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NOTAS CLÍNICAS
Fenómenos on-off de conducta en la enfermedad de Parkinson M. Martín Lunar, L. Elvira Peña y J.R. Gutiérrez Casares Servicio de Psiquiatría. Hospital Infanta Cristina. Badajoz. España.
La enfermedad de Parkinson puede asociarse a una serie de alteraciones tanto motoras como psicopatológicas. El tratamiento farmacológico, especialmente el uso de levodopa, puede implicar complicaciones, como las fluctuaciones motoras: acinesia del despertar, wearing off y fenómeno on-off. Con frecuencia la enfermedad presentará alteraciones neuropsiquiátricas, relacionadas tanto con la propia enfermedad y el progresivo deterioro funcional que acompaña a la misma (demencia, depresión, ansiedad), como con los fármacos empleados para su tratamiento (alucinaciones, delirios, cuadros afectivos, trastornos de la conducta sexual, juego patológico, cuadros confusionales y trastornos del sueño). En el presente trabajo se describe un caso que ilustra la posible relación entre ambos niveles. Determinadas alteraciones psicopatológicas aparecerán con mayor frecuencia durante los períodos off, coincidiendo con el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana, mientras que otras serán prácticamente exclusivas de los períodos on. En el caso expuesto, el paciente presenta un cuadro de características maniformes (alteraciones de conducta, mayor actividad, verborrea, desinhibición sexual, juego patológico) que al manifestarse de forma exclusiva durante los períodos on motores, hemos denominado “fenómenos on conductuales”. La conducta del paciente parece estar a merced de las oscilaciones de los niveles dopaminérgicos. Palabras clave: Enfermedad de Parkinson. Complicaciones psiquiátricas. Fenómenos on conductuales.
Correspondencia: Dra. M. Martín Lunar. Servicio de Psiquiatría. Hospital Infanta Cristina. Carretera de Portugal, s/n. 06080 Badajoz. España. Correo electrónico:
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On-off behavioral phenomena in Parkinson’s disease Parkinson’s disease can be associated with motor and psychopathological alterations. Pharmacological treatment, especially the use of levodopa, can lead to complications such as motor fluctuations: akinesia of awakening, wearing-off and on-off phenomenon. Also frequently present are neuropsychiatric disturbances, related both to the disease itself and the progressive functional that accompanies it (dementia, depression, anxiety) as well as to the drugs used for its treatment (hallucinations, delusions, mood disorders, sexual disorders, pathologic gambling, confusional states, and sleep disorders). In the present study, we describe a case that illustrates the possible relation between both phenomena. Some psychopathological alterations will most frequently appear during the “off periods”, coinciding with worsening of parkinsonian symptomatology, whereas others will almost exclusively appear in the “on periods”. In the case described herein, the patient presents manic symptoms (behavioral disorders, hyperactivity, verborrhea, hypersexuality, pathologic gambling) exclusively during the “on periods”, which we have named “on-behavioral phenomenon”. The patient’s behavior seems to be at the mercy of oscillations in dopaminergic levels. Key words: Parkinson’s disease. Psychiatric complications. On-behavioral phenomenon.
