Folatos: de los alimentos a la salud pública Dr. Pedro L Prieto Hontoria Universidad SEK

Los folatos pertenecen a la familia de las vitaminas hidrosolubles del grupo B y son micronutrientes esenciales para una alimentación saludable. Son compuestos similares en su forma química y con características nutricionales similares. La vitamina perteneciente a este grupo más conocida es la vitamina B9 o ácido fólico la cual tiene numerosas funciones destacando la formación de nucleótidos necesarios para la síntesis de material genético de las células (ADN y ARN) que influyen en la división celular y el crecimiento de tejidos, son cofactores enzimáticos, interviene en el ciclo de la metionina-homocisteína e influyen en la formación y maduración eritrocitaria, o glóbulos rojos y leucocitos. Recientes estudios muestran un papel muy relevante en reacciones de metilación y del metabolismo de los aminoácidos. Un déficit de esta vitamina principalmente puede provocar anemia megaloblástica, afecta a la replicación del ADN y la división celular, y en etapas de embarazo existe una mayor probabilidad de defectos del tubo neural en el feto. Los folatos funcionan conjuntamente con la vitamina B12 y la vitamina C, por tanto es necesario asegurar también un aporte de estas vitaminas, para que por ejemplo la formación del grupo hemo (parte de la hemoglobina que contiene el hierro) de los glóbulos rojos sea correcta. ¿Cuál es la diferencia entre ácido fólico y folato? El ácido fólico se utiliza cuando dicha vitamina proviene de la síntesis química y suele ser usado en suplementos o para fortificación de alimentos. El folato es la forma natural de la vitamina B9 que se encuentra en los alimentos en pequeñas cantidades y tiene una estructura química común llamada ácido pteroilglutámico, constituido por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo de ácido para-aminobenzoico unido por un enlace amida a un resido de ácido glutámico. ¿Qué cantidad necesita tu organismo? Es un micronutriente esencial y no puede ser almacenado en nuestro organismo por lo que debe ser incorporado diariamente a través de una alimentación variada y equilibrada. En base a esto, diferentes estudios y organizaciones científicas muestran diferentes ingestas de referencia de folato dietético. 1 Red de Científicos para la Inocuidad Alimentaria de ACHIPIA [email protected]

Así la recomendación más reciente es la dada por el Panel de Expertos de Productos Dietéticos, Nutrición y Alergias (NDA) de la EFSA (European Food Safety Authority), en una reciente revisión de Noviembre de 2014 (versión definitiva Febrero 2015) ha concluido que la ingesta de referencia de folato dietético en la población adulta fuese de 330 µg/día ó 250 µg/día de equivalentes de folato dietarios (EDF). Para las mujeres embarazadas esta cantidad se fijó en 600 µg/día, asegurando una concentraciones folato en ≥ 10 y 340 nmol/L. En mujeres lactantes se considera una ingesta adicional de 130 µg/día para cubrir la pérdida de ácido fólico a través de la leche materna. Según las recomendaciones del Codex Alimentarius, donde se establece valores de referencia de nutrientes (VRN) para una determinada población, generalmente definida como individuos mayores de 36 meses y de manera general estable 400 µg EDF/día. Los valores proporcionados por la FAO/OMS son similares a los del Codex Alimentarius para la población general 400 µg/día de folato total y para mujeres embarazadas se ha establecido 800 µg/día y en lactancia 600 µg/día. Por otro lado, la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU muestra unas recomendaciones de 400 µg EDF/día para la población general y en el embarazo 600 µg/día o en el periodo de lactancia 500 µg/día. La FDA falló en 1998 el fortificar alimentos con ácido fólico en un programa el cual tuvo luego una réplica en muchos países a nivel mundial y que tuvo como consecuencia un aumento en la ingesta de ácido fólico y una menor incidencia de defectos del tubo neural como la espina bífida y anencefalia en fetos. En Chile, a partir del año 2000 y mediante el Reglamento Sanitario de Alimentos en su artículo 350 se exige un contenido de 1.8 mg/kg de ácido fólico en harinas de trigo, dicho contenido se verifica por el MINSAL a través del programa de fortificación de harinas aceptando un rango de 1.0 a 2.6 mg/kg. Este programa de fortificación ha logrado reducir en 43.71% la prevalencia de defectos del tubo neural (1). Esta diferencia de valores de referencia de ingesta diaria proporcionados por diferentes organismos científicos y gubernamentales reconocidos, se debe en parte a la diferencia de ciertos criterios en el cálculo de la ingesta como son los coeficientes de variación así como diferencias poblacionales de genética, raza, sexo (2-3). A pesar de estas recomendaciones generales, las ciencias relacionadas con la nutrición gracias a las nuevas tecnologías “omicas”, han avanzado hacía un nuevo concepto de recomendaciones basadas en una nutrición personalizada hacía cada individuo que se adapten a las variaciones interindividuales y factores que influyen en la biodisponibilidad que se deben tener en cuenta para una correcta ingesta dietética. En este caso el polimorfismo relacionado con el ácido fólico MTHFR 677CT muestra que las personas homocigóticas del alelo T tienen una menor actividad de la enzima MTHFR, clave en el 2 Red de Científicos para la Inocuidad Alimentaria de ACHIPIA [email protected]

