cuando la vaca muestra síntomas son propios de una insuficiencia cardiaca (HAY EDEMAS en mandíbula y pecho, junto con otros síntomas propios de IC). Los veterinarios en USA determinan cual es la presión arterial pulmonar de los animales reproductores ya que existe un componente genético que predispone a la enfermedad.

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Enfermedad de las alturas (High Mountain disease or brisket disease)

1) ENFERMEDAD DE LAS ALTURAS: Debilidad, pulso jugular, edema ventral y mandibular (pitting edema), disnea, cianosis, toses.

PAP (in mm Hg)

41 - 49

>49

Interpretation

• Usar semen de reproductores a los que se ha hecho la prueba PAP.

Comment

En las diapositivas de la “enfermedad de las alturas” básicamente se muestra la introducción de una sonda por la vena yugular que se hace llegar al corazón y de ahí a la arteria pulmonar para medir la presión arterial a ese nivel. En la diapositiva adjunta se muestran cuales son los valores recomendados de presión sanguínea a nivel de la arteria pulmonar para aceptar o rechazar al animal como reproductor. Si la presión se sitúa por encima de 49 mmHg en un animal indiferente de su edad, se debe eliminar como semental.

A score of 30 - 35 mm Suitable as Hg is excellent; 39 - 39 breeding stock at mm Hg is excellent, any altitude provided the animal is 12 months or older Use with caution at high altitude

The lower end of the range (41 - 45) is acceptable for older animals (>16 months)

At risk for HMD do not use in High risk of developing breeding HMD and of having HMD offspring programs >5,000 feet

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En la siguiente diapositiva se muestran ejemplos de enfermedades que causan insuficiencia respiratoria (2nda causa de la hipoxia hipoxemica) y de las que más adelante se discute su farmacoterapia. Las principales serían: 1) Las ALERGIAS Y BRONCOPATIAS (vías áreas bajas): Aunque hay broncopatías que no siempre tienen una causa alérgica, la mayoría de las veces en que se observa una respuesta favorable a la terapia anti-inflamatoria, si podemos deducir que el origen más probable fuese alérgico: o Mal llamado EPOC del caballo (también se cita como “huélfago”) o Bronquitis crónica del perro o Asma del gato 2) Las INFECCIONES de VIAS respiratorias ALTAS. o Rinotraqueitis felina/Coriza del gato o Tos de las perreras 3) Las INFECCIONES del PARENQUIMA pulmonar: o Broncopneumonias. 4) Otras causas importantes: PARASITOSIS PULMONARES Existen otros problemas cuyo tratamiento no es farmacológico y aquí no se discuten. Ejemplos serían las fracturas de las costillas, colapso traqueal, síndrome del perro braquicefálico y de gatos como los persas (la selección humana los ha llevado a ser animales que cada vez tienen menos nariz; sin nariz y unos buenos ollares para dejar entrar el aire no se puede respirar bien).

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Enfermedades que causan hipoxia hipoxemica 1) ENFERMEDAD DE LAS ALTURAS = ICD por hipertension pulmonar 2) INSUFICIENCIA RESPIRATORIA ALERGICAS • EPOC del caballo • Bronquitis cronica del perro • Asma del gato INFECCIOSAS Vias altas – rinotraqueitis/coriza felino – Tos de las perreras Parénquima – Bronconeumonias OTRAS (parasitos)

3) SHUNTS (porque creen que es hipoxémica?)

Antes de comenzar con las terapias específicas para las distintas enfermedades, la siguiente diapositiva recuerda brevemente los mecanismos fisiológicos del pulmón (incluyendo los defensivos para repeler agresiones), ya que lo que vamos a hacer con la farmacoterapia que se indica es favorecer esos mismos mecanismos.

Terapia: Favorecer los mecanismos fisiologicos del aparato respiratorio • Oxigenacion de la sangre → – Favorecer la ventilacion (broncodilatadores, corticoides) – Favorecer la difusión (oxigeno > 21%)

• Eliminacion de particulas y secreciones → – Reflejos de estornudos/toses • Suprimir toses “excesivas” que pueden dañar (antitusigeno)

– Aparato mucociliar • Promover la expulsión secreciones (expectorantes, mucoliticos)

– Sistema inmune • Terapia especifica (antiobioticos, antifungicos, antiparasitos, etc.) • Minimizar la destruccion de tejido por la inflamación (corticoides)

• Mejorar la Circulacion (corticoides, descongestionantes)

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¿Qué tipo de fármacos vamos a usar para tratar procesos respiratorios?

Farmacoterapia del aparato respiratorio: • Broncodilatadores: ayuda inmediata si se asfixia el animal. • Antitusigenos: si la tos es excesiva • Anti-inflamatorios: bronquitis/asma crónico • Expectorantes: el mejor es la hidratación • Mucoliticos: solo vía oral por ser irritantes • Oxígeno: ayuda inmediata si se asfixia el animal (ataques de asma) • SIEMPRE Terapia específica según etiología

1) BRONCODILATADORES Broncodilatadores TRES GRUPOS • β2-agonistas • Anticolinergicos • Metilxantinas

En la Foto adjunta se muestran dos equipos tirando de una cuerda. Esto es un deporte típico de Escocia, región del Norte de Gran Bretaña. La analogía es que la fibra muscular lisa de los bronquiolos nunca está totalmente relajada ni contraída, está como si fuese una cuerda “tensa”. El que se “dilate” o “relaje” (y con ello lo haga el diámetro del bronquiolo) puede ocurrir porque se hace más presión de un lado, o bien, que se deje de hacer fuerza desde el otro. Esto se representa en la Figura 20-3 también, solo que aquí ya se muestran que fármacos actúan favoreciendo la dilatación o la relajación de la fibra muscular.