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Martín Lunar M, et al. Fenómenos on-off de conducta en la enfermedad de Parkinson
INTRODUCCIÓN Psicopatología relacionada con la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson es un trastorno degenerativo del sistema nervioso central. Descrito por primera vez en 1817 por James Parkinson1, se caracteriza por una serie de alteraciones motoras típicas: temblor, bradicinesia, rigidez y trastornos posturales. La enfermedad de Parkinson de origen idiopático se caracteriza por una degeneración relativamente selectiva de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra que se proyectan hacia el estriado, y en menor medida hacia otros ganglios basales. En los estadios iniciales de la enfermedad, la depleción de dopamina es mayor en el territorio sensorio motor del estriado, la porción poscomisural del putamen2. Con frecuencia la enfermedad de Parkinson se complica con alteraciones neuropsiquiátricas relacionadas tanto con la propia enfermedad y el progresivo deterioro funcional que acompaña a la misma, como con los fármacos empleados para su tratamiento3,4. Entre las primeras predominan la depresión, la ansiedad (fobias, trastorno de pánico, ansiedad generalizada) y la apatía, además de alucinaciones, delirios e irritabilidad. Las complicaciones neuropsiquiátricas más frecuentes parecen ser la demencia y la depresión (30-50%); la manía es una complicación menos frecuente (2-10%) y generalmente se produce en relación con el tratamiento con levodopa, de forma similar a lo que ocurre con los síntomas psicóticos (20-30%)5,6. Las principales complicaciones psiquiátricas relacionadas con el tratamiento farmacológico incluirían: alucinaciones, delirios, cuadros afectivos, trastornos de la conducta sexual7, juego patológico8,9, cuadros confusionales y trastornos del sueño. A pesar de que la mayoría de los fármacos antiparkinsonianos pueden provocar este tipo de alteraciones, los agonistas dopaminérgicos son los que se asocian con mayor frecuencia a las mismas10,11.
Fenómenos on-off motores Además de las alteraciones psiquiátricas señaladas, el tratamiento farmacológico –especialmente el uso de levodopa– implica una serie de complicaciones motoras, entre las que destacaremos las fluctuaciones motoras. Aparecen cuando se reduce la duración de la respuesta a las tomas de levodopa. En estas circunstancias podemos encontrar períodos on, en los que la respuesta a la medicación antiparkinsoniana es adecuada y el paciente ex-
TABLA 1. Manifestaciones psicopatológicas en los períodos on-off motores Manifestaciones psicopatológicas Depresión Ansiedad Ataques de pánico Hipomanía Juego patológico Alteraciones de la conducta sexual Otras alteraciones de la conducta
Período on
Período off
No Sí No Sí Sí
Sí Sí Sí No No
Sí Sí
No No
perimenta una mejoría clínica, y períodos off, en los que la duración de la respuesta disminuye y la sintomatología de la enfermedad empeora. Las fluctuaciones pueden adoptar varios patrones12: 1. Acinesia del despertar. Ocurre cuando el período interdosis entre la toma nocturna de levodopa y la primera del día tiene mayor duración que la respuesta al fármaco; a lo largo de la noche se produce un agravamiento de los síntomas motores, que al despertar alcanzan su máxima intensidad. 2. Wearing off o deterioro fin de dosis. Consiste en un patrón de mejoría (período on) y empeoramiento (período off) de la sintomatología parkinsoniana en estrecha relación temporal con las tomas de levodopa. Se caracteriza por una disminución de la capacidad motora varias horas después de la toma de la medicación; estas fluctuaciones disminuyen su latencia a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad. La fluctuación wearing off junto a la acinesia del despertar se consideran fluctuaciones predecibles, ya que siguen un claro patrón dosis-respuesta. 3. Fenómeno on-off o deterioro fin de dosis complicado. Guarda una relación compleja con las tomas de medicación que hace que se clasifiquen como fluctuaciones impredecibles, en las que los períodos on y off se alternan sin una aparente relación con las dosis de levodopa; el enfermo oscila de forma brusca entre la movilidad y la rigidez acinética.
Fenómenos on-off conductuales En la enfermedad de Parkinson se producen fluctuaciones psíquicas que pueden relacionarse con las mencionadas fluctuaciones motoras. Determinadas alteraciones psicopatológicas aparecen con mayor frecuencia durante los períodos off, coincidiendo con el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana, mientras que otras son prácticamente exclusivas de los períodos on (tabla 1). Psiq Biol 2003;10(1):36-41
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1. Fenómenos off. Dentro de las alteraciones psiquiátricas típicas del período off destacan cuadros de ansiedad, ataques de pánico y bajo estado de ánimo13. Estudios de pacientes que experimentaban fenómenos on-off graves y discinesia mostraron un mayor índice de depresión, ansiedad y otros síntomas negativos6. La ansiedad puede asociarse al inicio del tratamiento con agonistas dopaminérgicos. 2. Fenómenos on. Los períodos on se asocian a un mejor estado de ánimo, que puede consistir en leve euforia, síntomas hipomaníacos o un cuadro más complejo de manía con hiperactividad, grandiosidad, fuga de ideas, descenso de la necesidad de sueño y conductas de riesgo14. Finalmente, existen dos alteraciones casi exclusivas de los períodos on: algunos pacientes manifiestan durante este período conductas de juego patológico que desaparecen durante los períodos off15; en segundo lugar, durante esta fase pueden aparecer alteraciones de la conducta sexual, que pueden ir desde un incremento del interés y la potencia sexual, hasta un aumento de las relaciones maritales y extramatrimoniales, pedofilia, parafilias, voyeurismo, sadomasoquismo y exhibicionismo3,13.
