Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada

Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada. Jesús Ruiz Contrerasa [[email protected]], Gala López Gonzálezb, Amalia Martínez Antónb. a

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Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada. Jesús Ruiz Contrerasa [[email protected]], Gala López Gonzálezb, Amalia Martínez Antónb. a

Profesor Titular, Universidad Complutense de Madrid. b MIR-Pediatría. Departamento de Pediatría. Hospital Universitario 12 de Octubre [Servicio Madrileño de Salud, Área 11]. Madrid.

Fecha de actualización: 09/06/2007 Guía_ABE_Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada (v.1/2007) Cita sugerida: Ruiz Contreras J, López González G, Martínez Antón A. Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada (v.1/2007). Guía_ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [en línea] [actualizado el 09/06/2007; consultado el dd/mm/aaaa]. Disponible en http://infodoctor.org/gipi/

Introducción La fiebre prolongada es una situación preocupante para los padres del niño y para el médico, ya que induce la sospecha de una enfermedad grave. Sin embargo, en el niño, la mayoría de las veces se debe a enfermedades autolimitadas o curables. Puntos clave -

La historia clínica (anamnesis y exploración) debe ser detallada, repasando, uno por uno, todos los órganos y sistemas.

-

Las pruebas de laboratorio o de imagen casi nunca proporcionarán un diagnóstico en el que no se ha pensado.

-

Es útil el principio general de que “las manifestaciones raras de las enfermedades comunes son más frecuentes que las manifestaciones comunes de las enfermedades raras”.

-

Un diagnóstico diferencial concienzudo y razonado de las enfermedades más probables es mucho más útil que descartar una lista de enfermedades.

Definiciones (../…) Enfermedad prolongada con fiebre

Enfermedad en la que la duración de la fiebre excede lo esperado para el diagnóstico clínico1, o:

Fiebre de origen desconocido (FOD) criterios diagnósticos

Temperatura mayor o igual de 38,3 ºC en varias ocasiones; más de 3 semanas de duración; y ausencia de diagnóstico después de una semana de estudios en el hospital o ausencia de diagnóstico después de al menos tres visitas ambulatorias y tres días en el hospital, o:

Fiebre facticia

Fiebre simulada o provocada por el paciente (síndrome de Munchäusen) o por sus padres o cuidadores (síndrome de Munchäusen por poderes)

Fiebre periódica

Episodios de una enfermedad en la que la fiebre, que es el síntoma principal, y otros signos y síntomas recurren con un patrón similar que se puede predecir, de días o semanas de duración, con intervalos de semanas o meses de normalidad. La periodicidad de los

Fiebre que después persiste como febrícula durante unos días o como un problema solo percibido por los padres o el niño

Fiebre de más de 8 días de duración sin causa conocida después de una semana de la anamnesis, exploración y estudios complementarios iniciales exhaustivos (hospitalarios o ambulatorios)

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Guía_ABE. Infecciones en Pediatría. Guía rápida para la selección del tratamiento antimicrobiano empírico [2007]

Definiciones (../…) episodios puede ser regular o irregular Fiebre recurrente

La fiebre y otros síntomas aparecen y desaparecen o se exacerban y apagan

Enfermedad prolongada con fiebre El cuadro sigue a una enfermedad, generalmente una infección viral u otra enfermedad autolimitada, que ha cursado con fiebre y síntomas constitucionales, pero de la que el niño no parece recuperarse completamente y no retorna a sus actividades normales (permanece tumbado o realizando tareas que no requieren esfuerzo físico) En la historia se registran múltiples síntomas vagos e inespecíficos, la exploración física y las pruebas de laboratorio son normales Suele afectar a niños con sentimientos de autoestima fuertemente ligados a la consecución de metas. El caso más habitual es un adolescente con febrícula o fiebre falsamente percibida, que no se siente bien para acudir al colegio o realizar sus actividades cotidianas. El problema afecta a la familia y modifica su actuación La clave para el diagnóstico es el contraste entre la duración de los síntomas y la ausencia de datos objetivos El tratamiento debe dirigirse a conseguir el regreso progresivo al colegio y al resto de actividades, aunque el niño se sienta realmente enfermo. En ocasiones puede ser necesaria una intervención psicoterapéutica

