FIBRILACIÓN AURICULAR Y NUEVOS ANTICOAGULANTES Autor: JC. Souto y X. Ruyra Fecha: 110129

FIBRILACIÓN AURICULAR Y RIESGO DE EMBOLIA ARTERIAL IMPORTANCIA DEL TAO Y PAPEL DE LOS NUEVOS ATICOAGULANTES ORALES

1. Introducción El tratamiento con anticoagulantes orales (TAO) se utiliza ampliamente para reducir las complicaciones tromboembólicas en pacientes que presentan fibrilación auricular (FA), pacientes a los cuales se les ha implantado una prótesis valvular mecánica o pacientes con trombosis venosas profundas o embolias pulmonares de repetición. En España, cerca de un millón de pacientes toman actualmente anticoagulantes orales y ese número crece entre un 10-15 % anual. Del total de indicaciones del TAO, entre el 50 y el 60% se deben a fibrilación auricular crónica. Este amplio grupo de pacientes tiene un riesgo de ictus cerebral embolígeno que aumenta progresivamente con la edad. Entre los 50 y 60 años es tan sólo de un 1.5%/ paciente-año, pero a los 80-90 años aumenta hasta un 23.5%/paciente-año (Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-8). Aparte de la edad, otros factores patológicos frecuentes influyen en el riesgo individual y determinan la indicación de la profilaxis con TAO, cuando los beneficios esperados superan al riesgo hemorrágico inherente a la anticoagulación. Estos factores de riesgo son: hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca e ictus cerebral previo (transitorio o establecido). La tasa de embolias y de ictus isquémico en pacientes con FA no valvular es unas 7 veces mayor que en controles sanos. Alrededor de un 20% de los casos con FA son asintomáticos y ello explica por qué muchos pacientes son diagnosticados tras sufrir una embolia cerebral. Además, la FA aumenta la mortalidad del ictus en un 70%, dobla la gravedad del ictus y aumenta la morbilidad post ictus, puesto que los ictus suelen ser más incapacitantes en pacientes con FA que en las otras causas (Levi M, et al. Semin Thromb Hemost 2009;35:527-42). En términos económicos, la FA es un problema de salud pública extremadamente costoso (aproximadamente unos 3.000 € al año por paciente). La carga económica total se aproxima a los 13,5 miles de millones de € sólo en la Unión Europea. Históricamente, una parte de los pacientes en FA han seguido tratamiento anticoagulante oral con Sintrom® o Warfarina® . Sin embargo, más de un 50% de los pacientes candidatos, especialmente de edad avanzada, no han seguido ningún tratamiento, o bien han sido tratados con antiagregantes por el miedo a las complicaciones derivadas de la anticoagulación. En la inmensa mayoría de pacientes con FA susceptible de profilaxis, el TAO es un tratamiento crónico (de por vida) y debe monitorizarse con controles periódicos para mantener a los pacientes dentro de los márgenes terapéuticos (habitualmente INR 2-3) y para evitar las complicaciones potenciales, tanto hemorrágicas como trombóticas, que a menudo revisten una gravedad trascendente, con alto riesgo de secuelas incapacitantes e incluso de mortalidad.

REV. 1 NOVIEMBRE 2010

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Los estudios clínicos realizados en los últimos años han demostrado que el Autocontrol del TAO es la mejor forma posible de control de ese tratamiento. Esta modalidad reduce las complicaciones embolígenas y hemorrágicas, reduce la mortalidad y mejora de forma notable la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la aplicación de programas de autocontrol del TAO en España ha sido sólo minoritaria, debido a problemas de coste y de organización. Véanse los documentos titulados “El autocontrol del tratamiento anticoagulante oral” y la “Bibliografía recomendada” en esta misma página Web.