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Básicamente, para relajar la fibra lo vamos a conseguir con tres tipos de fármacos que lo que hacen es: • 1.1) Estimular los receptores β2 del sistema simpático (β2 – agonistas) • 1.2) Bloquear los receptores parasimpáticos muscarínicos (anticolinergicos) • 1.3) Estimular la misma vía del simpático (↑AMPc) pero por otra ruta distinta: (metilxantinas – de estas solo se usa la teofilina). En la siguiente figura se va a observar que ocurre intracelularmente para que la fibra muscular lisa se contraiga o relaje. Observen que son rutas que bien llevan a un cambio del cAMPc o del cGMP. FIGURA 1. Factores que determinan el tono del músculo liso bronquial. Los cambios recíprocos en el cAMP y cGMP determinan el tono muscular. La contracción sucede cuando los niveles del cAMP disminuyen por estimulación “α” o cuando los del cGMP incrementan por estimulación de receptores muscarínicos (M3) por acetilcolina o + estimulación H1 por histamina. El Ca y varios mediadores también inducen broncoconstricción. El incremento de los niveles del cAMP por estimulación β2 o H2 contraataca la contracción muscular. La inhibición de las fosfodiesterasas (PDEs) incrementará los niveles del cAMP. Línea entera = induce; línea a rayas = inhibe.

1.1) Agonistas ß2. Son los broncodilatadores más potentes y eficaces porque operan como antagonistas funcionales de la constricción sin importar el estímulo que haya originado una broncoconstricción. Los adrenoceptores β también inhiben la secreción del moco respiratorio, lo cual redunda en una secreción menos viscosa y mayor actividad ciliar. Los agonistas ß no selectivos (epinefrina, efedrina e isoproterenol) se pueden usar para tratar disneas aguda de origen respiratorio de los gatos y perros. Debido a su estimulación α y β1 pueden tener efectos cardíacos adversos, esto es un gran inconveniente en gatos con cardiomiopatía hipertrófica. La aerosolización reduce estas acciones indeseables por incremento de la especificidad ß2 (receptores abundantes en las vías aéreas). Los agonistas ß2 selectivos no tienen los efectos indeseables de la estimulación ß1. La terbutalina, se utiliza con seguridad en los perros y gatos. Sus dosis bucales son mucho más altas que las parenterales debido al efecto de primer paso que reduce la biodisponibilidad sistémica. Se pueden encontrar para en formas de inyecciones parenterales, en preparaciones orales y en forma inhalatoria. El uso crónico de los agonistas ß puede causar resistencia por una regulación declinante (menor concentración) de los adrenoceptores. 11

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Broncodilatadores 1.1) agonistas de los receptores β2 adrenergicos • No selectivos (β1 y β2)

– Epinefrina/norepinefrina (α tambien) – Efedrina – mejor nebulizado – menos potente que Epinefrina – Isoproterenol (no tiene actividad alfa)

• selectivos (β2) – – – –

Clenbuterol Terbutalina (Bricanyl®) – larga duración (12 hr) Salmeterol – de larga duración (12 hr) pero tarda 1-2 hr en actuar Salbutamol (Albuterol®, Ventolin®) – accion inmediata dura poco.

• Acuerdense que aqui no existe efecto anti-inflamatorio y por tanto no sirven para tratar el problema de base (alergía) en: – la bronquitis del perro – asma del gato – EPOC del caballo

1.2) Anticolinérgicos. Compiten con la acetilcolina en los receptores muscarínicos y antagonizan la broncoconstricción de origen vagal. La atropina aerosolizada afecta con mayor predominio a las vías aéreas centrales pero por ruta IV influye además en las periféricas. El efecto neto de la atropina es la hipodepuración mucociliar, un resultado indeseable en neumópatas crónicos. Su aerosolización no reduce la incidencia de reacciones adversas. El bromuro de ipratropio (derivado sintético) fue estudiado en el perro y produce excelente broncodilatación con mínima modificación de la salivación y sin alterar el transporte mucociliar (como lo hace la atropina). Además, no cruza la barrera hematoencefálica por ser un sal cargada positivamente (ion del amonio cuaternario) y no se absorbe post-aerosolización ya que no atraviesa bien las membranas (esto reduce las acciones adversas). El glicopirrolato aerosolizado tiene el doble de potencia que la atropina, con un comienzo de acción más lento (4-6 vs 1-2 horas de la atropina) y efectos sistémicos mínimos. La indicación primaria de la atropina en los animales pequeños es facilitar la broncodilatación en cuadros de disnea aguda, y sería el tratamiento de elección para la asfixia producida por insecticidas con acción anticolinesterasas (organofosforados y carbamatos). En la siguiente figura se muestra la estructura del ipatropio y de la atropina. Observen que el nitrógeno es cuaternario en el ipatropio (por tanto va cargado positivamente) mientras que en la atropina (en forma de sulfato de atropina) es terciario (por tanto neutro).

Molécula de atropina

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Broncodilatadores 1.2) Anticolinergicos (=parasimpaticolíticos) • Atropina • • • •

Broncodilatacion a dosis via inhalatoria Efectos secundarios → taquicardia, midriasis, descenso de secreciones, atonia intestinal (caballo muy sensible)

• Bromuro de ipatropio • • •

Se emplea solo o puede combinar con los beta-agonistas Buen resultado en perros y caballos con bronquitis cronica. Sin los efectos secundarios de la atropina