Fiebre de origen desconocido (FOD) Causas de FOD según la edad < 1 año

1 - 5 años

> 5 años

Infecciones

43%

28%

40%

Enfermedades inflamatorias2

Raras

13%

17%

Neoplasias3

Muy raras

3 - 8%

Etiología de la FOD en el niño4 (../…) Infecciones Bacterias (../…)

Virus

Hongos

Parásitos

Abscesos abdominales

CMV Virus de Epstein-Barr Virus hepatotropos VIH

Blastomicosis Coccidiomicosis Histoplasmosis

Larva migrans visceral Paludismo o malaria Toxoplasmosis

Bartonella henselae Brucelosis Chlamydia Endocarditis Fiebre Q Leptospirosis Mastoiditis Osteomielitis Pielonefritis Salmonelosis

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Etiología de la FOD en el niño4 (../…) Infecciones Bacterias (../…)

Virus

Hongos

Parásitos

Sinusitis Tuberculosis Tularemia Conectivopatías

Enfermedades malignas

Miscelánea

Artritis reumatoide juvenil (ARJ) Lupus eritematoso sistémico (LES) Panarteritis nodosa (PAN) Otras vasculitis

Enfermedad de Hodgkin Leucemia Linfoma no Hodgkin Neuroblastoma

Disautonomía familiar Displasia ectodérmica Enfermedad de Behçet Enfermedad inflamatoria intestinal Fiebre facticia Fiebre medicamentosa Hipertiroidismo Histiocitosis de Langerhans Síndromes hemofagocíticos Sarcoidosis

Manifestaciones clínicas y pruebas diagnósticas en algunas enfermedades que causan FOD (../…) Enfermedades Tuberculosis

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico

Las formas que con más frecuencia cursan con FOD son la miliar y otras formas extrapulmonares

El Mantoux puede ser negativo TC torácica: mayor sensibilidad que la Rx de tórax para demostrar el patrón miliar Biopsia de hígado y pulmón: granulomas en 80-90% de los casos Biopsia de MO: granulomas en un 50%

Virus EpsteinBarr (VEB)

En niños menores de 6 años puede tener una presentación atípica

Linfocitos atípicos, aumento de transaminasas

Infecciosas

Reacción de Paul-Bunnell5 Serología específica Citomegalovirus (CMV)

Puede manifestarse como síndrome mononucleósico o como fiebre prolongada

Serología para CMV

Bartonella henselae

Fiebre prolongada con linfadenitis regional, o

Antecedentes de contacto con gatos jóvenes

Fiebre prolongada con dolor abdominal y lesiones hipoecoicas en hígado y bazo, o Fiebre prolongada sin otros signos Discitis y abscesos intraespinales

Considerar en cualquier niño con fiebre (a veces de bajo grado) y dolor de espalda

Cultivo de orina para CMV6

Ecografía y TC: lesiones hipodensas en hígado y bazo Serología para Bartonella Determinación por PrCR TC y RM Gammagrafía ósea

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Manifestaciones clínicas y pruebas diagnósticas en algunas enfermedades que causan FOD (../…) Enfermedades

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico

En los niños más pequeños, incapacidad para la deambulación y para extender el tronco Endocarditis

Sospechar ante la aparición o modificación de un soplo Bacteriemia persistente a pesar de tratamiento antibiótico Esplenomegalia Hemorragias en “astilla”

Hemocultivos Ecocardiografía transtorácica o transesofágica La endocarditis con cultivos negativos puede estar causada por Bartonella henselae, Coxiella burnettii o bacterias HACEK7

Fiebre Q

Fiebre prolongada con aumento de transaminasas

Serología específica

Paludismo

Puede faltar el patrón recurrente

Búsqueda del parásito en sangre Determinación por PCR

Conectivopatías

Enfermedad de Still (ARJ)