2. Nuevos fármacos anticoagulantes

En la búsqueda de un fármaco anticoagulante ideal, que supere las limitaciones de los anticoagulantes orales clásicos (warfarina y acenocumarol) la industria farmacéutica está desarrollando grandes esfuerzos financieros y científicos. Los atributos de un anticoagulante ideal se resumen en la Tabla 1. Tabla1 (adaptado de Phillips KW y Ansell J. Thromb Haemost 2010; 103:34-39) Características del anticoagulante ideal 1. Administración oral. 2. Inicio de acción rápido. 3. Cese de acción rápido. 4. Ventana terapéutica amplia (diferencia entre la dosis ineficaz y la dosis tóxica). 5. Efecto terapéutico predecible con dosis fijas o ajustadas al peso. 6. Ausencia de interacciones con alimentos y otros fármacos. 7. Monitorización innecesaria, en términos generales. 8. Posibilidad de medir (monitorizar) su efecto, en situaciones especiales. 9. Farmacocinética bien definida en presencia de insuficiencia renal y/o hepática. 10. Reversibilidad fácil. 11. Coste efectivo.

Como resultado de esta búsqueda, se ha obtenido nuevos medicamentos, ya disponibles en el mercado o de próxima disponibilidad. Si bien cumplen con algunos de los requisitos que se le exigen a un fármaco “ideal” y mejoran algunos de los aspectos de la terapia clásica con antagonistas de la vitamina K, todavía estamos lejos de poder prescindir del TAO clásico, como veremos más adelante. Es más, puede ser que algunas de las características propias del TAO resulten, en la práctica, muy difíciles de superar, especialmente cuando se generalice el modelo de gestión del TAO basado en el autocontrol en manos de los pacientes educados para ello.

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A fecha de este escrito, los tres productos nuevos de administración oral más desarrollados clínicamente son el dabigatran, el rivaroxaban y el apixaban. El dabigatran es un inhibidor directo del factor IIa (trombina) y el rivaroxaban y el apixaban son inhibidores directos del factor Xa. En la Tabla 2, inspirada en Phillips y Ansell; Thromb Haemost 2010, se recopilan algunas de sus características farmacológicas importantes, en comparación con los anticoagulantes orales clásicos.

Tabla 2 Resumen de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de warfarina, acenocumarol y los nuevos anticoagulantes orales

Warfarina

Acenocumarol

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

VKOR y

VKOR y

Factor IIa

Factor Xa

Factor Xa

Factores II, VII, IX,

Factores II, VII, IX,

(trombina)

X

X

Vida media

40 h.

8-11 h.

12-14 h.

9-13 h.

9-14 h.

Metabolismo

Hígado (CYP2C9)

Hígado (CYP2C9)

Por conjugación

Hígado

Parcialmente a

(CYP3A4 y

través de CYP3A4

Diana

CYP2J2) Eliminación

Bilis y orina

Bilis y orina

80% renal

66% renal

25% renal

20% fecal

34% fecal

75% fecal

Administración

Oral, 1 al día

Oral, 1 al día

Oral, 1 o 2 al día

Oral, 1 al día

Oral, 2 Al día

Monitorización

INR

INR

No necesaria

No necesaria

No necesaria

Antídoto

Vitamina K

Vitamina K

No

No

No

Terapia si

PFC y CCP

PFC y CCP

Potencialmente,

Potencialmente,

Potencialmente,

hemorragia grave

rFVIIa

rFVIIa

PFC, CCP o rFVIIa

PFC, CCP o rFVIIa

PFC, CCP o rFVIIa

Test de laboratorio

TP / INR

TP / INR

No

No

No

Interacción con

CYP2C9

CYP2C9

IBP disminuye la

Inhibidores de

Inhibidores de

absorción.

CYP3A4.

CYP3A4.

Inhibidores de GP-

Inhibidores de GP-

P

P

otras drogas

VKOR, Vitamin K oxidasa reductasa; CYP, citocromo P450; INR, ratio internacional normalizada; PFC, plasma fresco congelado, CCP, concentrado de complejo protrombínico; IBP, inhibidores de la bomba de protones; GP-P, glicoproteína P

Estos nuevos fármacos han demostrado tener una eficacia y una seguridad clínica comparables a las heparinas de bajo peso molecular en la prevención de trombosis venosa durante la cirugía ortopédica (Ufer M, et al. Thromb Haemost 2010;103:572-85). También se han ensayado en el tratamiento de la trombosis venosa profunda el dabigatran y el rivaroxaban, siendo los resultados clínicos muy parecidos a los del fármaco