1.3) Metilxantinas. La teofilina ha sido durante muchos años el broncodilatador por excelencia en medicina humana y veterinaria. Su mecanismo de acción es algo controvertido e implica tres posibles rutas (ver diapositiva abajo). Como los agonistas β, la teofilina tiene igual eficacia en las vías aéreas grandes y pequeñas. Sumada a su acción broncodilatadora, inhibe la desgranulación mastocítica, incrementa la depuración mucociliar y previene el derrame microvascular. Una gran ventaja es que aumenta el vigor de los músculos respiratorios con la correspondiente reducción en el trabajo asociado con la ventilación, un factor de importancia en animales con enfermedad broncopulmonar crónica. La aminofilina regular (de liberación inmediata) tiene una biodisponibilidad mínima del 90% posdosis bucal en perros o gatos. En el perro la concentración plasmática máxima de teofilina base (8 µg/ml) ocurre a los 90 minutos de una dosis bucal de 9,4 mg/kg. La aminofilina regular debe administrarse con frecuencia en los perros (6 horas) y gatos (8-12 horas) para alcanzar los niveles plasmáticos terapéuticos de 10-20 µg/ml (humanos). Los preparados de liberación lenta (teofilina anhidra en cápsulas y tabletas, y oxitrifilina) en dosis aproximadas de 20 mg/kg en los perros tienen una biodisponibilidad que varía del 30 al 76%. El tiempo de liberación más prolongado puede permitir un intervalo de dosificación de 12 horas más que las 6 horas de uso corriente en caninos. No obstante deben administrarse sin que el perro las triture y con el estomago vacio (1 hora antes o dos después de la comida) para que no se disuelva por los jugos gastricos. En el gato se requiere una dosis menor de teofilina regular comparado al perro debido a su vida media más prolongada (7,8 vs 5,7 horas) y menor constante de eliminación (0,089/hora vs 0,12/hora). Las dosis de las sales deben basarse en la cantidad de teofilina activa. La aminofilina (sal etilenodiamina) es 78% teofilina, la oxitrifilina es 64% y las sales de glicinato y salicilato son de apenas el 50%. En los gatos se recomendó una dosis/día para los productos de liberación lenta. La teofilina se relaciona con un conjunto de efectos adversos incluyendo manifestaciones del SNC (inquietud, tremores, convulsiones), alteraciones digestivas (náusea, vómito), diuresis, y estimulación cardíaca (por ej., taquicardia). La infusión IV rápida o sin diluir de aminofilina puede producir arritmias, hipotensión, náusea, temblores e insuficiencia respiratoria aguda. La teofilina es más irritante para el tubo alimentario que la aminofilina. Los efectos colaterales de la teofilina son dosis dependientes.

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Broncodilatadores 1.3) metilxantinas • • • •

Cafeina Teobromina Teofilina (dosificacion es crítica) 3 mecanismos de accion: ¾ Mayor sensibilidad → Actuan inhibiendo los receptores de adenosina ¾ Sensibilidad intermedia → inhibiendo la recaptacion de calcio en el reticulo sarcoplasmico (efecto musculatura/corazon) ¾ Inhibicion de la fosfodiesterasa (prolonga la vida media del AMPc)

• Efectos secundarios indeseados (tipico de mucho “tinto”): – Aumenta la frecuencia cardiaca – Estimulacion nervioso – Diuresis

2) Antitusígenos El objetivo de la terapia antitusiva es reducir la frecuencia e intensidad de la tos. La tos se produce por estímulos irritantes químicos (partículas inhaladas, aumento de secreciones) o mecánicos (p ej., la broncoconstricción en sí estimula mucho el reflejo de la tos). La tos se puede por ejemplo estimular presionando la traquea del perro, tirándole del collar, ambos estímulos mecánicos. La siguiente tabla cita algunas de las etiologías corrientes de la tos en perros.

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Sistemas Orgánicos II: Farmacología del Sistema Respiratorio Profesor: David Villar El uso de los supresores de la tos debe ser prudente y se contraindica si la misma es productiva. Si es una tos fuerte y fatigosa, además de agotar al animal, puede llegar a dañar el pulmón y traquea provocando enfisemas o neumotorax y colapso traqueal. Siempre que sea posible debe identificarse y tratarse la causa promotora. Existen muchos fármacos que anulan el reflejo de la tos de manera indirecta sin tener que hacerlo a nivel del centro respiratorio. Por ejemplo, los broncodilatadores se consideran antitusivos periféricos debido a su efecto sobre el calibre de las vías aéreas, que amortigua la estimulación de receptores de irritantes inducida por la deformación mecánica de la pared bronquial durante la broncoconstricción. La efedrina es broncodilatadora, descongestiva y un constituyente habitual en fórmulas para la tos. Otros ejemplos son la teofilina e isoproterenol. Dentro de los antitusivos periféricos también se encuentran los agentes mucocinéticos e hidratantes. Los primeros facilitan la remoción de las secreciones respiratorias, con lo cual reducen uno de los estímulos tusígenos más potentes. La mucocinesis es inducida con drogas que mejoran la actividad ciliar (b-agonistas y metilxantinas) o que potencian el movimiento de las secreciones bronquiales al cambiar la viscosidad. Esta se reduce con hidratación (agua o solución salina estéril), aumento del pH (bicarbonato), incremento de potencia iónica (bicarbonato y solución salina) o ruptura de enlaces S-S en el moco (acetilcisteína o yodo). Los agentes hidratantes se dan por vía parenteral o aerosolización (humidificadores o baño de vapor). La eficacia de la aerosolización en la licuación de las secreciones respiratorias inferiores es controvertida. El máximo beneficio sucedería en las vías altas pero esto depende del tamaño de las partículas y patrón respiratorio. De hecho, los aerosoles blandos (agua y solución salina) podrían ser nocivos para la función mucociliar. Los antitusivos de acción central se clasifican en narcóticos y no narcóticos. Los primeros deprimen la sensibilidad del centro de la tos a los estímulos aferentes, tienen acción sedante así como estreñimiento con el uso crónico. Pueden emplearse morfina, codeína e hidrocodona; la última es más potente y causa menor depresión respiratoria que la codeína. El tartrato de butorfanol (bucal, parenteral) es un poderoso antitusivo en los perros y gatos y tiene la ventaja de no ser una droga restringida. El dextrometorfano, un opioide no narcótico, produce sedación mínima en animales pequeños, tiene menor potencia que los anteriores. La noscapina, un alcaloide opioide no adictivo, tiene propiedades similares a la codeína.

