e171-4 & Parte XVII Enfermedades infecciosas

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA A PARTIR DE AGENTES INFECCIOSOS La infección por VIH, el agente causal del SIDA, es la causa infecciosa más importante de inmunodeficiencia adquirida (v. cap. 268). Sin tratamiento, la infección por VIH tiene graves efectos sobre la inmunidad mediada por las células T, lo que lleva a una mayor susceptibilidad al mismo tipo de infecciones que en las inmunodeficiencias primarias de células T (tabla 171-3). Otros organismos también pueden alterar el sistema inmunitario de forma temporal. La neutropenia transitoria asociada con virus adquiridos en la comunidad produce, en raras ocasiones, una infección bacteriana significativa. Se pueden producir infecciones secundarias debido a un trastorno de la inmunidad o a una alteración de Tabla 171-3 ENFERMEDADES ESTABLECIDAS COMO CAUSA DE FIEBRE EN 70 CASOS DE FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO ASOCIADA AL VIH ETIOLOGÍA

INFECCIONES MACD Neumonía por Pneumocystis jiroveci CMV Histoplasmosis Viral (no CMV)* Bacteriana Mycobacterium tuberculosis Fúngica (no histoplasmosis)y Parasitariaz Mycobacterium genavense TOTAL NEOPLASIAS Linfoma Sarcoma de Kaposi TOTAL OTRAS Fiebre medicamentosa Enfermedad de Castleman TOTAL

MOMENTOS EN QUE SE ESTABLECIÓ EL DIAGNÓSTICO N.° %

22 10

31 13

8 5 5 4 4 2 2 1 63

11 7 7 5 5 3 3 1 88

5 1 6

7 1 8

2 1 3

3 1 4

*Incluye hepatitis C, hepatitis B, neumonía por adenovirus, esofagitis por el virus del herpes simple y encefalitis por varicela-zóster (1 caso de cada). yIncluye criptococosis diseminada y aspergilosis pulmonar (1 caso de cada). zIncluye toxoplasmosis cerebral y criptosporidiosis diseminada (1 caso de cada). CMV, citomegalovirus; MACD, Mycobacterium avium complex diseminado; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana. De Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores: Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases, 7.a ed., vol. 1, Filadelfia, 2010, Churchill Livingstone.

[(Figura_1)TD$IG]

Figura 171-1 Guía para el tratamiento inicial del paciente neutropénico con fiebre. La cefepima o el meropenem pueden ser tan eficaces como la ceftazidima o el imipenem en monoterapia. *Se deben evitar los aminoglucósidos si el paciente también está recibiendo fármacos nefrotóxicos, ototóxicos o bloqueantes neuromusculares; si tiene disfunción renal o electrolítica grave, o si se sospecha que tiene meningitis (debido a la mala perfusión a través de la barrera hematoencefálica). (Adaptada de Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP y cols.: 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 34:730–751, 2002.)

la inmunidad de la mucosa normal, como demuestra el aumento del riesgo de neumonía por S. pneumoniae tras la infección por el virus de la gripe y de celulitis por Streptococcus del grupo A y fascitis tras la varicela.

NEOPLASIAS El sistema inmunitario de los niños con neoplasias se ve comprometido por el tratamiento del cáncer y, en algunas ocasiones, por los efectos directos del cáncer en sí mismo. El tipo, duración e intensidad del tratamiento antineoplásico continúan siendo los principales factores de riesgo de infección en estos niños, y con frecuencia afectan a múltiples ramas del sistema inmunitario. La presencia de alteraciones en las membranas mucosas, los catéteres, la malnutrición, la exposición prolongada a antibióticos y las hospitalizaciones frecuentes aumentan el riesgo de infección en estos niños. Aunque pueden afectarse varias ramas del sistema inmunitario, la alteración que predispone a la infección en los niños que padecen cáncer es la neutropenia. Su grado y duración se han considerado siempre factores predictores fiables del riesgo de infección en los niños con tratamiento antineoplásico. El riesgo es mayor en los pacientes con recuento de neutrófilos 500 células/mm3 pero 100 días). Los defectos específicos de las defensas del huésped que predisponen a infección varían en cada uno de estos períodos (tabla 171-5). La neutropenia y las alteraciones en la inmunidad celular y la disfunción de la inmunidad humoral se producen en momentos específicos tras el trasplante, mientras que las alteraciones en las barreras anatómicas, debidas a los catéteres y a la mucositis secundaria a la radiación o a la quimioterapia, crean defectos en las defensas del huésped que se manifiestan durante cualquiera de los períodos que siguen al trasplante.