CASO CLÍNICO Varón de 52 años, casado, residente en un pueblo de B junto a su mujer y dos de sus cinco hijos. Dejó de ejercer su profesión hace unos 22 años, y desde entonces recibe una pensión por haber sido víctima de un atentado terrorista. Ingresa en la Unidad de Psiquiatría por heteroagresividad y conducta sexual inadecuada. En sus antecedentes encontramos una extensa historia psicopatológica que incluye posibles diagnósticos de trastorno obsesivo-compulsivo, demencia y ludopatía. Meses atrás el paciente manifestó ideación delirante de tipo paranoide. La familia refiere importantes alteraciones conductuales en el último año, que se agravaron en la semana previa al ingreso. Hace 12 años fue diagnosticado de enfermedad de Parkinson. En seguimiento actualmente por neurología y psiquiatría. Las primeras manifestaciones psicopatológicas se remontan a 22 años atrás, cuando requirió tratamiento por presentar sintomatología ansioso-depresiva de forma reactiva al atentado terrorista. Previos a la instauración del Parkinson encontramos abuso de alcohol y rasgos ludopáticos leves. Hace 12 años se inició la enfermedad de Parkinson, asociándose su comienzo a la aparición de psicopatología. Coincidiendo con las primeras alteraciones motoras (marcha festineante y “movimientos de pulgares”) apareció sintomatología obsesivo-compulsiva de importante intensidad, sin que nunca con anterioridad hubiera sufrido síntomas parecidos. Comenzó a presentar obse38
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siones de contaminación acompañadas de compulsiones de limpieza y respuestas de evitación de contacto y compulsiones mágicas. Esta sintomatología fue cambiando cualitativamente hasta remitir en su totalidad hace 5 años. La enfermedad evolucionó con deterioro psicomotriz progresivo y necesidad de combinación de fármacos a dosis altas, apareciendo síntomas como bloqueo, hipocinesia, temblor y torpeza motriz. Conforme avanzaba la enfermedad de Parkinson aparecieron diferentes manifestaciones de psicopatología, con incremento de hábitos ludopáticos, ciertas dificultades mnésicas, desorientación temporal y preocupaciones de índole sexual relacionadas con las disfunciones provocadas por los fármacos. Hace aproximadamente un año comenzaron las alteraciones conductuales. Aparecieron comportamientos extraños: llamadas telefónicas a horas inadecuadas, llamar a las puertas de los vecinos de madrugada, empaquetar cosas relacionadas con su trabajo con la intención de venderlas, viajes repentinos y desinhibición sexual. Especialmente por la tarde-noche mostraba exacerbación de la sintomatología con hiperactividad, grandiosidad, verborrea, proyectos inadecuados, mayor desinhibición sexual y conductas ludopáticas. Hace varios meses presentó ideas delirantes de tipo paranoide: su hijo sería un espía que le escuchaba constantemente por medio de una antena. Además pensaba que estaba siendo vigilado a través del teléfono móvil mediante mensajes secretos. Su psiquiatra le pautó olanzapina, con lo que la sintomatología delirante remitió. En la semana previa al ingreso y tras un cambio en la medicación –se suspendió la olanzapina y se instauró gabapentina– se produjo un empeoramiento de la psicopatología: se mostraba más inquieto, desinhibido, con importantes alteraciones de la conducta de tipo heteroagresivo y conductas inadecuadas de tipo sexual, persiguiendo a una vecina hasta su casa y forcejeando con su mujer. Ante este empeoramiento y las dificultades para contener la conducta violenta del paciente, la familia acude al Servicio de Urgencias. En la exploración psicopatológica encontramos al paciente consciente y