ciclo de la metilación y un 20-25% menos de folato sérico y unos niveles mayores de homocisteina, debido a ello las personas con este polimorfismo deben de tener unas recomendaciones mayores de ácido fólico (4). Podríamos decir que al menos para la prevención de los defectos del tubo neural se debe asegurar un aporte mínimo de folatos o bien por la alimentación o mediante una suplementación con ácido fólico preconcepcional de 400 µg/día. Las mujeres con un historial de embarazos previos con complicaciones por defectos del tubo neural generalmente toman 4 mg por día empezando un mes antes de quedar embarazadas y continuando por 3 meses. Es recomendable que la ingesta diaria de vitaminas del grupo B como B1, B2 y B3, sea la correcta, para así favorecer el metabolismo natural del ácido fólico, y teniendo especial atención a que la ingesta elevada de Vitamina C (>2 g/día) favorece la excreción del ácido fólico. ¿Cuáles son las fuentes dietéticas de folatos? La mayor fuente dietética del folato alimentos son las frutas y sus jugos (melón, platáno, naranjas, palta), verduras o vegetales de hoja verde (espinacas, arvejas, brócoli, coles de Bruselas, col espárragos y lechuga), yema de huevo, maní, cereales integrales y derivados, levadura de panadería o de cerveza y en legumbres como las lentejas, porotos y soya. Nuevos alimentos como el tofu o las algas son ricos en folatos Su presencia en fuentes de origen animal es menor únicamente lo encontramos en hígado o riñones. Existen alimentos fortificados con ácido fólico como son cereales, harinas y algunas margarinas el cual suele ser más biodisponible que el que se encuentra en los alimentos mencionados anteriormente. Se debe considerar en las recomendaciones de ingesta de folatos que el contenido natural de los alimentos en el mismo se puede perder o destruir por cocciones prolongadas con abundante agua, recalentamiento de las comidas. En este sentido es importante el tomar alimentos como las frutas y verduras crudos o al vapor y realizar técnicas culinarias como el papillote. Es importante el mantener una refrigeración correcta y destacar que son inestables a la luz intensa. Asimismo se debe tener en cuenta ciertos medicamentos como los anticonceptivos hormonales, anticonvulsivantes o quimioterápicos, los cuales disminuyen la biodisponibilidad del ácido fólico.

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¿Cómo detectamos el déficit? La sintomatología que nos puede indicar un déficit de folatos incluye desde náuseas, diarrea, pérdida de apetito, anorexia y úlceras bucales. Un déficit crónico se manifiesta con fatiga, glositis (lengua dolorosa e hinchada). Por otro lado y como consecuencia de un déficit de folatos se eleva el nivel de homocisteína en sangre, aumentando el riesgo cardiovascular, aunque puede estar derivado por otra sintomatología menos específica que este déficit de folatos. Las pruebas bioquímicas más reconocidas para medir el estado nutricional de los folatos es la cantidad de los mismos en los glóbulos rojos, ya que dan información a largo plazo, pero también puede medir el contenido de folatos séricos sobre otras pruebas bioquímicas más inespecíficas. Ácido Fólico y Salud Los folatos y en particular el ácido fólico, presentan un papel relevante en la prevención de diversas patologías como la enfermedad cardiovascular, malformaciones congénitas, enfermedades neurodegenerativas, y ciertos tipos de cáncer (5). Un déficit de folato se ha relacionado con un mayor número de partos prematuros, malformaciones congénitas, bajo peso al nacer etc. Pero diferentes estudios de grupos de investigación con relevancia internacional como es el caso en España del grupo del Dr. Gregorio Varela, en Chile la Dra. Eva Hertrampf, en Perú la Dra. María Elena Villanueva, en Paraguay la Dra. Laura Mendoza y en Bolivia el Dr. Álvaro Aguirre, entre otros, muestran como una suplementación con ácido fólico o una correcta ingesta dietética de folatos es capaz de revertir estas patologías. Por otro lado, existen estudios que muestran menores efectos e incluso relacionan unas ingestas de folatos con un mayor número de metilaciones del ADN o cambios epigenéticos (6). Otro estudio demuestra un efecto negativo del uso de altas dosis de ácido fólico (> 5.000 microgramos), mostrando que los sujetos del estudio tuvieron una puntuación estadísticamente inferior en las Escalas Bayley, que miden el desarrollo neuropsicológico infantil (-4,35 puntos) (7). Investigaciones preliminares muy recientes muestran como una ingesta alta de folatos durante la gestación podría implicar un mayor riesgo de obesidad infantil o una mayor predisposición a resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, incremento de marcadores proinflamatorios, o una mayor incidencia de los defectos del tubo neural relacionados con la obesidad (8). Por último, la Unión Europea en Octubre de 2014 y mediante Reglamento (UE) nº 1135/2014 ha autorizado una nueva “Health Claim” o declaración saludable del ácido 4 Red de Científicos para la Inocuidad Alimentaria de ACHIPIA [email protected]