PERÍODO PRETRASPLANTE Los niños llegan al TCM con antecedentes heterogéneos de enfermedades subyacentes, de exposición a quimioterapia, de grado de inmunodepresión y de infecciones previas. Aproximadamente el 12% de las infecciones en los adultos receptores de TCM ocurre durante el período pretrasplante. Con frecuencia, estas infecciones se deben a bacilos gramnegativos y se manifiestan como infecciones locales de la piel, tejidos blandos y tracto urinario. Es importante destacar que la infección durante este período no retrasa o afecta negativamente al injerto ni modifica su resultado. PERÍODO PREINJERTO Las infecciones que predominan en este período (0-30 días) son las bacterianas. La infección más frecuentemente documentada es la bacteriemia, que se produce en hasta el 50% de los TCM en los primeros 30 días que siguen al trasplante. La bacteriemia es en general secundaria a mucositis o a catéteres, pero puede estar asociada con neumonía. Asimismo, un 40% o más de los niños sometidos a TCM experimenta al menos una infección en el período preinjerto. Los cocos grampositivos, los bacilos gramnegativos, las levaduras y, con menor frecuencia, otros hongos causan infecciones en este período. En el 4-20% de los TCM se ha identificado Aspergillus, el cual se diagnostica por lo común en la tercera semana de neutropenia. Las infecciones causadas por los patógenos de creciente importancia Fusarium y Pseudallescheria boydii se asocian con la neutropenia prolongada observada durante el período preinjerto. Durante este período también se producen infecciones virales. En los adultos, la enfermedad vírica más frecuentemente observada es la reactivación del herpes simple, pero en los niños es menos habitual, lo que parece relacionarse con la ausencia del virus en el receptor antes del TCM. El antecedente de infección por herpes simple o la seropositividad al mismo constituyen indicaciones de profilaxis. La exposición nosocomial a patógenos virales adquiridos en la comunidad, incluyendo al virus respiratorio sincitial (VRS), de la gripe, adenovirus y rotavirus, es una fuente de infección importante en este período. Hay cada vez más evidencia de que los virus adquiridos en la comunidad son causa de aumentos en morbilidad y mortalidad entre los receptores de TCM en este período. El adenovirus es un patógeno particularmente importante que puede presentarse de forma temprana, aunque en general lo hace tras el injerto. PERÍODO POSTINJERTO El defecto inmunitario predominante en este período es la alteración de la inmunidad celular. Por ello, los microorganismos clásicamente denominados «patógenos oportunistas» son los que predominan. El riesgo se ve acentuado en los 50-100 días postrasplante, cuando la inmunidad del huésped ha desaparecido y aún no se ha puesto en funcionamiento la del donante. La neumonía por P. jiroveci se presenta en este período si los pacientes no reciben profilaxis. La reactivación de T. gondii, causa rara de enfermedad en los receptores de TCM, también puede producirse durante el pe-

Tabla 171-5 DEFECTOS DE LAS DEFENSAS DEL HUÉSPED Y PATÓGENOS COMUNES SEGÚN EL TIEMPO TRANSCURRIDO DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA Y EL TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE PERÍODO DE TIEMPO