orientado, aunque durante las primeras horas de la noche presenta en ocasiones desorientación temporoespacial. Se aprecia deterioro cognitivo leve, especialmente alteraciones en la memoria inmediata y a corto plazo, sin afectación de la memoria a largo plazo; alteraciones visuomotrices y déficit en tareas que contengan componentes manipulativos. Bradipsicocinesia matinal, que oscila con hipercinesia y discinesias vespertinas acompañadas de síndrome hipomaniforme: hiperactividad, verborrea, ideas sobrevaloradas. Lenguaje disártrico pero coherente y estructurado, sin contenidos delirantes; tendencia a la racionalización y minimi-
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zación de las consecuencias de su enfermedad y comportamiento; preocupaciones de índole sexual; ausencia de alteraciones en la sensopercepción; eutimia matinal; no se aprecia ansiedad diurna; hipomimia, torpeza psicomotriz, parkinsonismo hipocinético; insomnio de conciliación con inquietud nocturna. A su ingreso, el paciente estaba en tratamiento con gabapentina (600 mg/día), lorazepam (15 mg/día) y medicación antiparkinsoniana: levodopa, carbidopa, entacapona, ropinirol, amantadina y pergolide. Durante su hospitalización se suspende la gabapentina, reinstaurándose olanzapina (20 mg/día); se suspende la amantadina y se realiza interconsulta con neurología para el control de fármacos antiparkinsonianos. Durante los primeros días de hospitalización presenta por la tarde-noche alteraciones motoras (dificultades en la marcha, discinesias) junto a ligera inquietud, mayor actividad y verborrea. El servicio de neurología indica el riesgo de empeoramiento de los síntomas motores en el caso de disminuir la mediación dopaminérgica y sugieren mantener una actitud expectante. Posteriormente (3-4 días del ingreso) la sintomatología comienza a remitir, mejorando la discinesia y el resto de trastornos del movimiento relacionados con su enfermedad. Tras una semana se decide el pase domiciliario, tras el cual la familia refiere un control adecuado de los síntomas, y se acuerda continuar tratamiento de forma ambulatoria.
DISCUSIÓN Nos planteamos como hipótesis diagnóstica un trastorno mental orgánico relacionado con la enfermedad de Parkinson y la medicación dopaminérgica, sospechando que la exacerbación de la psicopatía podría tener su origen en fenómenos on-off dopaminérgicos, que coinciden con oscilaciones de la sintomatología motriz (on: hipercinesia, discinesia, frecuentes caídas durante la tarde; off: tendencia al bloqueo y temblor por la mañana). Casi exclusivamente por las tardes, el paciente presenta hiperactividad, verborrea, ideas sobrevaloradas, tendencia al juego patológico, desinhibición (fenómenos on de conducta), etc., que nos sugieren un cuadro maniforme de posible origen medicamentoso y que tendría un patrón similar a los fenómenos on-off motrices, conductuales. En el caso descrito podemos diferenciar una serie de alteraciones psicopatológicas que, al estar directamente relacionadas con la enfermedad de Parkinson, tienen un patrón más constante en relación con la propia evolución de la enfermedad. Por otra parte hallamos un conjunto de alteraciones cuya presencia está inducida por los agonistas dopaminérgicos; este segundo grupo tendrá un patrón más oscilante, apareciendo en función de
