FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Meropenem Color Pharma 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Meropenem Color Pharma 500 mg polvo para solución inyectable y para perfusión Cada vial contiene meropenem trihidrato equivalente a 500 mg de meropenem anhidro.

Excipientes: Cada vial de 500 mg contiene 104 mg de carbonato sódico que equivalen a aproximadamente 2,0 mEq de sodio (aproximadamente 45 mg). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable y para perfusión. Polvo blanco a amarillo claro.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Meropenem Color Pharma está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños mayores de 3 meses (ver secciones 4.4 y 5.1):

• Neumonía, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial

• Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística

• Infecciones complicadas del tracto urinario

• Infecciones complicadas intra­abdominales

• Infecciones intra­ y post­parto

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• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos

• Meningitis bacteriana aguda

Meropenem Color Pharma puede emplearse en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospecha que es debida a infección bacteriana.  Deben tenerse en cuenta las guías oficiales para el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2. Posología y forma de administración Las tablas a continuación aportan recomendaciones generales para el tratamiento.

La dosis administrada de meropenem y la duración del tratamiento deben tener en cuenta el tipo de infección a tratar, incluyendo su gravedad y la respuesta clínica. Cuando se traten algunos tipos de infecciones, como las infecciones nosocomiales debidas a Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp., puede ser particularmente apropiada una dosis de hasta 2 g tres veces al día en adultos y adolescentes, y una dosis de hasta 40 mg/kg tres veces al día en niños. Se necesitan consideraciones adicionales en cuanto a la dosis cuando se traten pacientes con insuficiencia renal (para más información ver a continuación). Adultos y adolescentes Dosis a ser administrada cada 8 horas

Infección Neumonía, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad y neumonía nosocomial Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística Infecciones complicadas del tracto urinario Infecciones complicadas intra-abdominales Infecciones intra- y post-parto Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Meningitis bacteriana aguda Tratamiento de pacientes con neutropenia febril

500 mg ó 1 g 2g 500 mg ó 1 g 500 mg ó 1 g 500 mg ó 1 g 500 mg ó 1 g 2g 1g

Meropenem se administra normalmente por perfusión intravenosa durante aproximadamente 15 a 30 minutos (ver secciones 6.2, 6.3 y 6.6). Alternativamente, se pueden administrar dosis de hasta 1 g mediante inyección intravenosa en bolus durante aproximadamente 5 minutos. Se dispone de datos limitados sobre seguridad para avalar la administración de una dosis de 2 g en adultos mediante inyección intravenosa en bolus.

Insuficiencia renal En adultos y adolescentes con aclaramiento de creatinina inferior a 51 ml/min, la dosis debe ser ajustada, tal y como se indica a continuación. Los datos para avalar la aplicación de estos ajustes de dosis para una unidad de dosis de 2 g son limitados. Dosis (basada en un rango

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Aclaramiento de “unidad” de dosis de Frecuencia de creatinina 5 0 0 m g o 1 g o 2 g, ver (ml/min) tabla anterior) 26-50

1 unidad de dosis

10-25

mitad de una unidad de dosis cada 12 horas

2 >2

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Streptococcus pneumoniae 1 2 -Otros estreptococos nota 3 Enterococcus ≤ 2 Staphylococcus 2 Haemophilus influenzae 1 y ≤ 0,25 Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis 2,4

Anaerobios Grampositivos Anaerobios Gramnegativos Puntos de corte no asociados a especies5

≤ 2 ≤ 2 ≤ 2

2 -nota 3 >2 > 0,25 >8 >8 >8

1 Los puntos de corte de Meropenem para Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en meningitis son 0,25/1

mg/l. 2 Las cepas con valores de CIM por encima del punto de corte S/I son raras o no se han notificado todavía. Se deben repetir las pruebas de identificación y sensibilidad antimicrobiana de tales cepas aisladas y enviarlas a un laboratorio de referencia si se confirma el resultado. Las cepas aisladas confirmadas con una CIM por encima del punto de corte de resistencia actual (en cursiva), deben notificarse como resistentes hasta que haya una evidencia acerca de la respuesta clínica. 3 La sensibilidad de estafilococos a meropenem se deriva de la sensibilidad a meticilina. 4 Los puntos de corte de meropenem en Neisseria meningitidis se refieren solo a meningitis. 5 Los puntos de corte no asociados a especies han sido determinados principalmente a partir de datos de PK/PD y son independientes de las distribuciones de la CIM de especies específicas. Se emplean para especies no mencionadas en la tabla y notas al pie de tabla. -- = No se recomiendan pruebas de sensibilidad ya que la especie es un objetivo limitado para el tratamiento con el medicamento. ___________________________________________________________________________ Para las especies seleccionadas, la prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo, y es deseable una información local sobre dicha resistencia, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar asesoramiento experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente sea cuestionable en al menos algunos tipos de infecciones. La siguiente tabla de patógenos se deriva de la experiencia clínica y de las guías terapéuticas.