Pretrasplante

DEFECTOS DE LAS DEFENSAS DEL HUÉSPED

CAUSAS

Neutropenia Barreras anatómicas anormales Neutropenia Barreras anatómicas anormales

Enfermedad subyacente Quimioterapia previa Quimioterapia Radiación Catéteres permanentes

Postinjerto

Inmunidad celular anormal Barreras anatómicas anormales

Quimioterapia Medicaciones inmunosupresoras Radiación Catéteres permanentes Donante de sangre de cordón no emparentado

Postrasplante tardío

Recuperación tardía de la función inmunitaria (celular, humoral y barreras anatómicas anormales)

Tiempo requerido para el desarrollo de la función relacionada con el donante Enfermedad injerto contra huésped

Preinjerto

PATÓGENOS COMUNES

Bacilos gramnegativos aerobios Cocos grampositivos aerobios Bacilos gramnegativos aerobios Candida Aspergillus Virus del herpes simple (en pacientes previamente infectados) Patógenos virales adquiridos en la comunidad Cocos grampositivos Bacilos gramnegativos aerobios Citomegalovirus Adenovirus Patógenos virales adquiridos en la comunidad Pneumocystis jiroveci Virus de la varicela-zóster Streptococcus pneumoniae

Capítulo 171 Infecciones en pacientes inmunodeprimidos & e171-7

ríodo postinjerto. La candidiasis hepatoesplénica también puede darse en este tiempo, aunque la siembra se produce habitualmente en la fase neutropénica. El CMV es una de las causas de morbilidad y mortalidad entre los receptores de TCM. Al contrario que los pacientes sometidos a trasplantes de órgano sólido, en los que la infección primaria a partir del donante causa el mayor peligro, la reactivación del CMV en un receptor de TCM cuyo donante no ha estado en contacto con el virus causa la enfermedad más grave. El riesgo de enfermedad por CMV después del TCM también es mayor en los receptores de trasplantes no emparentados con depleción de células T y en los que padecen EICH. El adenovirus es otro patógeno viral importante; se ha aislado en hasta un 5% los adultos y niños receptores de TCM y causa enfermedad invasiva en el 20% de los casos. Los niños que han recibido trasplante de donantes no emparentados o de células de cordón no emparentado tienen una incidencia de hasta el 14% de infección por adenovirus durante este período postinjerto precoz. Los poliomavirus, como el virus BK, se han reconocido con mayor frecuencia como causa de disfunción renal y cistitis hemorrágica tras el trasplante de médula ósea. Las infecciones por otros patógenos adquiridos en la comunidad también se han asociado con mayor morbilidad y mortalidad en este período, similar al período preinjerto. PERÍODO POSTRASPLANTE TARDÍO La infección es poco frecuente transcurridos 100 días desde el trasplante, en ausencia de una enfermedad injerto contra huésped tardía. La EICH crónica afecta significativamente a las barreras anatómicas y se asocia con defectos en la inmunidad humoral, esplénica y en la función de la inmunidad celular (v. cap. 131). Las infecciones virales, sobre todo la reactivación del virus varicela-zóster (VVZ), son responsables de un 40% o más de las infecciones durante este período. No obstante, las infecciones bacterianas, en particular las del tracto respiratorio superior e inferior, son la causa de un tercio de las infecciones. Éstas pueden estar asociadas con deficiencias en la producción de inmunoglobulinas, especialmente IgG2. Las micosis son las responsables de menos de un 20% de las infecciones confirmadas durante el período postrasplante tardío.