los valores dopaminérgicos y constituyendo “fenómenos on conductuales”. Así, el paciente presenta un trastorno de la erección relacionado con la enfermedad de Parkinson, con un curso constante, mientras que la desinhibición sexual inducida por agonistas dopaminérgicos sólo tendría lugar durante los llamados “fenómenos on conductuales”. De igual modo, a nivel cognitivo también cabría señalar, por un lado, la existencia de alteraciones mnésicas relacionadas directamente con la enfermedad, y por otro, un cuadro de desorientación y confusión de origen dopaminérgico, con una presentación más discontinua. La peculiaridad del caso descrito radica en el conjunto de manifestaciones psicopatológicas que el paciente presenta: verborrea, desinhibición, juego patológico, alteraciones conductuales e hiperactividad..., y en la estrecha relación entre la aparición de este cuadro maniforme y los períodos on motores. En cuanto al primer aspecto, gran parte de estas alteraciones han sido descritas en pacientes con enfermedad de Parkinson, especialmente tras varios años de tratamiento dopaminérgico. Algunos trabajos recogen la asociación entre juego patológico y tratamiento con levodopa en la enfermedad de Parkinson15,16, si bien los pacientes estudiados no manifestaban otras alteraciones en el área del control de impulsos15 u otros síntomas asociados a manía o hipomanía16. A su vez, se ha descrito también la relación entre tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson y alteraciones sexuales, síntomas de hipomanía, cuadros confusionales, alteraciones del sueño, trastornos de ansiedad1, cuadros obsesivo-compulsivos17, alucinaciones y delirios3,18,19. En el caso expuesto, la práctica totalidad de la psicopatología asociada a la enfermedad de Parkinson concurre en el mismo paciente, presentando éste una extensa variedad de sintomatología psiquiátrica. Aún más llamativo es el segundo aspecto señalado: el paciente presenta dicha psicopatología de forma casi exclusiva coincidiendo con los períodos on motores. La presencia de juego patológico asociado a los períodos on en pacientes en tratamiento con levodopa ha sido considerada una manifestación conductual del tratamiento farmacológico, relacionada con los valores dopaminérgicos de los pacientes15. La tendencia de algunos enfermos de Parkinson a desarrollar conductas relacionadas con el juego patológico se ha explicado como resultado de la sobrestimulación de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos, inducida por la adicción a los fármacos agonistas dopaminérgicos. A su vez se ha hipotetizado que el sistema de recompensa dopaminérgico mesolímbico mesocortical podría estar involucrado en la aparición de este tipo de conductas en los pacientes con tratamiento dopaminérgico16. Las alteraciones sexuales, como desinhibición e hipersexualidad, aparecen con mayor frecuencia durante los períodos on, desapareciendo durante los off. Psiq Biol 2003;10(1):36-41
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También las fluctuaciones en el estado de ánimo se han relacionado con los períodos on-off motores; así, durante los períodos on será frecuente un mejor estado de ánimo con respecto a los períodos off, en los que predominará una mayor ansiedad13. Como vemos, se ha asociado diferente psicopatología con los períodos on-off motores, pero en el caso presentado cabe destacar el hecho de que no se trata de la presentación de una o varias manifestaciones psiquiátricas en un determinado período, sino de un completo cuadro de características maniformes que se manifiesta de forma exclusiva durante los períodos on motores. La conducta del paciente parece estar a merced de las oscilaciones de los niveles de dopamina, que a su vez se asocian con las pautas del tratamiento con agonistas dopaminérgicos. De esta forma el paciente parece “dispararse”, apareciendo el señalado síndrome maníaco, que, al coincidir con los períodos on motores, hemos denominado “fenómenos on conductuales”.
