AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

FINGOLIMOD (Gilenya®) Tratamiento de la Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Octubre de 2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME Medicamento: Fingolimod. Indicación clínica: en monoterapia como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa para los siguientes grupos de pacientes: - Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un interferón beta. Estos pacientes pueden definirse como los que no han respondido a un curso completo y adecuado (normalmente un año de tratamiento por lo menos) de un interferón beta. Los pacientes deben haber tenido al menos un brote durante el año anterior mientras recibían la terapia, y tener al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia magnética craneal o al menos 1 lesión realzada con gadolinio. Los pacientes «no respondedores» pueden definirse también como los que presentan una tasa de recidivas igual o mayor, o recidivas activas graves, en comparación con el año anterior. - Pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente. Autores / Revisores (orden alfabético): Marta Caja, Natalia García del Busto, Mª Jesús López y Agustín Sánchez. Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaración en anexo al final del informe.

2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Fingolimod. ® Nombre comercial: Gilenya . Laboratorio: Novartis Pharmaceuticals Grupo terapéutico: Denominación: inmunomodulador Código ATC: L04AA27 Vía de administración: Oral. 13 Tipo de dispensación: Uso Hospitalario, previa autorización del Comité Asesor . Vía de registro: Centralizado.

Tabla 1. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Gilenya 0,5mg, cápsulas duras

Unidades por envase 28 cápsulas

Código Nacional 677661

Coste unidad PVP con IVA 61,50 €

Coste unidad PVL con IVA 54,97 €

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3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 3.1 Mecanismo de acción. Fingolimod es un modulador selectivo del receptor de esfingosina-1-fosfato. Es metabolizado por la enzima esfingosina quinasa dando lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. Se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos, y atraviesa la barrera hematoencefálica para unirse al receptor S1P1 de las células neurales del sistema nervioso central. Actúa como antagonista a nivel de los linfocitos, bloqueando la capacidad de los mismos de salir de los ganglios linfáticos, de manera que se redistribuyen y se reduce su migración hacia el sistema nervioso central, reduciendo la inflamación y el daño tisular provocado. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría tener efecto gracias a su interacción con los receptores de la S1P de las células neurales. En la esclerosis múltiple (EM) los linfocitos T se activan y atacan a las células nerviosas. Esto va a provocar la desmielinización de las mismas, dificultando la transmisión de impulsos nerviosos. Tanto la destrucción de las vainas de mielina como la degeneración axonal tienen un importante componente inflamatorio, que se ve reducido mediante la acción del fingolimod. 3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMyPS y EMA Fecha de aprobación: 17/03/2011 Tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante con alta actividad de la enfermedad en los siguientes grupos de pacientes: •

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Pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con betainterferón. Pacientes que no han respondido a un curso completo y adecuado de betainterferón (de forma habitual al menos un año de tratamiento). Los pacientes deberían haber tenido al menos una recaída en el año anterior mientras estaban con tratamiento, y tener al menos 9 lesiones hiperdensas en T2 en resonancia magnética cerebral o al menos una lesión realzada con gadolinio. También se podría definir un “no respondedor” como un paciente con una tasa de recaídas sin cambios o incrementada o con recaídas que se van agravando, comparado con el año anterior. Pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante con evolución rápida de su gravedad definida por dos o más recaídas incapacitantes en un año, y con una o más lesiones cerebrales realzadas con gadolinio en resonancia magnética o un incremento significativo en el número y volumen de las lesiones en T2 de la resonancia magnética comparado con resonancias previas”.