Trasplante de órgano sólido Los factores que predisponen a la infección tras un trasplante de órgano sólido incluyen los que estaban presentes antes del trasplante y los secundarios a los eventos intraoperatorios o postrasplante (tabla 171-6). Algunos de estos riesgos adicionales no pueden evitarse y otros adquiridos durante o tras la intervención dependen en ocasiones de decisiones o acciones de los miembros del equipo de trasplante. En la actualidad, la necesidad de emplear fármacos inmunosupresores potentes es el mayor factor de predisposición a

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Tabla 171-6 FACTORES DE RIESGO DE INFECCIONES DESPUÉS DE UN TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO EN NIÑOS FACTORES PRETRASPLANTE Edad del paciente Enfermedad subyacente, malnutrición Órgano específico trasplantado Exposiciones previas a agentes infecciosos Inmunizaciones previas FACTORES INTRAOPERATORIOS Duración de la cirugía del trasplante Exposición a productos hemáticos Problemas técnicos Organismos transmitidos con el órgano donado FACTORES POSTRASPLANTE Inmunosupresión Inducción de la inmunosupresión Mantenimiento de la inmunosupresión Aumento del tratamiento para el rechazo Catéteres permanentes Exposiciones nosocomiales Exposiciones en la comunidad

infección en los trasplantados. A pesar de los esfuerzos por desarrollar regímenes de inmunosupresión que prevengan o traten el rechazo con una mínima alteración de la inmunidad, todos los regímenes actualmente en uso interfieren con la capacidad del sistema inmunitario de prevenir la infección. La mayoría de estos fármacos inmunosupresores busca ante todo controlar la respuesta inmunitaria celular; sin embargo, los regímenes pueden alterar muchos otros aspectos del sistema inmunitario del receptor del trasplante. DESARROLLO DE LAS INFECCIONES El momento en el que se desarrollan los distintos tipos de infección en general es predecible, independientemente de cuál sea el órgano trasplantado (tabla 171-7). Tabla 171-7 MOMENTOS DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS DESPUÉS DEL TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS PERÍODO TEMPRANO (0-30 DÍAS) Infecciones bacterianas Bacilos gramnegativos entéricos . Intestino delgado, hígado, corazón neonatal Pseudomonas, Burkholderia, Stenotrophomonas, Alcaligenes . Pulmón de la fibrosis quística Organismos grampositivos . Todo tipo de trasplantes Micosis Todo tipo de trasplantes Infecciones virales Virus del herpes simple . Todo tipo de trasplantes Virus respiratorios nosocomiales . Todo tipo de trasplantes PERÍODO MEDIO (1-6 MESES) Infecciones virales Citomegalovirus . Todo tipo de trasplantes . Receptor seronegativo de donante seropositivo Virus de Epstein-Barr . Todo tipo de trasplantes (intestino delgado, el grupo de mayor riesgo) . Receptor seronegativo Virus de la varicela-zóster . Todo tipo de trasplantes . Infecciones oportunistas Pneumocystis jiroveci . Todo tipo de trasplantes Toxoplasma gondii . Receptor seronegativo de trasplante cardíaco de donante seropositivo Infecciones bacterianas Pseudomonas, Burkholderia, Stenotrophomonas, Alcaligenes . Pulmón de la fibrosis quística Bacilos gramnegativos entéricos . Intestino delgado PERÍODO TARDÍO (>6 MESES) Infecciones virales Virus de Epstein-Barr . Todo tipo de trasplantes, pero menor riesgo que en el período medio Virus de la varicela-zóster . Todo tipo de trasplantes Infecciones virales adquiridas en la comunidad . Todo tipo de trasplantes Infecciones bacterianas Pseudomonas, Burkholderia, Stenotrophomonas, Alcaligenes . Pulmón de la fibrosis quística . Trasplantes pulmonares con rechazo crónico Bacteriemia por bacilos gramnegativos . Intestino delgado Micosis Aspergillus . Trasplantes de pulmón con rechazo crónico Adaptada de Green M, Michaels MG: Infections in solid organ transplant recipients. En Long SS, Pickering L, Prober C, editores: Principles and practice of pediatric infectious disease, 3.a ed., Nueva York, 2008, Churchill Livingstone.