Especies frecuentemente sensibles Aerobias Gram-positivas Enterococcus faecalis $ Staphylococcus aureus (sensible a meticilina)£ Especies de Staphylococcus (sensible a meticilina) incluyendo Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (Grupo B) Grupo de Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (Grupo A) Aerobias Gram-negativas Citrobacter freudii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca

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Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Anaerobias Gram-positivas Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Especies de Peptostreptococcus (incluyendo P. micros, P anaerobius, P. magnus) Anaerobias Gram-negativas Bacteroides caccae Grupo de Bacteroides fragilis Prevotella bivia Prevotella disiens Especies para las que una resistencia adquirida puede ser un problema Aerobias Gram-positivas Enterococcus faecium $† Aerobias Gram-negativas Especies de Acinetobacter Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Organismos inherentemente resistentes Aerobios Gram-negativos Stenotrophomonas maltophilia Especies de Legionella Otros microorganismos Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Especies que muestran sensibilidad natural intermedia £ Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a meropenem

† Tasa de resistencia ≥ 50% en uno o más de los países de la UE.

5.2. Propiedades farmacocinéticas En individuos sanos la semivida media plasmática es aproximadamente 1 hora; el volumen de distribución medio es aproximadamente 0,25 l/kg (11-27 l) y el aclaramiento medio es 287 ml/min a 250 mg, cayendo a 205 ml/min a 2 g. Dosis de 500, 1000 y 2000 mg en perfusión durante 30 minutos, dan unos valores de Cmax media de aproximadamente 23, 49 y 115 μ g/ml respectivamente, siendo los valores del AUC correspondientes 39,3, 62,3 y 153 μ g.h/ml. Los valores de Cmax después de la perfusión durante 5 minutos son 52 y 112 μ g/ml tras dosis de 500 y 1000 mg respectivamente. Cuando se administran dosis múltiples cada 8 horas a individuos con función renal normal, no hay acumulación de meropenem. Un estudio en 12 pacientes a los que se administró 1000 mg de meropenem cada 8 horas tras cirugía para infecciones intraabdominales, mostró una Cmax y semivida comparables a individuos normales, pero un mayor volumen de distribución de 27 l.

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Distribución La unión a proteínas plasmáticas promedio de meropenem fue aproximadamente del 2% e independiente de la concentración. Tras una administración rápida (5 minutos o menos) la farmacocinética es biexponencial, pero es mucho menos evidente tras 30 minutos de perfusión. Se ha mostrado que meropenem penetra de forma adecuada en algunos fluidos y tejidos corporales: incluyendo pulmón, secreciones bronquiales, bilis, fluido cerebroespinal, tejidos ginecológicos, piel, fascia, músculo y exudados peritoneales. Metabolismo Meropenem se metaboliza por hidrólisis del anillo betalactámico, generando un metabolito microbiológicamente inactivo. In vitro, meropenem muestra una sensibilidad reducida a la hidrólisis por la dehidropeptidasa­I humana (DHP­I) en comparación con imipenem, y no se requiere la co­administración de un inhibidor de la DHP-I. Eliminación Meropenem se excreta inalterado principalmente a través de los riñones; aproximadamente el 70% (50­75%) de la dosis se excreta inalterada en 12 horas. Se recupera un 28% adicional como el metabolito microbiológicamente inactivo. La eliminación fecal representa sólo aproximadamente el 2% de la dosis. El aclaramiento renal determinado y el efecto de probenecid muestran que meropenem sufre tanto filtración como secreción tubular. Insuficiencia renal Una insuficiencia renal da lugar a un AUC en plasma mayor y una semivida más prolongada para meropenem. Existieron aumentos del AUC de 2,4 veces en pacientes con una insuficiencia moderada (CrCL 33-74 ml/min), de 5 veces en una insuficiencia grave (CrCL 4­23 ml/min) y de 10 veces en pacientes hemodializados (CrCL  80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal, el AUC del metabolito con el anillo abierto microbiológicamente inactivos aumentó también considerablemente. Se recomienda el ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (ver sección 4.2). Meropenem se elimina por hemodiálisis, siendo el aclaramiento aproximadamente 4 veces mayor durante la hemodiálisis que en pacientes anúricos.