ANTITUSIVOS • Mecanismo defensivo de depuracion mecanica– debemos quitarla cuando sea “no productiva” (excesiva que fatiguen y puedan lesionar el pulmon) • Fase congestiva de la inflamacion y bronquitis cronica (no productiva) y dolorosa. • Que induce el reflejo de la tos? – Irritantes (particulas inhaladas) – ↑ Secreciones (edema en Insuf. Card.) – Broncoespasmo (broncodilatadores son antitusivos)

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Antitusivos • Indicaciones (ejemplo: “tos de las perreras” no complicadas segun se necesiten) • Centrales = narcóticos – Butorfanol – Codeina e hidrocodona

• No narcoticos – Dextrometorfano

3) Expectorantes y mucolíticos Los expectorantes son sustancias que hacen las secreciones más fluidas con lo que se facilita su evacuación. Al ser eliminadas el paso del aire no queda obstruido. Los principales expectorantes son: a) los aceites volátiles aromáticos (eucaliptos, camfor, mentol) que se dan por vaporizaciones. Actúan dilatando los vasos de la mucosa bronquial con lo que facilita la fuga de plasma a la mucosa; b) los simpaticomiméticos como la guafenesina actual aumentando la actividad del nervio vago sobre las secreciones bronquiales. Acuérdense que para que actúen los expectorantes el animal debe estar hidratado. Si el animal está deshidratado, las secreciones bronquiales se hacen más secas y pegajosas, con lo que no se pueden expulsar por mucho expectorante que administremos. Piensen como se siente la respiración después de estar en un baño turco con hojas de eucaliptus. Si no disponemos de un turco, podemos improvisar uno en la casa poniendo agua caliente en la bañera y cerrando la puerta para que el aire se humedezca. Los mucolíticos son la bromhexina (Bisolvon®) y la N-acetilcisteina que actúan rompiendo las secreciones viscosas y disminuyendo su consistencia por acción proteolítica. La N-acetilcisteína (bucal o en aerosol) destruye las uniones disulfuro de la mucoproteína y así las moléculas resultantes son menos viscosas e incapaces de adherirse a los detritos inflamatorios. Asimismo, actúa como precursor del glutatión, un barredor de oxirradicales libres asociados con la inflamación. En dosis altas es emética. A menudo se la combina con antimicrobianos en aerosoles porque mejora su penetración en el moco infectado. Su aerosolización puede originar broncoconstricción refleja debido a la estimulación de receptores de irritantes y debería estar precedida con broncodilatadores.

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EXPECTORANTES Y MUCOLITICOS Ø Expectorante: fármaco que estimula los mecanismos de eliminación de secreciones de las vías respiratorias y aumentan la cantidad y fluidez de la secreción bronquial. Ej: GUAYAFENESINA. Ø Mucolítico: sustancias que destruyen las distintas estructuras fisico-químicas de la secreción bronquial anormal, disminuyendo su viscosidad y consiguiendo una pronta y fácil eliminación. Ej: BROMHEXINA, N-ACETILCISTEINA

4)Anti-inflamatorios Antes de citar cuales son los principales anti-inflamatorios, es conveniente recordar rapidamente cuales son los principales mediadores inflamatorios en el árbol respiratorio. Histamina. Amina vasoactiva almacenada por basófilos y mastocitos. En el perro los mastocitos respiratorios se concentran por debajo de la membrana basal epitelial. Se identificaron un mínimo de 3 receptores histaminérgicos (H), 2 en la tráquea felina. Su efecto global es la oclusión bronquial mediante constricción y secreción de moco. Sin embargo, los H2 al aumentar la concentración de AMPc inducen broncodilatación (ver Figura 1); un defecto en estos receptores podría contribuir a la hiperreactividad de las vías aéreas. Sus efectos quimiotácticos atraen sobre todo a eosinófilos y neutrófilos. Serotonina. Liberada por la desgranulación mastocítica. Si bien no parece ser un mediador importante en el perro, las vías aéreas centrales y periféricas felinas son muy sensibles a su acción broncoconstrictora. También causa vasoconstricción intensa de la vasculatura pulmonar y derrame microvascular. Prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT). Son eicosanoides formados a partir del ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos de membrana, éste es liberado de la membrana por medio de la fosfolipasa A2 en respuesta a una variedad de estímulos. La acción de diferentes sintetasas e isomerasas sobre los endoperóxidos produce los agentes finales: PGE2, PGF2α, PGD2, prostaciclina (PGI2) y tromboxano (TXA2). La PGD2, PGF2α y TXA2 son broncoconstrictores en tanto la PGE1 y, en menor grado, la PGI2 causan broncodilatación. La broncoconstricción inducida por la PGD2 es 30 veces más potente que la provocada por la histamina. Los desequilibrios entre las PG pueden ser importantes en la patogenia de la broncopatía. El TXA2 sería uno de los metabolitos predominantes del AA elaborado por los pulmones felinos, aunque otros mediadores también son importantes. Las lipoxigenasas pulmonares catalizan la conversión del AA en ácido hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE), el cual es metabolizado hasta diversos ácidos hidroxi (HETE) y leucotrienos (LT). Todos tienen actividad biológica en el árbol respiratorio y están entre los productos flogísticos más poderosos conocidos. La 5lipoxigenasa

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se activa ante desafíos antigénicos y lleva a la formación de LTC4 y LTD4, ambos componentes de la sustancia de reacción lenta (un mediador liberado en el pulmón durante la anafilaxis). Los efectos broncoconstrictores y sobre la permeabilidad vascular de estos leucotrienos son de 100 a 1000 veces más potentes que los inducidos por la histamina. En el perro son hiperestimulantes para la liberación de moco. Los fármacos de última generación para tratar bronquitis y asma en personas están dirigidos a neutralizar la acción de los leucotrienos. Factor activador plaquetario (FAP). Formado por la actividad de la fosfolipasa A2. Es el agente más potente promotor de derrame microvascular en las vías aéreas. Atrae plaquetas y eosinófilos, los cuales tienen abundancia de FAP. Sus efectos son mediados por los LT. Se lo incriminó como etiología de hipersensibilidad bronquial sostenida, típica de los asmáticos. Los eosinófilos son el principal tipo celular asociado con algunas broncopatías felinas y caninas, y es factible que el FAP sea un mediador inflamatorio importante en estas especies.

FIGURA 2. Formación de mediadores importantes en la patogenia de la enfermedad respiratoria. Los leucocitos y otras células liberan metabolitos del AA y FAP tras la activación de fosfolipasas por una variedad de estímulos. La desgranulación mastocítica inducida por estímulos inmunes y no inmunes se acompaña con metabolismo del AA y liberación de mediadores preformados, almacenados en los gránulos. Los mecanismos intracelulares que inducen la desgranulación mastocítica incluyen incremento del Ca2+, aumento del cGMP mediado por receptores muscarínicos (M3) o reducción del cAMP mediada por estimulación alpha. PDE = fosfodiesterasas; FQE = factor quimiotáctico de eosinófilos.