Fiebre, irritabilidad, artralgias, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia (moderada), poliserositis Exantema evanescente que aumenta con la fiebre y desaparece con el descenso térmico

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Criterios clínicos que definen la enfermedad

Diagnóstico clínico que exige descartar otras causas VSG elevada (generalmente > 60) Leucocitosis, anemia y trombopenia Cifras de ferritina muy altas Criterios clínicos ANA: positivos en más del 90% de los casos Anticuerpos frente a los antígenos Ro (SS-A) y La (SS-B): casi siempre positivos en LES con ANA negativos

Enfermedad de Crohn

Fiebre, retraso del crecimiento, incluso sin síntomas gastrointestinales

Otras enfermedades

A veces: aftas orales, fístulas rectales, artritis Enfermedades malignas

VSG elevada Anemia ferropénica TC o RM abdominal

Menos frecuentes que en adultos

VSG > 60 y con frecuencia >100

Fiebre, sudoración y síntomas constitucionales

Neutropenia o pancitopenia, aumento de LDH y ácido úrico. Examen de MO, biopsia de ganglios o de las organomegalias, si existen TC o RM dependiendo de los síntomas de localización

Histiocitosis de Langerhans

Fiebre, exantema en la mitad de los casos (maculopapular, pústulas, vesículas, eczema, petequias), linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, aumento de

Anemia, leucopenia, trombopenia Lesiones osteolíticas en hueso Demostración de células de Langerhans (marcadores S-100, C1a) en ganglios

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Manifestaciones clínicas y pruebas diagnósticas en algunas enfermedades que causan FOD (../…) Enfermedades

Fiebre por fármacos

Manifestaciones clínicas

Diagnóstico

transaminasas, diabetes insípida, exoftalmos o diarrea

linfáticos u otros órganos afectados

Cualquier tipo de fármaco puede causar esta reacción

Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda

Fiebre con buen estado general (característico)

La eosinofilia no es frecuente

A veces, bradicardia relativa y exantema maculopapular, urticarial o petequial

La VSG está elevada, entre 60-100 / 1º hora Aumento de transaminasas y fosfatasa alcalina (frecuente) La fiebre desparece en las 72 horas siguientes a la retirada del fármaco

Fiebre facticia Es una manifestación del síndrome de Munchäusen en los niños mayores y adolescentes o por poderes en los más pequeños Algunos datos que sugieren este cuadro son: pérdida del patrón habitual de la fiebre (por ejemplo, picos térmicos muy breves, ausencia del incremento vespertino), temperaturas altas sin aumento de calor en la piel o sin taquicardia y ausencia de fiebre si hay un observador presente Además de la manipulación del termómetro, hay otras formas de inducir la fiebre como la toma de fármacos o la inyección de fluidos corporales como saliva u otros líquidos contaminados, que producen bacteriemias polimicrobianas inexplicadas e infecciones recurrentes de partes blandas, como celulitis o abscesos subcutáneos

Fiebre periódica Las enfermedades que cursan con fiebre periódica son: -

Síndromes autoinflamatorios caracterizados por ataques recurrentes de inflamación aguda, sin autoanticuerpos ni células T autorreactivas, que son generalmente genéticos y hereditarios

-

Fiebres periódicas recurrentes de otras causas

Síndromes autoinflamatorios que cursan con fiebre periódica (../…) Síndrome

Manifestaciones clínicas

Alteración genética, diagnóstico y tratamiento

Fiebre mediterránea familiar

Episodios febriles recurrentes de 1-3 días de duración, con cronología irregular (frecuencia los ataques desde semanas a meses), acompañados de poliserositis:

Herencia autosómica recesiva. Mutaciones en el gen MEFV8

- Peritoneo (90% de los pacientes):

El tratamiento previene el desarrollo de amiloidosis

dolor abdominal con defensa y rebote, simulando apendicitis

- Pleuritis (15-30% de los pacientes)

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Síndromes autoinflamatorios que cursan con fiebre periódica (../…) Síndrome