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comparador, la warfarina o acenocumarol (Schulman S, et al. N Engl J Med 2009;361;2342-52 y EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499-510). Los resultados de los ensayos clínicos en Fase 3 de dabigatran y rivaroxaban realizados con pacientes en FA se comentan con detalle más adelante, por la enorme incidencia de este trastorno. El imprevisible impacto clínico (imprevisible si en sentido positivo o negativo) que supondría el cambio de las actuales políticas de tratamiento con antivitaminas K a estos nuevos anticoagulantes merecen una reflexión cautelosa. Otros nuevos fármacos, en distintas fases de desarrollo están siendo explorados en la actualidad. La Tabla 3 enumera varios de ellos, incluyendo los tres ya comentados, y su nivel de ensayo clínico actual.

Tabla 3 Lista de nuevos anticoagulantes en desarrollo clínico Agente

Compañía

Fase de ensayo clínico

Inhibidores directos de trombina Dabigatran etexilato

Boehringer Ingelheim

3

AZD0837

Astra Zeneca

2

MCC 977

Mitsubishi Pharma

2

Rivaroxaban

Bayer, Ortho-McNeill

3

Apixaban

Bristol-Myers Squibb, Pfizer

3

Betrixaban

Portola

2

YM150

Astellas

2

Edoxaban

Daichi Sankyo

3

TAK-442

Takeda

2

Otamixaban (parenteral)

Sanofi-Aventis

2

Idraparinux (parenteral)

Sanofi-Aventis

3

Idrabiotaparinux (parenteral)

Sanofi-Aventis

3

Aryx Therapeutics

2b

Inhibidores directos del factor Xa

Inhibidores indirectos del factor Xa

Nuevos antagonistas de la vitamina K ATI-5923

Tomado de Garcia D, et al. Blood 2010;115:15-20 3. Fibrilación auricular y nuevos anticoagulantes orales: Dabigatran y Rivaroxaban Disponemos ya de resultados relevantes de grandes ensayos clínicos realizados con dabigatran etexilato y rivaroxaban en pacientes con FA.

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3.1

Dabigatran y Fibrilación auricular

El dabigatran etexilato (Pradaxa ®) es un pro-fármaco que se convierte rápidamente en dabigatran activo en el intestino, el plasma y el hígado. El dabigatran se une de forma univalente y reversible al F IIa (es decir, la trombina) y lo inhibe. Su biodisponibilidad es baja (alrededor de un 7%), las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la toma oral y su vida media circulante es de unas 12-15 horas. Su excreción predominante es por via renal (más del 80%) y no se ve influido por el sistema del citocromo P450. En principio, dabigatran necesita una dosis oral diaria y fija (en dos tomas), independiente de la edad, peso y raza, con efectos anticoagulantes predecibles y constantes, sin interacciones relevantes con la comida u otros fármacos, y sin necesidad de controles de coagulación. El estudio RE-LY (Randomized Evaluation of long-term Anticoagulant Therapy) ha comparado los resultados clínicos del dabigatran con la warfarina en pacientes con FA. (Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009;361:113951). Se trata de un estudio randomizado de no inferioridad, realizado en 951 Centros de 44 Países y en el que participaron 18.113 pacientes con FA (edad media: 71 años) y al menos un factor de riesgo más para embolia cerebral, que recibieron de forma ciega tratamiento con Dabigatran 110 mg o 150 mg dos veces al día, o de forma no ciega, Warfarina ajustada a INR 2-3. El estudio tuvo un seguimiento medio de 2 años. Siendo un estudio de no-inferioridad, trataba de responder a la pregunta: ¿es dabigatran al menos tan seguro y eficaz como warfarina en ese grupo de pacientes? La variable de resultado principal quedó definida como los ictus embolígenos o los episodios embóligenos sistémicos sufridos por los pacientes que participaron en el estudio. La variable de resultado principal en relación a la seguridad fueron las hemorragias graves. Para satisfacer la hipótesis de no-inferioridad, se requirió que el límite superior del IC 97,5% del riesgo relativo de sufrir un episodio de la variable de resultado principal con dabigatran, en comparación con warfarina, fuera < 1.46 (ese margen procede de un meta-análisis realizado con anti-Vit K frente a un tratamiento control, en pacientes en FA). Los resultados obtenidos fueron: Dabigatran 110 mg

Dabigatran 150 mg

Warfarina

%/pacientes-año

%/pacientes-año

%/pacientes-año

Mortalidad

3.75 (RR 0.91)

3.64 (RR 0.88)

4.13

Embolia cerebr/perif.