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De forma característica, las complicaciones infecciosas se desarrollan en uno de tres intervalos de tiempo: precoz (0-30 días tras el trasplante), intermedio (30-180 días o 1-6 meses) y tardío (>180 días o >6 meses); la mayoría de las infecciones se produce en los primeros 180 días tras el trasplante. La tabla 171-7 debe emplearse como una pauta general de los tipos de infecciones encontrados, pero puede verse modificada debido a las nuevas terapias inmunosupresoras o al empleo de profilaxis. Las infecciones precoces o tempranas suelen ser el resultado de complicaciones de la propia cirugía o de la presencia de un catéter permanente. Las infecciones del período intermedio son complicaciones de la inmunosupresión, cuya mayor intensidad se alcanza durante los 6 primeros meses que siguen al trasplante. Éste es el período de mayor riesgo de infecciones por patógenos oportunistas, como el CMV y P. jiroveci. Las alteraciones anatómicas, como la estenosis bronquial y biliar, que se desarrollan como consecuencia de la cirugía del trasplante, también pueden predisponer a infecciones recidivantes que aparecen en este período de tiempo. Las infecciones que se desarrollan en el período tardío son la consecuencia de alteraciones anatómicas no corregidas, rechazo crónico o exposición a patógenos adquiridos en la comunidad. La infección debida a estos últimos patógenos, como el VRS, puede dar lugar a infecciones graves secundarias al estado de inmunodepresión del receptor del trasplante durante los períodos temprano e intermedio. En comparación con los períodos iniciales, las infecciones adquiridas en la comunidad durante el período tardío en general son benignas, ya que los niveles de inmunosupresión son mantenidos a niveles significativamente menores. No obstante, ciertos patógenos, como el virus varicela-zóster (VVZ) y el virus EpsteinBarr (VEB), pueden producir infecciones graves incluso en el período tardío. INFECCIONES POR BACTERIAS Y HONGOS Aunque las infecciones por bacterias y hongos en los trasplantados presentan importantes diferencias según el tipo de injerto, hay varios principios que se pueden aplicar de forma global a todos los receptores de trasplantes. Las infecciones bacterianas y micóticas tras el trasplante de órganos suelen ser una consecuencia directa de la cirugía, de la rotura de la barrera anatómica, de la presencia de un cuerpo extraño, de un estrechamiento anatómico anómalo o de una obstrucción. Exceptuando las infecciones relacionadas con los catéteres, los focos de infección bacteriana suelen situarse en el órgano trasplantado o cerca de él. Las infecciones tras un trasplante abdominal (p. ej., hígado, intestino o riñón) suelen producirse en el abdomen o en la herida quirúrgica. Los patógenos suelen ser bacterias gramnegativas entéricas, Enterococcus y ocasionalmente Candida. Las infecciones en los trasplantes torácicos (p. ej., corazón, pulmón) se producen por lo común en el tracto respiratorio inferior o en la herida quirúrgica. Los patógenos asociados con estas infecciones incluyen a S. aureus y bacterias gramnegativas. Los pacientes sometidos a trasplante pulmonar por fibrosis quística presentan una elevada tasa de complicaciones infecciosas, ya que con frecuencia están colonizados con P. aeruginosa o Aspergillus antes del trasplante. Aunque se hayan retirado los pulmones quísticos infectados, los senos paranasales y las vías respiratorias superiores siguen estando colonizados con los mismos patógenos y pueden producirse las reinfecciones de los pulmones trasplantados. Los niños receptores de órganos habitualmente han estado hospitalizados durante largos períodos de tiempo y han recibido abundantes antibióticos, por lo que el aislamiento de bacterias con patrones de resistencia a muchos antibióticos suele ser habitual tras cualquier tipo de trasplante de órgano. Las infecciones por Aspergillus son menos frecuentes pero pueden producirse tras el trasplante de cualquier órgano y se asocian con elevada morbilidad y mortalidad. INFECCIONES VIRALES Los patógenos virales, en especial los virus herpes, son una causa mayor de morbilidad y mortalidad tras el trasplante de órganos sólidos. Los patrones de enfermedad asociados con cada patógeno viral individual son generalmente similares en todos los receptores de órganos. Sin embargo, la incidencia, el modo de presentación y la gravedad difieren según el tipo de órgano trasplantado y el estado serológico pretrasplante del receptor.