fólico en complementos alimenticios. Esta declaración solo puede utilizarse en complementos alimenticios que aporten una ingesta diaria de al menos 400 mg de ácido fólico, en los cuales se podrá rotular en el packaging “Una ingesta suplementaria de ácido fólico incrementa el nivel de folato materno. Una cantidad baja en folato materno es un factor de riesgo de defectos del tubo neural en el feto en desarrollo”. El ácido fólico es uno de los micronutrientes con un mayor número de controversias a pesar del gran número de estudios que presenta. Así, podemos concluir que es necesaria la realización de un mayor número de estudios de cohortes prospectivos debido a su relevancia y la población implicada para confirmar en algunos casos el papel del ácido fólico en la salud y una valoración más específica de los programas de fortificación y sus efectos beneficiosos en ciertos países. Agradecimientos A todos los participantes que formaron parte del Panel de Expertos Nacionales en Folatos de ACHIPIA: Alex Brito (Western Human Nutrition Research Center, University of California, Davis.); Álvaro Flores Andrade y Yilda Herrera Figueroa (Departamento Nutrición y Alimentos. Ministerio de Salud); Pablo Carmona Acuña (Instituto de Salud Pública de Chile) y Manuel Olivares Grohnert (Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos, Universidad de Chile).

Bibliografía más relevante 1.- Nazer J, Cifuentes L (2013) Resultados del Programa de prevención de defectos del tubo neural en Chile mediante la fortificación de la harina con ácido fólico. Revista médica de Chile, 141, 751757. 2.- Caudill MA (2010) Folate bioavailability: implications for establishing dietary recommendations and optimizing status. Am J Clin Nutr 91:1455s-1460s 3.- Krawinkel MB, Trohm D, Weissenborn A, et al (2014) Revised D-A-CH intake recommendations for folate: how much is needed?. European Journal of Clinical Nutrition. 68,719–723. 4.- Valera-Gran D, García de la Hera M, Navarrete-Muñoz EM, et al. (2014) Folic acid supplements during pregnancy and child psychomotor development after the first year of life. JAMA Pediatr. Nov;168(11):e142611. 5.- Yang D, Baumgartner RN, Slattery ML, et al. (2013) Dietary intake of folate, B-vitamins and methionine and breast cancer risk among Hispanic and non-Hispanic white women. PLoS One. 2013;8:e54495. 5 Red de Científicos para la Inocuidad Alimentaria de ACHIPIA [email protected]

6.- De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al (2010) Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev. ;(10):CD007950. 7.- Cortés F, Mellado C, Pardo RA et al (2012) Wheat flour fortification with folic acid: changes in neural tube defects rates in Chile. Am J Med Genet A. 158A:1885-90. 8.- Samaniego-Vaesken MD, Alonso-Aperte E, Varela-Moreiras G (2014) Contribution of folic acidfortified foods to fertile women's folate Recommended Nutrient Intake through breakfast simulation models. Public Health Nutr. 28:1-9. 9.- Martínez-Vega R, Garrido F, Partearroyo T et al (2015) Folic acid deficiency induces premature hearing loss through mechanisms involving cochlear oxidative stress and impairment of homocysteine metabolism. FASEB J. 2015 29(2):418-32. 10.- Gómez Valiente da Silva H, Fonseca de Andrade C, Bello Moreira AS (2014) Dietary intake and nutritional status in cancer patients; comparing adults and older adults. Nutr Hosp. 2014 29(4):907-12. 11.- Burdge GC, Hoile SP, Lillycrop KA (2012) Epigenetics: are there implications for personalised nutrition?. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 15(5):442-7. 12.- Langie SA, Achterfeldt S, Gorniak JP, et al (2013). Maternal folate depletion and high-fat feeding from weaning affects DNA methylation and DNA repair in brain of adult offspring. FASEB J. 27(8):3323-34. 13.- Glier MB, Green TJ, Devlin AM (2014). Methyl nutrients, DNA methylation, and cardiovascular disease. Mol Nutr Food Res. 58(1):172-82. 14.- Agodi A, Barchitta M, Valenti G, et al (2011) Increase in the prevalence of the MTHFR 677 TT polymorphism in women born since 1959: potential implications for folate requirements. Eur J Clin Nutr. 2011 Dec;65(12):1302-8. 15.- Cho CE, Sánchez-Hernández D, Reza-López SA et al (2013) High folate gestational and postweaning diets alter hypothalamic feeding pathways by DNA methylation in Wistar rat offspring. Epigenetics. 8(7):710-9. 16.- Huang Y, He Y, Sun X et al (2014) Maternal high folic acid supplement promotes glucose intolerance and insulin resistance in male mouse offspring fed a high-fat diet. Int J Mol Sci. 15(4):6298-313. 17.- Wang M1, Wang ZP, Gao LJ et al (2013) Maternal body mass index and the association between folic acid supplements and neural tube defects. Acta Paediatr. 102(9):908-13.

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