1.53 (RR 0.91)

1.11 (RR 0.66)

1.69

Hemorragia cerebral

0.12

0.10

0.38

Sangrado mayor

2.71

3.11

3.36

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5

Tasa abandono IAM

20.7

21.2

16.6

0.72 (RR 1.35)

0.74 (RR 1.38)

0.53

Tanto en la dosis de 110 mg como en la de 150 mg, se cumple el criterio de no-inferioridad al ser el límite superior del IC 95% del RR menor a 1.46. Los autores concluyen que, el uso de dabigatran 110 mg (2 veces al día) en pacientes con FA se asocia a tasas de ictus y episodios embólicos sistémicos similares a los obtenidos con warfarina y con una tasa inferior de hemorragias graves. A una dosis de 150 mg (2 veces al día), dabigatran se asoció con menores tasas de ictus y episodios embólicos a los obtenidos con warfarina y tasas similares de hemorragias graves. El pasado Octubre 2010, la FDA dio su aprobación para que el Dabigatran pueda ser utilizado como tratamiento en la prevención de episodios trombo-embólicos en pacientes con FA. En España, podría estar disponible a mediados del 2011.

3.2

Rivaroxaban y Fibrilación auricular

El rivaroxaban (Xarelto) es un inhibidor directo del factor Xa, que presenta niveles máximos en plasma unas 3 horas después de la ingestión oral. Su vida media es de 9-13 horas, aunque aumenta de forma notoria en mayores de 75 años. Tiene muy poca interacción con otros fármacos y la comida no afecta apenas su absorción intestinal. La biodisponibilidad por vía oral es del 80% y el 66% de la dosis se excreta por vía renal. El estudio ROCKET AF ha comparado los resultados clínicos de rivaroxaban con la warfarina en pacientes con FA (Resultados presentados en el Congreso de la American Heart Association 2010, en Chicago. Pendiente de publicación). Este es un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico, basado en eventos, también de no-inferioridad y en el que han participado14.264 pacientes. Se ha comparado la eficacia y la seguridad de rivaroxaban oral una vez por día (20 mg) con la de warfarina en dosis ajustadas para prevenir el ictus o el embolismo sistémico secundarios a la FA. La duración del seguimiento ha sido 12-32 meses. Resultados principales Los resultados obtenidos son: Rivaroxaban 20 mg

Warfarina

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Mortalidad

1.87 %

2.21%

Embolia cerebr/perif.

2.12%

2.42%

Hemorragia intracraneal

0.49%

0.74%

Sangrado mayor

3.60%

3.45%

14.91 %

14.52%

0.91%

1.12

Sangrado relevante IAM

Los datos demuestran, como en la Tabla precedente del estudio con dabigatran, que el rivaroxaban es clínicamente comparable con el TAO manejado de la forma habitual (en Unidades Especializadas de Tratamiento Anticoagulante). A pesar de algunos resultados estadísticos significativos (en uno u otro sentido) la diferencia en las tasas de complicaciones es muy pequeña. Y cabe aquí recordar que la significación estadística no siempre se traduce en una clara significación clínica. Otro hecho crucial que debe ser recordado en este punto es que no existe una comparación directa entre los nuevos anticoagulantes y el autocontrol del TAO. En cambio, la diferencia entre el autocontrol del TAO y el control tradicional del TAO (el empleado en los estudios RELY y ROCKET) si ha quedado establecido de manera evidente, a favor del autocontrol, y en este caso la ventaja del autocontrol es clínicamente muy relevante. Véase el documento titulado “El autocontrol del tratamiento anticoagulante oral” en esta misma página Web.