FDA Fecha de aprobación: 21/09/2010 Tratamiento de esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) en pacientes adultos, o secundaria progresiva con recaídas, para reducir la frecuencia de las exacerbaciones y retrasar la aparición de discapacidad física. En la Comunidad Valenciana la utilización de fingolimod ha de ajustarse a los criterios de utilización que se recogen en la Instrucción 3/2012, sobre el procedimiento para la tramitación de solicitudes de tratamiento con interferon beta, acetato de glatiramero, natalizumab y fingolimod de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios. Consellería de 13 Sanidad :

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El Comité Asesor de la Conselleria de Sanidad para la utilización del interferón beta en el tratamiento de la esclerosis múltiple, ha publicado una instrucción que modifica la circular previa de 2/2011 incorporando los criterios y protocolos de tratamiento con fingolimod:

1.- Criterios de tratamiento con Fingolimod La utilización del Fingolimod en la Comunitat Valenciana, se considera como tratamiento de segunda línea, y se admitirá en las siguientes situaciones: A).-FRACASO DEL TRATAMIENTO INMUNOMODULADOR Se considera que nos encontramos en esta situación si se dan alguna de las siguientes situaciones: - Aparición de 2 brotes de la enfermedad en el último año de tratamiento. o - Aparición de un sólo brote mientras se está en tratamiento siempre que se cumplan las condiciones siguientes: -Recuperación con secuelas tras el mismo (EDSS mayor a 2) y RNM simultánea o en cualquier momento tras el brote en la que tiene que haber: Aumento del número de lesiones en T2 o -Lesión que capte Gadolinio o -Recuperación sin secuelas tras el mismo (EDSS menor o igual a 2) y RNM de control (pasados 3 meses del brote) en la que tiene que haber: Aumento del número de lesiones en T2 o Lesión que capte Gadolinio B).- ESCLEROSIS MÚLTIPLE AGRESIVA A efectos de iniciar tratamiento con fingolimod en pacientes que no llevan tratamiento inmunomodulador, se puede autorizar el mismo si se cumplen las dos siguientes condiciones: - Dos brotes en el último año que hayan dejado secuelas (EDSS mayor de 2). y -Aumento de la carga lesional en RNM o aparición de una lesión que capte gadolinio en comparación con una resonancia anterior reciente. Precauciones especiales -Debe constar de forma clara el supuesto clínico que motiva la petición de tratamiento con fingolimod. -En pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus se deberá realizar una revisión oftalmológica antes de iniciar el tratamiento y durante el tratamiento de forma obligada a los tres meses. -Debe hacerse constar en la solicitud todos los tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores que el paciente haya llevado. En caso de tratamiento inmunosupresor previo debe haber transcurrido al menos tres meses y tener constancia de la normalidad de los parámetros inmunológicos (subpoblaciones linfocitarias). -En caso de tratamiento previo con natalizumab, debe haber un periodo de lavado de al menos DOS meses, y de seis meses tras mitoxantrona o ciclofosfamida. -Se tendrá especial precaución en el caso de riesgo de infecciones oportunistas -Se debe recabar el consentimiento informado del paciente. 2.- Criterios para no administrar el tratamiento con fingolimod No se utilizará la administración de tratamiento con fingolimod en los siguientes casos: 1. En niños y adolescentes (menores de 18 años), y en mayores de 65 años. 2. EDSS ≥ 6,0

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3. Hipersensibilidad a fingolimod o algún excipiente. 4. En combinación con cualquier inmunosupresor o en combinación con Interferón, acetato de glatiramero o natalizumab. 5. Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular. 6. Embarazo y lactancia. 7. En tratamiento con antiarrítmicos Clase Ia o III. 3.3 Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada de fingolimod es de 0,5 mg/día administrada por vía oral, con o sin alimentos. Los pacientes deberían ser observados durante 6 horas tras la primera dosis con el fin de monitorizar los signos y síntomas de bradicardia. Dosis mayores a 0,5 mg no han demostrado beneficio adicional pero sí mayores reacciones adversas. Si se olvida una dosis el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo prescrito. Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o acetato de glatirámero a fingolimod, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento, por ej. neutropenia. Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal No se ha estudiado en pacientes con alteración renal en los ensayos principales de EM. En base a los estudios de farmacología clínica, no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. Pacientes con insuficiencia hepática No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). Aunque no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada, en estos pacientes debe tenerse precaución durante el inicio del tratamiento. Pacientes de edad avanzada No existen datos específicos en estos pacientes, por lo que se recomienda utilizar fingolimod con precaución en este grupo de edad. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de fingolimod en niños de 0 a 18 años, por lo que no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes diabéticos No se ha estudiado en este grupo de pacientes, pero debe utilizarse con precaución debido a que presentan un incremento del riesgo de edema macular. Se deben realizar exámenes oftalmológicos de manera regular. Forma de administración La dosis es de 1 cápsula al día tomada con un vaso de agua, con o sin alimentos. 3.4 Farmacocinética. Absorción: Fingolimod se absorbe de forma lenta y prolongada, alcanzando las concentraciones máximas en 12-16 horas (tmáx). Presenta una biodisponibilidad oral del 93%. Su absorción no se ve afectada por la presencia o no de alimentos en el estómago. Se alcanza el estado estacionario en 1-2 meses de tratamiento.