Manifestaciones clínicas

Alteración genética, diagnóstico y tratamiento

- Pericarditis (raro) - Inflamación de la túnica vaginalis

testis: tumefacción testicular dolorosa

Artritis de grandes articulaciones de las extremidades inferiores (2ª afectación más frecuente) Afectación cutánea similar a la erisipela (30% de los pacientes), con tumefacción, calor y eritema del dorso del pie o región del tobillo Neutropenia cíclica

Comienza antes del año de edad y se caracteriza por episodios febriles de 5-7 días de duración, que en más de un 90% de los casos recurren cada 21 días

Herencia autosómica dominante. Anormalidad genética en el cromosoma 19p13.2, dando lugar a una mutación del gen de la elastasa (ELA2)

Úlceras orales, gingivitis, periodontitis, otitis media y sinusitis

Neutropenia inferior a 200 neutrófilos/ml que dura 3-5 días

Más raramente, peritonitis, sepsis por gérmenes gram-negativos o por clostridios

A veces la neutropenia ha desaparecido cuando los síntomas clínicos aparecen9 MO: precursores mieloides precoces presentes con ausencia de neutrófilos postmitóticos Tratamiento: G-CSF recombinante a dosis de 5 μg/kg/día, diariamente o en días alternos

Síndrome CINCA (rash cutáneo, meningitis crónica y artropatía)

Comienza poco después del nacimiento y dura toda la vida

Herencia autosómica dominante. Mutación en el gen CIAS1 (1q44)

Fiebre recurrente, urticaria no pruriginosa recurrente, inflamación articular grave y mialgias

Leucocitosis, aumento de reactantes de fase aguda

Afectación del SNC: cefaleas, convulsiones, episodios transitorios de hemiplejía, meningitis crónica Abombamiento frontal y anormalidades musculoesqueléticas Edema de papila, atrofia óptica, uveítis anterior Síndrome de hiper-IgD

Síndrome periódico asociado al

Comienzo temprano; la mediana son 6 meses de edad

Herencia autosómica recesiva. Alteración del gen de la mevalonato-quinasa (MVK 12p24)

Episodios febriles, cada 4-8 semanas, con escalofríos, linfadenopatía, dolor abdominal, vómitos, diarrea, dolores articulares, hepatoesplenomegalia y afectación cutánea; máculas eritematosas, pápulas, lesiones urticariales y nódulos

Leucocitosis y aumento de VSG y PrCR

Comienzo alrededor de los 3 años de edad (mediana)

Afecta, sobre todo, a personas de ascendencia irlandesa y escocesa

IgD elevada (< 100 U/ml) en todos los pacientes excepto en los menores de tres años IgA elevada en más del 80% No existe un tratamiento establecido

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Síndromes autoinflamatorios que cursan con fiebre periódica (../…) Síndrome

Manifestaciones clínicas

Alteración genética, diagnóstico y tratamiento

receptor del TNF o síndrome TRAPS (antigua fiebre de Hibernian)

Ataques recurrentes de fiebre, dolor abdominal generalmente de más de 5 días de duración

Herencia autosómica recesiva. Alteración del gen TNFRSF1A (12p13)

Mialgias migratorias en áreas localizadas (típico) y placas eritematosas migratorias, dolorosas a la palpación, calientes, en las zonas de mialgias

Tratamiento: prednisona 1 mg/kg/día en dosis única matutina, disminuyendo progresivamente en los 7-10 días siguientes10

Más del 80% de los pacientes tiene afectación ocular: conjuntivitis, edema y dolor periorbitarios Síndrome PFAPA (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis)

Episodios febriles de 4-5 días de duración, con temperaturas de hasta 40,5 ºC, que recurren cada 4-6 semanas Faringoamigdalitis con cultivos negativos. Adenitis cervical. Aftas bucales (menos frecuentes) El síndrome se resuelve en 6-10 años

Síndrome de Muckle-Wells

Síndrome de urticaria-sordera-amiloidosis (urticaria no pruriginosa, fiebre de bajo grado, artritis, conjuntivitis y sordera)