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TABLA II. Efectos de los mediadores inflamatorios MEDIADOR

Histamina Serotonina LTB4 LTC4 LTD4 PGD2 PGE2 PGF2α FAP

BC

BD

+

VD

PV

QT

SM

+

+

+

+

+

+

+ +

+

+

+

+

+

+ +

+

+

+ +

+

+ + +

+

+

BC = broncoconstricción; BD = broncodilatación; VD = vasodilatación; PV = permeabilidad vascular; QT = quimiotaxis; SM = secreción de moco.

FARMACOS ANTI-INFLAMATORIOS CLASICOS PARA PROCESOS RESPIRATORIOS: Glucocorticoides. Demuestran eficacia en la terapia crónica del asma felino/bronquitis crónica del perro y EPOC del caballo, debido a sus propiedades antiinflamatorias y efecto "permisivo" sobre receptores β2. Los esteroides actúan estimulando la formación de lipocortina (lipomodulina, macrocortina, renocortina), una proteína que inhibe a la fosfolipasa Α2. Al prevenir la generación de PG, LT y FAP reducen la acumulación de leucocitos, previenen y revierten la hiperpermeabilidad vascular y disminuyen la liberación de mediadores adicionales entre otras funciones. De este modo, los glucocorticoides pueden modificar todas las fases de la inflamación importantes en la broncopatía. Para el control inicial de la sintomatología, sobre todo en casos serios, la prednisona se dosifica cada 12 horas, pero tan pronto como sea posible se comienza la terapia cada 48 o 72 horas con la dosis más baja efectiva. La triamcinolona (acetonida) y beclometasona (dipropionato) son ejemplos de esteroides que pueden darse en aerosoles para efectos locales rápidos. Los regimenes de corticoides se discuten más adelante para cada una de las enfermedades y están en función de la gravedad del proceso. Cromoglicato. Inhibiría el ingreso de calcio en los mastocitos previniendo su desgranulación y liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios. En altas concentraciones inhibe la liberación de mediadores disparada por la IgE. Según algunos estudios no bloquearía la activación de otras células inflamatorias, como macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Debido a la escasa absorción por vía 19

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oral y corta vida media, su eficacia depende de una aerosolización frecuente, la cual limita su utilidad en el tratamiento de los animales pequeños. En medicina humana se la considera la droga más segura (y con menos efectos colaterales) para la terapia antiasmática. Drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAIDs). No tienen gran efectividad para tratar enfermedades respiratorias, aunque su empleo si es beneficioso para aliviar el malestar y fiebre en casos como la rinotraqueitis felina (coriza). El empleo de acido tolfenamico en gatos con coriza ha demostrado que al bajar la fiebre y el animal sentirse mejor recuperaban antes el apetito. Su empleo actual para el tratamiento de las enfermedades respiratorias en los animales pequeños se limita a la aspirina para combatir el tromboembolismo asociado con la dirofilariasis canina. En dosis bajas, la aspirina inhibe en forma irreversible al TXA2, un contribuyente mayor en la vasoconstricción arterial pulmonar que acompaña al tromboembolismo. Agentes antiserotonina/histamina. No demostraron utilidad clínica en el control de las enfermedades respiratorias animales o humanas. En los animales con enfermedad crónica puede ser nocivo el uso de los bloqueantes H1 debido a sus efectos sobre las secreciones respiratorias. Los bloqueantes H2 también deberían ser empleados con cautela. La ciproheptadina es un anti-serotonergico que se ha visto funciona en gatos asmáticos refractarios a corticoides y broncodilatadores; en los gatos los mastocitos liberan serotonina que se comporta como una sustancia broncoconstrictora. La dosis es de 2-4 mg/gato bid en forma liquida o en pastillas. Tiene el efecto secundario que aumenta mucho el apetito del gato y le puede dar somnolencia (cosa que a veces no tolera el dueño).

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TABLA III. Fármacos empleados en las enfermedades respiratorias BRONCODILATADORES Agonistas ß* Epinefrina

20 µg/kg solución al 0,01%, IM, EV, SC 0,01 ml/kg solución al 0,1%/30 minutos,** SC 2-5 mg total (F), IM, bucal 5-15 mg total (C), IM, bucal 0,44 mg/kg/6-12 horas, bucal 0,1-0,2 mg total/6 horas, IM, SC, EV 0,5 cc dilución 1:200/4 horas x 3, aerosol 0,5 mg/kg/6 horas, bucal 4 horas x 3, aerosol 200 µg***, aerosol 50 µg/kg/8 horas, bucal (C) 1,25 mg hasta 10 kg/12 horas, bucal (C) 2,5 mg hasta 25 kg/12 horas, bucal (C) 5 mg más de 25 kg/12 horas, bucal (C) 0,625 mg total, bucal (F) 0,5-1 ml de 1:3 solución salina/8 horas, aerosol

Efedrina Isoproterenol Metaproterenol Albuterol Terbutalina

Isoetarina Anticolinérgicos Atropina Glicopirrolato Metilxantinas+ Liberación inmediata Aminofilina (como sal) Teofilina base Liberación sostenida Teofilina anhidra Oxitrifilina (como sal)

0,02-0,04 mg/kg, EV, IM, SC PRN 0,01-0,02 mg/kg, EV, IM, SC PRN

5 mg/kg/8-12 horas, bucal, EV (F) 11 mg/kg/6 horas, bucal, EV (C) 4 mg/kg/8-12 horas, bucal (F) 9 mg/kg/6 horas, bucal (C) 25 mg/kg/24 horas, bucal (F) 20 mg/kg/12 horas, bucal (C) 47 mg/kg/12 horas, bucal (C)

AGENTES ANTIINFLAMATORIOS Glucocorticoides++ Prednisolona Prednisolona Na succinato Dexametasona Triamcinolona Beclometasona inhalante