CONCLUSIONES 1. El hecho de que la enfermedad de Parkinson se complique con una serie de manifestaciones psiquiátricas hace necesaria una detenida anamnesis y exploración psicopatológica en estos pacientes, que nos permita diferenciar las alteraciones directamente relacionadas con la enfermedad, las asociadas al progresivo deterioro funcional y las inducidas por el tratamiento antiparkinsoniano. En los casos de existencia previa de trastornos psiquiátricos este aspecto puede ser aún más complejo. Por ello, cobra una notable importancia no sólo la pronta detección de sintomatología psiquiátrica asociada a la enfermedad, sino la identificación de su posible etiología farmacológica, de cara a un abordaje terapéutico global adecuado. 2. Es importante considerar la dimensión temporal de la aparición y evolución de las diferentes alteraciones psicopatológicas a dos niveles: a) A medida que la enfermedad evoluciona y el tratamiento farmacológico se va haciendo más prolongado, aumenta la frecuencia y gravedad de sintomatología psiquiátrica asociada. b) Existe una relación entre la manifestación de determinados síntomas y las diferentes tomas de levodopa a lo largo del día, de forma similar a las fluctuaciones motoras descritas, pero a nivel psicopatológico (fenómenos on-off de conducta). 3. Los enfermos de Parkinson con psicopatología asociada al tratamiento farmacológico pueden presentar tendencia a la automedicación20: se han descrito casos 40
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de automedicación con signos de adicción a la levodopa, que se han explicado por la falta de estimulación dopaminérgica provocada por la pérdida neuronal característica de la enfermedad de Parkinson15. 4. Por último, señalar las dificultades terapéuticas que puede implicar el tratamiento de algunas complicaciones psiquiátricas asociadas al tratamiento dopaminérgico. Esta dificultad radica en que algunos fármacos antiparkinsonianos pueden inducir psicopatología, y a su vez algunos psicofármacos agravan la sintomatología motora. Sirva como ejemplo el caso de la sintomatología psicótica. Determinados fármacos dopaminérgicos pueden inducir síntomas psicóticos, y la disminución de estos fármacos puede agravar la sintomatología motora, mientras que a su vez los neurolépticos tradicionales exacerban el parkinsonismo. En la actualidad, tras la reducción en lo posible del tratamiento dopaminérgico se opta en estos casos por el uso de antipsicóticos atípicos, que controlan los síntomas psicóticos con el beneficio de producir menos efectos adversos extrapiramidales19,21. BIBLIOGRAFÍA 1. Parkinson J. Assay on the shaking palsy. 1817. 2. Wichmann T, Delong M. Neurocircuitry of Parkinson’s disease. En: Davis, et al, editors. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation Of Progress. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2002: p. 1761-79. 3. Noé-Sebastián E, Irimia-Sieira P, Pomares-Arias E, MartínezVila E, Luquín-Piudo MR. Trastornos neuropsiquiátricos en la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 2001;32:676-81. 4. Aarsland D, Larsen JP, Lim NG, Janvin C, Karlsen K, Tandberg E, et al. Range of neuropsychiatric disturbances in patients with Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:492-6. 5. Zigmond M, Burke R. Pathophysiology of Parkinson’s disease. En: Davis, et al, editors. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation Of Progress. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2002; p. 1781-93. 6. Sano M, Marder K, Dooneief G. Basal Ganglia Diseases. En: Fogel B, Rao S, editors. Neuropsichiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996; p. 805-26. 7. Jiménez-Jiménez FJ, Tallon-Barranco A, Cabrera-Valdivia F, Gasalla T, Orti-Pareja M, Zurdo M. Fluctuating penile erection related with levodopa therapy. Neurology 1999;52(1): 210. 8. Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Pathological gambling behaviour: emergence secondary to treatment of Parkinson’s disease with dopaminergic agents. Depress Anxiety 2000;11(4):185-6. 9. Drugs can trigger pathological gambling Prescrire Int 2002;11(57):16. 10. Waters C. Treatment of advanced stage patients with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2002;9(1):15. 11. Gunal DI, Nurichalichi K, Tuncer N, Bekiroglu N, Aktan S. The clinical profile of nonmotor fluctuations in Parkinson’s disease patients. Can J Neurol Sci 2002;29(1):61-4. 12. García-Escrig M, Bermejo-Pareja F. Complicaciones motoras del tratamiento con levodopa en la enfermedad de Parkinson. Rev Neurol 1999;28:799-809. 13. Molina JA, Jiménez FJ, Ortí-Pareja M. Complicaciones motoras y psíquicas en el tratamiento prolongado con levodopa de la enfermedad de Parkinson complicada. Rev Neurol 1999;28:982-90.
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