4. Dabigatran, Rivaroxaban y fibrilación auricular. Un momento de cautela. Desde la publicación de esos resultados, se ha generado una gran expectación entre la comunidad de cardiólogos ante la posibilidad de sustituir totalmente el tratamiento anticoagulante clásico con anti-VitK (Sintrom / warfarina) y sustituirlo por estos nuevos fármacos que no requieren, en teoría, controles analíticos. Sin embargo, muchos hematólogos y una gran cantidad de cardiólogos han intentado frenar esa euforia inicial con una postura de mucha prudencia. Hace muy poco tiempo, otro prometedor inhibidor oral de la trombina, el

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ximelagatran, ya tuvo que ser retirado por su toxicidad hepática después de crear muchas expectativas. Dichos profesionales, entienden que dabigatran o rivaroxaban (y los otros fármacos en proceso de ensayo) puedan ser una alternativa al tratamiento con anti-VitK, pero otra cosa muy distinta es que vayan a sustituir la terapia clásica del TAO de forma automática. Existen importantes argumentos que apoyan esa postura: 4.1 Limitaciones de los estudios RELY y ROCKET -

Los estudios están patrocinados por los laboratorios que se van a beneficiar del fármaco investigado. Los gigantescos intereses económicos puestos en juego, obligan a políticas de marketing agresivas y a campañas comerciales no siempre objetivas.

-

Se trata de estudios de no-inferioridad. La EMEA recomienda en este tipo de estudios un análisis por intención de tratar y un análisis por protocolo. En el estudio RELY no se hace un análisis per protocol (lo que podría favorecer a dabigatran) y además, el margen de no-inferioridad tiene una dudosa relevancia clínica. En cambio, en el avance de publicación del estudio ROCKET se enfatizan los resultados del análisis per protocol porque son los que resultan discretamente significativos a favor del rivaroxaban, mientras que los resultados intention-to-treat, de mayor valor metodológico, sólo demuestran la no-inferioridad del rivaroxaban frente a la warfarina.

-

En RELY, la rama del estudio tratada con warfarina es abierta lo cual favorece la aparición de sesgos.

-

En ambos estudios, se compara contra warfarina, no contra Sintrom. Siendo estos dos fármacos de características diferentes, no podemos en rigor extrapolar los resultados (las diferencias observadas) al paciente tratado con Sintrom, mayoritario en España. No obstante, se suele aceptar con escasos matices su aplicabilidad a nuestro medio.

-

Ambos estudios se comparan con un control convencional del TAO (1 control mensual), y no con el Autocontrol (normalmente con controles semanales y dosificación por el propio paciente), el cual disminuye las complicaciones entre un 30-50%.

-

En el estudio RELY, la tasa de Infarto agudo de miocardio es superior con dabigatran y no sabemos explicar por qué. Aunque la diferencia de 0.2% y año parece pequeña, sólo en EEUU hay aproximadamente 2,3 millones de adultos en FA, lo cual representaría un importante número de IAM como resultado del uso de dabigatran. Este potencial problema de los inhibidores directos de la trombina está siendo objeto de investigación (Christersson C, et al. J Intern Med 2011. Epub ahead of print) y ha motivado análisis especiales de los resultados de diversos estudios que sugieren un

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papel protector de la warfarina del riesgo de infarto en comparación con otros fármacos (Lip GYH y Lane DA. Am J Med 2010; 123:785-9). -

En el estudio RELY se constató una elevada tasa de abandonos (> 20%) en los pacientes que tomaron dabigatran.

4.2 Limitaciones de los nuevos anticoagulantes -

Todavía no sabemos qué dosis de dabigatran serán las recomendadas: 110 mg o 150 mg.

-

Como gran ventaja de dabigatran y rivaroxaban se subraya la ausencia de controles del nivel de anticoagulación. En cambio, muchos expertos piensan que, en tratamientos crónicos de estrecho margen terapéutico y potenciales complicaciones graves (embolia / hemorragia), la ausencia de control es mucho más perjudicial que un control adecuado. La monitorización periódica permite ajustar y rectificar la pauta de tratamiento. También permite distinguir, en caso de complicaciones, entre fallo del tratamiento o incumplimiento del paciente.

-

No existe todavía un test de laboratorio capaz de medir eficazmente el efecto de los nuevos fármacos.