1-2 mg/kg/6-12 horas, bucal 2-4 mg/kg/4-6 horas, EV, IM 0,2-2,2 mg/kg, EV, IM, SC 0,25-0,5 mg total/día, bucal 200 µg total***/6-8 horas

* Emplear con cautela en gatos cardiópatas. **Hasta dosis total de 0,5 ml. ***Dosis humana. +Basado en estudios farmacocinéticos caninos y felinos donde las dosis alcanzarían 10-20 µg/ml (concentración terapéutica humana). ++Reducción gradual de dosis hasta la más baja efectiva. C = caninos; F = felinos. PRN = según se requiera EV (en vena)

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5) Terapia específica según la causa. En este apartado habría que incluir la terapia específica según la naturaleza del proceso respiratorio. Es decir, según se trate de un problema infeccioso (vírico, bacteriana, mycoplasmosis, hongos), parasitosis pulmonares, neoplasias, fracturas, etc. Como todo no es posible de abarcar, se discute la terapia antimicrobiana corriente en perros y gatos:

Terapia antimicrobiana Las infecciones respiratorias bajas deben considerarse como serias. Las del árbol traqueobronquial son menos peligrosas pero constituyen contribuyentes importantes en enfermedades más graves como el asma. Si bien las infecciones sinusales rara vez son peligrosas para la vida, su tratamiento es engorroso y por lo regular se acompaña con manifestaciones indeseables. Las especies de Pasteurella y Moraxella (tal vez apatógena) son los organismos más aislados en el sistema respiratorio de los gatos con broncopatía. En los perros la Bordetella bronchiseptica es el agente más prevalente en las enfermedades traqueobronquiales; la Bordetella, E. coli, Pseudomonas spp, Klebsiella spp y Streptococcus zooepidemicus son patógenos primarios rutinarios en la neumonía. Otros microbios asociados con enfermedad respiratoria en los animales pequeños incluyen al Staphylococcus spp, estreptococos α y ß-hemolíticos. La neumonía por aspiración o abscesos pulmonares justifican la consideración de los anaerobios como elementos patógenos. Resulta controvertido el papel bacteriano en la broncopatía crónica canina y felina. En ambos el origen suele ser alérgico. La selección de la droga más conveniente debería basarse en el cultivo/ antibiograma. Se prefieren las drogas bactericidas, pero deben alcanzar concentraciones tisulares adecuadas. En general, la distribución al parénquima pulmonar es apropiada a excelente para la mayoría de los fármacos (al hablar de parenquima pulmonar en medicamento llega si es capaz de entrar en el espacio intersticial); no obstante, para las infecciones de vías altas se prefieren las drogas liposolubles con alto volumen de distribución (que lleguen al espacio trans-celular….es decir, más lejos que el intracelular). Recuerden que la luz bronquial es un espacio transcelular y por tanto el fármaco requiere pasar de sangre ⇒ espacio interstitical⇒ interior de célula seromucosa ⇒ secreción al exterior (por ej., quinolonas, cloranfenicol). Las ß-lactamicos son excelentes drogas de primera elección en muchas infecciones. La amoxicilina tiene buena absorción enteral, se distribuye a los pulmones y se caracteriza por un amplio espectro de actividad. Tal vez sea adecuada su distribución en los senos inflamados. El agregado del ácido clavulánico, protector contra la ß-lactamasa, incrementa la eficacia de la amoxicilina contra anaerobios y aerobios grampositivos y negativos. Esta combinación es bien tolerada por perros y gatos. Las cefalosporinas de primera generación (cefalotina, cefalexina, cefaclor) también son excelentes para los gramnegativos aunque pueden no serlo frente a las anaerobiosis. Las de tercera generación y penicilinas de espectro extendido (ticarcilina) se indican para las infecciones serias o peligrosas para la vida por gramnegativos. Las fluoroquinolonas tienen muy buena distribución pulmonar y son bactericidas frente a aerobios gramnegativos (incluidas las especies de Pseudomonas) así como Mycoplasma sp, un organismo que puede participar en las enfermedades

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bronquiales. La enrofloxacina fue empleada en el tratamiento de la sinusitis crónica en gatos con buena tolerancia, aun administrada durante varias semanas. El uso de la ciprofloxacina, una fluoroquinolona humana, es cuestionable en veterinaria porque es un metabolito importante de la enrofloxacina. Los aminoglucósidos también son eficaces para las infecciones a gramnegativos peligrosas o complicadas. Su distribución pulmonar es adecuada pero mala para las vías respiratorias (son muy hidrosolubles y tienen un volumen de distribución bajo). La aerosolización puede acrecentar su eficacia terapéutica aunque se la indica en conjunción con la ruta parenteral. Como alternativa se opta por una combinación sinérgica (por ej., aminoglucósidos y penicilinas). Si bien las sulfas y combinaciones trimetoprima-sulfonamida tienen una buena distribución en los tejidos respiratorios, se sugirió que la emergencia de cepas resistentes de varios organismos puede restringir su uso. El cloranfenicol es una buena primera opción para infecciones respiratorias no complicadas; no obstante es bacteriostático y no bien tolerado por el gato. La terapia de las micosis dimórficas pulmonares (blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis) es difícil. Acuérdense de una posible etiología por hongos cuando el animal no está respondiendo a terapia con antimicrobianos. La anfotericina B y el ketoconazol en general muestran eficacia contra estos microorganismos. Como la acción de la primera es de comienzo más rápido, por lo común se prefiere su empleo para los cuadros graves que amenazan la vida. La combinación de anfotericina B y ketoconazol demostró eficacia en el tratamiento de la blastomicosis canina con reducción de la toxicidad. El itraconazol y fluconazol superan al ketoconazol en el tratamiento de todos los hongos dimórficos. Una de sus ventajas es la mayor penetración tisular. El enilconazol se utilizó en forma tópica para el tratamiento de la aspergilosis nasal en perros y gatos. En estos últimos se comunicaron casos de mortalidad a pesar de la terapia médica.

Terapia antiparasitaria Es bueno hacer un examen fecal para ver si existen parasitos. Algunos como las larvas del Aelurostrongulus abstrusus colonizan las vias aereas, producen toses persistentes como si se tratase de un asma crónico. En ambas situaciones si se hace un lavado broncoalveolar se observarían muchos eosinófilos. Por ello es bueno hacer una terapia anti-parasitaria con fenbendazol (50 mg/kg/día por 10 días), ivermectina (0.4 mg/kg SC) o levamisol.