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Distribución: Fingolimod se distribuye ampliamente a los glóbulos rojos (86%), así como al resto de los tejidos del organismo (Vd 1.200 ± 260 L). Tanto el fármaco como el metabolito activo se unen fuertemente a proteínas plasmáticas (>99%). Metabolismo: Fingolimod sufre biotransformación mediante tres vías diferentes: fosforilación reversible al enantiómero S de fingolimod-P, oxidación a través del citocromo P450 (CYP450) y formación de análogos de ceramida apolares e inactivos. La participación de múltiples isoenzimas de CYP450 en la oxidación del fármaco sugiere que la presencia de un inhibidor de una isoenzima concreta no tiene por qué alterar su metabolismo. Eliminación: El aclaramiento sanguíneo del fármaco es de 6,3±2,3 L/h y la semivida de eliminación (t1/2) en plasma es de 6-9 días. La hemodiálisis reduce en un 14% las concentraciones plasmáticas de fingolimod, en concordancia con su fuerte unión a proteínas plasmáticas y su elevado volumen de distribución. Se elimina principalmente en la orina en un 81% en forma de metabolitos inactivos. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días. 3.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación En la tabla 2 se resumen los aspectos más significativos de fingolimod comparados con los otros medicamentos comercializados actualmente con la misma indicación

Tabla 2. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentación

Posología

Vía administración

FINGOLIMOD

INTERFERON β1B

INTERFERON β1A

GILENYA® 0,5 mg 28 cápsulas

BETAFERON®/ EXTAVIA® 8MUI 15 jeringas

REBIF® 44 y 22 12 plumas 4 cartuchos

AVONEX® 30mcg 4 jeringas

0,5 mg/día

8MUI/48 horas

30µg/semana

20 mg/día

300 mg/mes

Oral

s.c.

22-44 mg 3 veces a la semana s.c.

i.m. rotando el lugar de inyección

s.c.

Inf IV

ACETATO DE GLATIRAMERO COPAXONE® 28 jeringas

NATALIZUMAB

TYSABRI® 1 Vial

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Características diferenciales

Indicado para pacientes con EMRR que no responden a terapias de 1ºlínea y para aquellos con una evolución rápida de la enfermedad.

Indicado para pacientes con EMRR y al menos 2 recaídas en últimos 3 años, o con un único episodio desmielinizante si fue lo bastante agudo como para requerir corticoides intravenosos, o con EMSP activa evidenciada con brotes.

Requiere monitorización tras la administración de la primera dosis.

Requiere escalado inicial de la dosis.

Se recomienda seguimiento, especialmente tras la aparición de problemas de seguridad relacionados con la administración del fármaco (muerte súbita e infarto)

Contraindicado en hepatopatía grave descompensada.

Segunda línea

Primera línea

Indicado para EMRR o EMSP en brotes (al menos 2 brotes en los últimos 2 años). No en EMSP sin brotes activos

Indicado en EMRR en pacientes con al menos 2 recaídas en últimos 3 años sin evidencia de progresión continua en ese periodo, o con un único episodio desmielinizante si fue lo bastante agudo como para requerir corticoides intravenosos.

Suspender en pacientes que desarrollen EMSP.