-

El dabigatran debe administrarse en una dosis 2 veces por día. Este hecho, contribuye de forma importante a favorecer el bajo cumplimiento del tratamiento. Sólo en el estudio RELY – donde los pacientes estaban monitorizados muy de cerca - la tasa de abandonos fue del 21 % a los 2 años. Muchos piensan que, tras varios años de tratamiento, el grado de cumplimiento del dabigatran sería similar al de antiHTA y estatinas, en torno al 50-70%, lo cual tendría consecuencias muy graves. Lo mismo puede suceder con el rivaroxaban y los próximos fármacos por ausencia de controles periódicos que podría relajar a los pacientes, hecho que apenas se observa en los pacientes actuales en TAO. El tratamiento con Sintrom suele obtener niveles de cumplimiento del 90-95%. En el caso de dabigatran y rivaroxaban, la mayor virtud (no-necesidad de controles) podría convertirse en el mayor defecto.

-

Debido a las vidas medias tan cortas, después de 20-24 h sin tomar los nuevos fármacos, el efecto anticoagulante desaparecería casi completamente, dejando expuesto al paciente. El mal cumplimiento puede afectar a la eficacia del tratamiento mucho más que en el caso de los antagonistas de vitamina K.

-

El dabigatran no está exento de efectos secundarios; la dispepsia grave fue el motivo de abandono en muchos pacientes. Además, todavía no existe experiencia suficiente en el tiempo y con muchos

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más pacientes para saber otros efectos aún desconocidos. Otra limitación de dabigatran y rivaroxaban reside en el riesgo de sobredosificación en presencia de insuficiencia renal moderada o grave y tampoco se tiene experiencia en ancianos. -

El dabigatran tampoco está exento de interacciones farmacológicas: las concentraciones del fármaco pueden aumentar significativamente en presencia de verapamil, amiodarona y especialmente quinidina.

-

Ni dabigatran ni rivaroxaban pueden utilizarse en pacientes portadores de válvula cardíaca. Parece difícil que eso pueda ocurrir en un futuro, puesto que esos pacientes precisan una terapia anticoagulante muy individualizada (factores dependientes de la prótesis y el paciente), y requieren vigilancia variable en los distintos momentos del tratamiento.

-

De momento, no existe un antídoto eficaz para el caso de hemorragia grave aguda para ninguno de los nuevos anticoagulantes.

-

Por último, es muy importante atender al elevado coste de los nuevos fármacos, en comparación con los costes actuales del TAO (Freeman JV, et al. Ann Intern Med 2010 y Schulman S, et al. J Thromb Haemost 2010;8:2192-200). Como ejemplo, o

Coste anual por paciente sintrom: 300-500 euros.

o

Coste anual por paciente dabigatran: 1.800 – 2.000 euros.

o

Precio medio mensual dabigatran: 80 euros.

o

Precio medio mensual sintrom (incluyendo control): 23,6 euros.

REFERENCIAS

1. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:11391151. 2. Christersson C, et al. Treatment with an oral direct thrombin inhibitor decreases platelet activity but increases markers of inflammation in patients with myocardial infarction. J Intern Med 2001. Jan 22. Epub ahead of print.

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3. EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499-2510. 4. Freeman JV, et al. Cost-effectiveness of dabigatran compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2011;154:1-11. 5. Garcia D, et al. The new oral anticoagulants. Blood 2010;115:15-20. 6. Levi M, et al. Improving antithrombotic management in patients with atrial fibrillation: current status and perspectives. Semin Thromb Hemost 2009;35:527-542. 7. Lip GYH, Lane DA. Does warfarin for stroke thromboprophylaxis protect against MI in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010;123:785-789. 8. Phillips KW y Ansell J. The clinical implications of new oral anticoagulants: will the potential advantages be achieved? Thromb Haemost 2010;103:34-39. 9. Schulman S, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361:2342-2352. 10. Schulman S, et al. Direct and indirect costs of management of long-term warfarin therapy in Canada. J Thromb Haemost 2010;8:2192-2200. 11. Ufer M. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Thromb Haemost 2010;103:572-585. 12. Wolf PA, et al. Atrial fibrillation as independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.

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