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La “Aerosolización” en la terapia del aparato respiratorio

Aerosol = mezcla de partículas sólidas y liquidas suspendidas en un gas. El tamaño de las partículas puede ser desde 0.002 micras hasta 100 micras, pero para entrar hasta el alveolo debe

La aerosolización consiste en administrar el fármaco en forma de un aerosol directamente en el tracto respiratorio. Las ventajas son obvias: alta concentración de droga en el tejido blanco, menor probabilidad de reacciones secundarias y prolongación del efecto farmacológico (al evitar el pasaje hepático). El tamaño óptimo para que las partículas se depositen en la tráquea es de 2 a 10 µm y en las vías bronquiales de 0,5 a 5 µm. Cuando se usan inhaladores como los de las Figuras de abajo (Figuras 27.4 y 27.5), menos del 10 al 20% de la droga aerosolizada tal vez alcance el sistema traqueobronquial e incluso mucho menos llegará a las vías aéreas profundas. La terapia pierde eficacia cuando el patrón respiratorio se hace superficial y rápido: disminuye la profundidad de penetración y se deposita mayor cantidad de droga en las regiones aéreas altas. La aerosolización con máscara limita la oferta de droga al árbol traqueobronquial, ya que las partículas se depositan en los cornetes nasales y orofaringe. También se puede perder utilidad debido a la estimulación de los receptores de irritantes y broncoconstricción refleja. La resistencia del animal al método (por ej., aplicación de la máscara) puede exacerbar la aflicción respiratoria e interferir con la administración de la droga. Se puede hacer un pretratamiento con broncodilatador b-adrenérgico (10 minutos antes) o incluirlo en el medicamento aerosolizado (por ej., 100 mg de aminofilina). En los pacientes veterinarios la aerosolización se emplea con mayor asiduidad para administrar mucolíticos (por ej., solución salina) y a veces antibióticos. Las indicaciones para la aerosolterapia comprenden las broncopatías crónicas e infecciones respiratorias altas y bajas. Las drogas recomendadas se mencionan en la tabla IV. A los inhaladores a menudo se les acoplan “espaciadores” (figura 27.5) para fármacos como los corticosteroides. La función del espaciador es doble: • Por una parte, hace que las partículas más grandes y que se depositarían en la boca o faringe (sin llegar a vías respiratorias profundas) entren al organismo con lo que se evita su acción a nivel sistémico (observen Figura 27.5). • Además, facilitar la administración desde el inhalador para los niños o en nuestro caso los perros y gatos, a quienes no se les puede pedir que coordinen la inspiración a la vez que se presiona el boton de salida del inhalador. Para las mascotas, primero se ajusta el inhalador al espaciador y después se pone la mascara al animal. Entonces se presiona el botón para que el gas pase al espaciador y de ahí a la mascara. Se deja que el animal respire 7-8 veces (unos 30 segundos) en la mascara.

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TABLA IV. Drogas administradas mediante aerosolización

Broncodilatadores

Mucocinéticos

Isoproterenol

Agua

Isoetarina

Solución salina

Albuterol

Bicarbonato

Atropina*

N-acetilcisteína**

Glicopirrolato*

Antimicrobianos

Glucocorticoides

Gentamicina

Beclometasona

Amikacina

Triamcinolona

Kanamicina

Otros

Polimixina B**

Alcohol

Anfotericina B** Nistatina**

* En combinación con otros broncodilatadores ** La broncoconstricción resultante puede ser marcada cuando se dan via inhalatoria.

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7) Control farmacológico de las broncopatías: asma del gato, bronquitis crónica del perro y EPOC del caballo Generalidades. Acuérdense de que en el asma están ocurriendo estos 3 problemas: • Broncoconstriccion • Inflamación de las paredes de los bronquios/bronquiolos con exceso de secreción mucosa que obstruye la luz. • Hiper-reactividad a cualquier estímulo (a dosis menores de las normales) Del punto de vista práctico, ¿que diferencia existe entre una bronquitis crónica y el asma? Básicamente, decimos que es “bronquitis crónica” cuando existen toses diarias, mientras que la palabra “asma” se reserva para cuando existen ataques/crisis de toses/disnea que son intermitentes. De todas maneras, tanto si lo llamamos “asma” como “bronquitis”, del punto de vista clínico el tratamiento es el mismo y va a depender de la severidad y frecuencia de los síntomas. Bronquitis crónica en perro. Se dice que es crónica cuando el animal ha tenido toses >2 meses. Acuérdense que en el los perros uno de los diagnósticos diferenciales para toses crónicas es la insuficiencia cardiaca. Una radiografía nos puede ayudar mucho en este sentido ya que permite observar la silueta del corazón (en caso de I.C.) y ver si existe engrosamiento en las paredes bronquiales (en caso de bronquitis crónica). Una pauta terapéutica corriente que se utiliza sería la siguiente: comenzar con prednisona 1 mg/KG q12hr PO durante una semana, entonces bajar a 0.5 mg/kg q12hr PO la siguiente semana. La primera semana se producirá un mejoría notable de la tos y otros signos, no se obtendrá mejor respuesta que la observada en esa primera semana. A partir de la segunda semana, se desciende progresivamente la dosis considerando una terapia efectiva aquella que controle un 75% de las toses. Si el animal de nuevo comienza con las toses a pesar de la prednisona, se puede intentar la terapia inhalada. Por lo general, en perros no se recomienda usar broncodilatadores para bronquitis crónica porque no se ha visto que sea muy efectiva. Los supresores de la tos por lo general están contraindicados en bronquitis ya que anulan el mecanismo de eliminación del exceso de secreciones en los bronquios (los corticoides al disminuir la inflamación y consiguiente producción de secreciones, de por sí deben controlar la tos). En algunos pacientes se logra suspender la terapia aunque puede haber recurrencias estacionales. Los esteroides de depósito no se indican debido al riesgo de acrecentar la patología. En estos casos parece más engorroso alcanzar la remisión sintomática. En los animales con exacerbación patológica a la corticoterapia de mantenimiento bucal se puede complementar con dosis altas intermitentes de glucocorticoides IV o aerosolizados, como el dipropionato de beclometasona. El uso rutinario de productos antimicrobianos para el tratamiento de la bronquitis crónica del perro es controverso. Siempre que sea posible debería diferenciarse entre infección y colonización. La elección de la droga debería basarse en el cultivo/antibiograma. No obstante, una bronquitis crónica no tratada tiene como secuela la destrucción permanente de las paredes bronquiales (bronquiectasia) y neumonías, que suelen ir asociadas a infecciones bacterianas recurrentes que ya no tienen buena solución. Los antitusivos en general se restringen a los pacientes con tos improductiva. La inflamación e infección pueden llevar a la liberación de mediadores y tos sin aumento de las secreciones bronquiales. En el caso de una tos productiva, la misma puede ser alentada con el uso de expectorantes, mucolíticos y fisioterapia. 26