Los patógenos virales se pueden catalogar en reactivaciones en el huésped o virus asociados al donante, como el CMV y el VEB, o como virus adquiridos en la comunidad. En el caso de CMV y de VEB, la infección primaria tras el trasplante se asocia con una importante morbilidad y mortalidad. El riesgo más elevado lo corre el huésped sin trasplante previo que recibe un órgano de un donante previamente infectado por uno de estos virus. Esta «circunstancia de desajuste» es con frecuencia una causa de enfermedad grave. No obstante, aunque el donante sea CMV-negativo o VEB-negativo, puede adquirirse la infección primaría a partir de un contacto estrecho o a través de productos sanguíneos. La reactivación de una cepa latente en el huésped o la sobreinfección por una cepa nueva suele producir una enfermedad más leve, a menos que el paciente esté muy inmunodeprimido, como ocurre durante el tratamiento de los rechazos importantes. El CMV es uno de los patógenos virales más frecuentemente reconocidos en el trasplante. La enfermedad por CMV ha disminuido de modo significativo con empleo de estrategias preventivas que incluyen la profilaxis antiviral, así como la monitorización de la carga viral para informar el tratamiento antiviral de anticipación. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad por CMV pueden variar desde un síndrome de fatiga y fiebre hasta una enfermedad diseminada que afecte al pulmón, al hígado y al tracto gastrointestinal. Cada vez se reconoce más la infección por VEB como otra complicación importante del trasplante de órgano sólido que va desde un síndrome mononucleósido moderado hasta el trastorno linfoproliferativo diseminado postrasplante (TLPT). Éste es más frecuente en los niños que en los adultos, ya que la primoinfección por VEB en los inmunodeprimidos origina más fácilmente trastornos proliferativos descontrolados, incluido el linfoma postrasplante. Otros virus, como el adenovirus, pueden estar asociados al donante pero son menos frecuentes. Los patógenos virales asociados al donante, como el virus de la hepatitis B, el de la hepatitis C y el VIH, son raros en la actualidad debido al cribado exhaustivo de los donantes. Los virus adquiridos en la comunidad, incluidos los virus respiratorios (p. ej., VRS, gripe, adenovirus y parainfluenza) y los virus entéricos (p. ej., enterovirus, rotavirus), pueden ser causas de patología importante en los niños trasplantados. En general, los factores de riesgo de enfermedad grave son la edad joven, la adquisición de la infección tempranamente tras el trasplante y la supresión inmunitaria aumentada. En ausencia de estos factores de riesgo, la infección tiene un curso similar a la que se produce en los niños inmunocompetentes. Sin embargo, algunos virus adquiridos en la comunidad, como el adenovirus, se han asociado a disfunción del injerto, incluso cuando son adquiridos en el período tardío tras el trasplante. PATÓGENOS OPORTUNISTAS Los niños sometidos a trasplante de órganos sólidos también presentan mayor riesgo de infecciones sintomáticas por patógenos que habitualmente no suelen causar enfermedad clínica en el huésped inmunocompetente. Aunque se suelen producir en el período intermedio, estas infecciones también pueden presentarse en el tardío en aquellos pacientes que requieren niveles elevados y prolongados de inmunosupresión. P. jiroveci es una causa reconocida de neumonía después de trasplante de órgano sólido, aunque la profilaxis de rutina ha eliminado este problema. T. gondii puede complicar trasplantes cardíacos debido al tropismo del organismo por el músculo cardíaco y el riesgo de transmisión desde el donante, pero rara vez complica otro tipo de trasplantes. BIBLIOGRAFÍA

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