Primera línea

Primera línea

Indicado en EMRR (al menos 2 brotes en últimos 2 años) o paciente con primer episodio clínico bien definido con riesgo de EM clínicamente definida

Mismas indicaciones que fingolimod

No en EM progresiva

No contraindicado en pacientes con depresión

Asociado a un incremento del riesgo de LMP. Recomendado la determinación de anticuerpos antiVJC

Primera línea.

Segunda línea

EMRR esclerosis múltiple recurrente-recidivante EMSP esclerosis múltiple secundaria progresiva LMP leucoencefalopatía multifocal progresiva VJC virus JC

4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada (descripción de la búsqueda bibliográfica: criterios y resultados de la misma). Disponemos de los siguientes ensayos clínicos: - 2 estudios fase II (D2201 y D2201E1 extensión del anterior) - 2 estudios fase III principales (D2301: FREEDOMS y D2302: TRANSFORMS). El estudio en fase II (D2201) es de búsqueda de dosis, de 6 meses de duración donde se evalúan dos dosis: 5mg y 1,25mg. Además, existen otros estudios para evaluar el efecto a largo plazo en eficacia, seguridad y tolerancia frente a placebo: D2201E1, D2309, D1201 Y D2306. Los dos estudios principales (D2301 y D2302) en fase III, uno frente a placebo y el segundo frente a un comparador activo (interferón beta 1a im), estudian la eficacia de las dosis de fingolimod 0,5 mg y 1,25 mg en pacientes con EMRR. Se dispone así mismo del informe de revisión de la FDA para su autorización y el informe EPAR de la EMEA en el que se detalla el desarrollo clínico del fármaco.

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Los resultados detallados de los dos estudios principales se presentan en el siguiente apartado.

4.2 Resultados de los ensayos clínicos Los resúmenes de los ensayos clínicos se pueden ver en las tablas 3-5. Tabla 3. Kappos L, Radue EW et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:387401 Estudio FREEDOMS (D2301)4 -Nº de pacientes: 1.272 pacientes -Diseño: fase III, multicéntrico, randomizado (1:1:1), doble ciego, controlado frente a placebo -Tratamiento grupo activo: fingolimod 1,25 mg/día o fingolimod 0,5 mg/día -Tratamiento grupo control: placebo -Criterios de inclusión: pacientes 18 y 55 años; diagnóstico de EMRR; con al menos 1 recaída documentada en el año previo o al menos 2 recaídas documentadas en los 2 años previos; EDSS entre 0 y 5,5 (grado de discapacidad, Expanded Disability Status Scale). El tratamiento con interferón o acetato de glatiramero debía haberse suspendido al menos tres meses antes y con natalizumab seis meses antes. -Criterios de exclusión: EM diferente de EMRR, recaída o tratamiento con corticoides en los 30 días previos a la randomización; infección activa, edema macular, diabetes mellitus, inmunosupresión, alteración cardiaca o pulmonar; recuento de linfocitos < 800células/mm3; -Pérdidas: 96 de 429 (22,4%) en el brazo de fingolimod 1,25 mg, 56 de 425 (13,2%) en el de fingolimod 0,5 mg y 86 de 418 (20,6%) en el de placebo. -Tipo de análisis: por intención de tratar -Duración: 24 meses Resultados Variable

Resultado principal -Tasa de recaídas/año (a 2 años) Resultados secundarios de interés -Pacientes sin progresión de la discapacidad (confirmada tras 3 meses) -Pacientes sin recaídas a los 24 meses

Fingolimod 1,25 mg N (429)

Fingolimod 0,5 mg N (425)

Placebo N (418)

0,16 (0,13-0,19)

0,18 (0,15-0,22)

0,40 (0,34-0,47)

Diferencia de medias (IC95%) Fingolimod Fingolimod 0,5 1,25 mg mg 0,24 (0,234 a 0,246)

0,22 (0,214 a 0,226)

RAR (IC95%) 358 (83,4%)

350 (82,3%)

314 (75,9%)

322 (75%)

297 (70%)

192 (46%)

Valor de p frente a placebo Fingolimod Fingolimod 1,25 mg 0,5 mg p