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Asma del gato. Acuérdense que lo ideal es encontrar la etiología (polvo, arena de la cama, humos en la casa, sprays, etc) ya que el tratamiento es paliativo, es decir que no curamos la enfermedad. El tratamiento del asma aquí lo vamos a enfocar según la gravedad de la situación (frecuencia y severidad de síntomas). Las siguientes recomendaciones son las prescritas por el Dr. Philip Padrid (quizás el mejor especialista en USA sobre asma felino) y se encuentran en la página web siguiente:

http://www.fritzthebrave.com/meds/inhaled_protocol.pdf Síntomas leves ⇒ no se afecta la calidad de vida y el animal presenta ataques esporádicos, no predecibles, entre los cuales puede llevar una vida normal. Aquí no existe componente inflamatorio serio y por tanto no está indicado dar corticoides (se puede tratar el animal con beta-agonistas cuando presente una crisis. Está indicado usar el salbutamol (Albuterol) que es de acción inmediata y corta duración (varias horas). Síntomas leves diarios ⇒ presenta ataques diarios de tos y disnea y por lo demás no se afecta la calidad de vida, están bien entre ataques. Lo ideal es hacer dos inhalaciones diarias de 110 μg de fluticasona (Flovent®) con el AeroKat TM La fluticasona tiene un efecto lento y puede no observarse mejoría en la primera semana. Se recomienda dar dos/tres inhalaciones diarias ya que la vida media es de unas 8 horas. Las dosis máximas recomendables son de hasta 880μg/dia. Se recomienda dar beta-agonistas (Salbutamol) para efecto inmediato tantas veces como fuese necesario. En la imagen contigua se muestra el AeroKat que está comercializado para gatos.

Síntomas moderados ⇒ en estos casos el gato si tiene problemas de toses y disnea diarios pero no de manera constantes, se cansa fácilmente, y su calidad de vida se ve afectada. Se recomienda dar fluticasona (dos inhalaciones/dia) + prednisona oral (1 mg/kg bid durante 5 días y después sid durante otras 5 días). Al cado de los días de la terapia combinada (oral + inhalada) debe haber gran mejoría y se puede discontinuar la prednisona. El salbutamol se recomienda a efecto (según se necesite). La prednisona oral se recomienda aquí porque al haber síntomas diarios eso sugiere que el componente inflamatorio es mayor y requiere terapia más agresiva. Síntomas severos ⇒ en estos casos la condición asmática es continua e incluso en reposo, y el animal está claramente incomodo todo el tiempo. Se requiere un manejo más agresivo en el hospital que consiste en: dexametasona IV (2 mg/kg) + salbutamol (c30 minutos por 4 horas) + oxigeno (40-100% por canula o en jaula). Una vez estabilizado se mandan a casa con: Fluticasona (dos inhalaciones diarias de 110 μg cada una…se puede subir la dosis hasta 880 μg/dia) + salbutamol (a efecto…4 veces diarias) + prednisona oral (1 mg/kg bid hasta que la fluticasona haga efecto). Si los corticoides estuviesen contraindicados (infecciones, diabetes) entonces se podría usar otro anti-inflamatorio de los recomendados como el antiserotonerfico “ciproheptadina”.

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Tratamiento del asma • Intermitente (no diarios): no hay inflamacion significativa….broncodilatador (inhalado o terbutalina 0.01 mg/kg SC o IM….efecto en 20% al cosecharse) tiene mucho mayor riesgo de contaminarse por los hongos citados. También debe considerarse la cama (mejor madera que paja) y la ventilación del establo si no se puede mantener el animal al aire libre. Por lo general, caballos con EPOC no están tan enfermos como aquellos con otras enfermedades respiratorias (neumonías, parasitosis pulmonares). Un caballo con neumonía o pleuritis (ver caso siguiente) tiene fiebre, anorexia, deshidratación, perdida de peso, leucocitosis, alteraciones radiograficas, etc.

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Protocolo de tratamiento del huélfago del caballo: comenzar con una dosis de “inducción” de dexametasona (0.1 mg/kg/dia por 1 semana IV – mejoría en tres días) u otro glucocorticoide como la prednisolona (1 mg/kg PO) o triancinolona (0.09 mg/kg IM). Para “mantenimiento” usar prednisolona (terapia de días alternos) o la dosis recomendada de corticosteroides comercializados para vía inhalatoria. Por lo general, para animales clínicos se aconsejan dos inhalaciones al día debido a que se metabolizan rápido por el hígado, las dosis por vía inhalatoria necesarias para combatir la inflamación local son menores que las necesarias para suprimir la glándula adrenal. Al comienzo y para casos agudos usar un broncodilatador para aliviar los síntomas, éste se puede retirar y administrar cuando se necesite, por lo general se aconseja usar el broncodilatador antes del ejercicio (prohibido en competiciones). Si la fuente de origen va a persistir (establo y comida polvoriente) eso implica que la inflamación en el animal va a continuar, en estos casos solo los corticoides van a permitir aliviar la inflamación y obstrucción, mientras que los broncodilatadores se deberán usar cuando se requiera aliviar los síntomas.

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