Hemograma: leucocitosis con neutrofilia y VSG elevada Esporádica, no hereditaria Tratamiento: prednisona 1 mg/kg de peso, 1 dosis al inicio del cuadro, la misma dosis al día siguiente y la mitad de la dosis los días 3 y 4. A veces la amigdalectomía resuelve las recurrencias Tratamiento: evitar el frío. Los esteroides y los anabolizantes tienen un efecto variable. Los antihistamínicos no son efectivos

Síndrome autoinflamatorio familiar por frío: tras la exposición al frío, el paciente desarrolla fiebre, urticaria, tumefacción y dolor articular

Aproximación diagnóstica a la FOD y la fiebre prolongada (../…) Anamnesis

Patrón y duración de la fiebre Posibles exposiciones ambientales: animales domésticos o salvajes, picaduras o viajes Interrogatorio por aparatos Historia familiar Preguntar por episodios previos (fiebre periódica)

Exploración física

Minuciosa por órganos y sistemas Exantema: enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Lyme, artritis reumatoide de comienzo sistémico11, VEB, endocarditis y erupciones medicamentosas Úlceras y aftas orales: síndrome PFAPA, LES, vasculitis, enfermedad de Crohn y enfermedad de Behçet Palpación del cuello: tiroiditis Repetición de la exploración diariamente Valoración del crecimiento Toma de la temperatura corporal12

Datos a investigar ante la sospecha de fiebre periódica

Pródromos y primer síntoma del episodio Secuencia de aparición de otros síntomas Temperatura máxima y duración de la fiebre Signos y síntomas asociados: exantemas, úlceras orales, dolores articulares, etc. Duración de los signos y los síntomas

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Aproximación diagnóstica a la FOD y la fiebre prolongada (../…) Similitud de la clínica entre episodios Historia familiar Etnia

Estudios complementarios para el diagnóstico de la FOD y la fiebre prolongada Indicados en la evaluación inicial

Indicados en situaciones especiales

Laboratorio13

Hemograma14 VSG y PrCR Bioquímica sanguínea (perfiles hepático, renal y LDH) Inmunoglobulinas Orina (sistemático y sedimento)

Factor reumatoide y ANA15

Microbiología

Hemocultivo (al menos 2) Cultivo de orina (al menos 2) Prueba de Mantoux Serología de VEB IgM de CMV y cultivo de orina para CMV

Imagen

Radiografía de tórax

Rx/TC de senos paranasales y mastoides16 TC torácica17 Tránsito intestinal/TC/RM abdominales18 Ecocardiograma19

Medicina nuclear

Gammagrafía20

Pruebas invasoras

Biopsia21 Aspiración de médula ósea22 Laparotomía

Pronóstico de la FOD -

Depende de la enfermedad que causa la FOD En niños, el pronóstico es bueno, mejor que en adultos23 La mayoría de los casos de FOD en los que no se llega a un diagnóstico se resuelve en 4-5 semanas24

Abreviaturas: ANA: anticuerpos antinucleares. ARJ: Artritis reumatoide juvenil. CMV: citomegalovirus. FOD: fiebre de origen desconocido. G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor (factor estimulante de colonias de granulocitos). Ig: inmunoglobulina. LDH: lactico-deshidrogenasa. LES: lupus eritematoso sistémico. MO: médula ósea. PAN: panarteritis nodosa. PCR: polimerase chain reaction (reacción en cadena de la polimerasa). PFAPA: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis (fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis). PrCR: proteína C reactiva. RM: resonancia magnética. Rx: radiografía. SNC: sistema nervioso central. TC: tomografía computarizada. TNF: tumor necrosis factor (factor de necrosis tumoral). VEB: virus de Epstein-Barr. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. VSG: velocidad de sedimentación globular.

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Notas aclaratorias25

1

Más de 10 días en una enfermedad respiratoria de vías altas o más de 3 semanas en una mononucleoisis, por ejemplo. 2

En niños de 1 a 5 años ARJ y en niños mayores ARJ, LES y poliomiositis.