Insuficiencia hepática Un estudio en pacientes con cirrosis alcohólica no muestra efecto de la enfermedad hepática sobre la farmacocinética de meropenem tras dosis repetidas. Pacientes adultos Estudios de farmacocinética realizados en pacientes, no han mostrado diferencias farmacocinéticas significativas frente a individuos sanos con función renal equivalente. Un modelo de población desarrollado a partir de datos en 79 pacientes con infección intraabdominal o neumonía, mostró que el volumen central depende del peso, y la eliminación del aclaramiento de creatinina y la edad. Pediatría En niños con infección, la farmacocinética a dosis de 10, 20 y 40 mg/kg mostró valores de Cmax aproximados a aquellos en adultos tras dosis de 500, 1000 y 2000 mg respectivamente. La comparación mostró una farmacocinética consecuente entre las dosis y las semividas similar a aquellas observadas en los adultos, en todos salvo en los individuos más jóvenes (CIM para P. aeruginosa en el 95% de los neonatos prematuros y en el 91% de los neonatos a término. Pacientes de edad avanzada Estudios de farmacocinética en individuos sanos de edad avanzada (65­80 años) han mostrado una reducción en el aclaramiento plasmático, que se corresponde con una reducción del aclaramiento de creatinina asociado a la edad, y una

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reducción menor en la eliminación no renal. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en casos de insuficiencia renal moderada a grave (ver sección 4.2)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad Los estudios en animales indican que meropenem se tolera adecuadamente por el riñón. La evidencia histológica del daño tubular renal se observó en ratones y perros solamente a dosis de 2000 mg/kg y superiores tras una o más administraciones y en monos a 500 mg/kg en un estudio a 7 días. Meropenem se tolera generalmente de forma adecuada por el sistema nervioso central. Se observaron efectos en estudios de toxicidad aguda en roedores a dosis por encima de 1000 mg/kg. La DL 50 intravenosa de meropenem en roedores es superior a 2000 mg/kg. En estudios a dosis repetidas de hasta 6 meses de duración, se observaron únicamente efectos menores, incluyendo una disminución en los parámetros de los hematíes en perros. En los estudios en ratas hasta 750 mg/kg y en monos hasta 360 mg/kg, no existió evidencia de potencial mutagénico en una batería convencional de tests, ni tampoco toxicidad reproductiva, incluyendo potencial teratogénico. En un estudio preliminar en monos existió una mayor incidencia de abortos a 500 mg/kg. No hubo evidencia de aumento de sensibilidad a meropenem en animales jóvenes en comparación con los adultos. La formulación intravenosa se toleró satisfactoriamente en los estudios con animales. En los estudios en animales, el único metabolito de meropenem presentó un perfil similar de toxicidad.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Meropenem Color Pharma 500 mg: carbonato sódico anhidro

6.2. Incompatibilidades Meropenem Color Pharma no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez 3 años.

Tras la reconstitución: Las soluciones reconstituidas para inyección o perfusión intravenosa deben utilizarse inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el inicio de la reconstitución y el final de la inyección o perfusión intravenosa, no debe exceder de una hora.

6.4. Precauciones especiales de conservación Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. No congelar la solución reconstituida.

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6.5. Naturaleza y contenido del envase Meropenem Color Pharma 500 mg: Vial de vidrio tipo III incoloro, de 20 ml cerrado con un tapón de goma de bromobutil de 20 mm y precinto de seguridad de fácil apertura, en envases conteniendo 1 vial ó 10 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Inyección Para emplear meropenem en inyección intravenosa en bolus se debe reconstituir con agua estéril para inyección. Perfusión Los viales para perfusión intravenosa de meropenem se pueden reconstituir directamente con soluciones para perfusión de cloruro sódico al 0,9% o de glucosa al 5%. Para la reconstitución y administración de la solución se deben emplear técnicas asépticas estándares. La solución se debe agitar antes de utilizar. Las soluciones reconstituidas son claras y de color amarillo pálido. Cada vial es sólo para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN Color Pharma Lda. Praceta do Farol, Lote 101 2750-610 Cascais Portugal Teléfono: +351 241 823 850 Fax: +351 241 823 859 Correo electrónico: [email protected]

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN XXXXX – Envase con un único vial, conteniendo 500 mg de polvo para solución inyectable o para perfusión, vial de vidrio tipo III XXXXX – Envase con 10 viales, conteniendo 500 mg de polvo para solución inyectable o para perfusión, vial de vidrio tipo III

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Septiembre 2013

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