3

Las neoplasias en niños son la causa de un 3-8% de los casos de FOD, en adultos de un 10-20%.

4

En una serie reciente de niños con FOD se diagnóstico un 70% de los casos: 38% infecciones, 13% enfermedades autoinmunes, 6% enfermedad de Kawasaki, 6% enfermedades malignas y 8% otras causas; en el 30% sin diagnóstico la enfermedad fue autolimitada. 5

La sensibilidad es menor del 50% en niños menores de 5 años.

6

El CMV puede cultivarse en la orina de portadores asintomáticos.

7

Bacterias HACEK: Haemophilus aphrofilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella

kingae. 8

Gen MEFV localizado en el brazo corto del cromosoma 16, que codifica una proteína, llamada pirina o marenostrina, que protege frente a la inflamación. 9

En los niños con historia compatible se debería realizar un recuento de neutrófilos 2 veces a la semana.

10

El tratamiento con prednisona disminuye la intensidad de los síntomas pero no la frecuencia de los ataques.

11

En la artritis reumatoide juvenil de comienzo sistémico es típico el exantema evanescente que aparece con el ascenso térmico y desaparece con la caída de la temperatura. 12

La toma de la temperatura se realizará en presencia de personal sanitario, sobre todo ante la sospecha de fiebre facticia. 13

Las pruebas de laboratorio no basadas en la anamnesis y la exploración física casi nunca proporcionan el diagnóstico. 14

Hemograma con recuento de las 3 series, fórmula leucocitaria diferencial y examen visual de sangre periférica.

15

En niños mayores de 5 años o con hallazgos sugerentes.

16

En casos de fiebre persistente sin diagnóstico.

17

La tomografía es más sensible que la Rx de tórax para demostrar el patrón miliar en tuberculosis.

18

El tránsito intestinal, la TC y la RM abdominales están indicados si existe anemia, anorexia y pérdida de peso, para descartar enfermedad de Crohn. La TC abdominal en ausencia de síntomas es una de las primeras exploraciones que se realiza en adultos, para descartar síndromes proliferativos y abscesos abdominales, pero su rendimiento no ha sido estudiado en niños.

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19

El ecocardiograma está indicado siempre que existan soplos u otros indicios de endocarditis.

20

La gammagrafía con isótopos tiene escasa utilidad cuando no está dirigida. Para el estudio de la FOD está indicada la gammagrafía con Tc99, por ser mejor que con Ga67 o In111. 21

La biopsia ganglionar está indicada si la FOD se prolonga y existen ganglios aumentados de tamaño. Se debe realizar estudio histológico, inmunohistoquímico y cultivos y tinciones, al menos, para micobacterias y Bartonella henselae. 22

El examen de MO es poco útil cuando no hay anormalidades en sangre periférica. Se debe cultivar para bacterias y micobacterias (rendimiento < 2-3%). 23

En adultos, un 10-30% fallecen a causa de la enfermedad que originó la FOD.

24

En un estudio en el que se siguió, durante 3 años y medio, a 19 niños con FOD en los que no se llegó al diagnóstico, no encontró enfermedad grave en ninguno de ellos.

Notas: la Guía ABE se actualiza al menos 1 vez al año. Próxima revisión prevista en el segundo trimestre de 2008. Los autores y editores recomiendan aplicar estas recomendaciones con sentido crítico en función de la experiencia del médico, de los condicionantes de cada paciente y del entorno asistencial concreto; así mismo se aconseja consultar también otras fuentes para minimizar la probabilidad de errores. Texto dirigido exclusivamente a profesionales. [L] Más información en: http://infodoctor.org/gipi/ [ ] Comentarios y sugerencias en: [email protected] Con la colaboración de: [©] Guía_ABE, 2007. ISBN: 978-84-95028-65-5

Guía_ABE_Fiebre de origen desconocido y fiebre prolongada (v.1/2007) 11 / 11

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