‫עלון מידע‬

‫בדיקת ‪ BRCA1‬ו ‪BRCA2 -‬‬ ‫למטופלות סרטן שד‬ ‫עלון מידע זה נכתב ע"י ד"ר רינת ברנשטיין מולכו‪,‬‬ ‫מנהלת היחידה לאונקוגנטיקה במרכז הרפואי שיבא‬

‫מה זה ‪?BRCA‬‬ ‫‪ BRCA1‬ו‪ BRCA2-‬הם גנים שתפקידם לשמור על שכפול תקין של החומר הגנטי‬ ‫בעת חלוקת התאים‪ .‬גנים אלו קיימים אצל כל בני האדם‪ .‬כאשר רצף האותיות‬ ‫בגנים אלו משתנה באופן שבו הפעילות שלהם נפגעת‪ ,‬אנחנו מכנים זאת‬ ‫"מוטציה"‪ .‬פעילות לא תקינה שלהם גורמת ליצירת מוטציות נוספות באזורים‬ ‫אחרים של הקוד הגנטי‪ .‬מוטציות אלו יכולות להיות חסרות משמעות‪ ,‬באופן‬ ‫שהגוף יודע "לתקן" אותן או להשמיד את התא שבו התרחשה המוטציה‪ .‬עם‬ ‫זאת‪ ,‬במצבים מסוימים‪ ,‬המוטציות עלולות לגרום לתא להתחלק ללא בקרה‬ ‫ולגרום לגידול סרטני‪.‬‬ ‫כשהמוטציה בגנים ‪ BRCA1‬או ‪ BRCA2‬מורשת מאחד ההורים (גם אבות יכולים‬ ‫להוריש את הגן הפגום) ‪ -‬הביטוי שלה יהיה סיכון מוגבר לחלות בסרטן‪ .‬הסיכון‬ ‫לחלות תלוי בין השאר בעובדה אם גבר או אישה נושאים את המוטציה‪ ,‬וגם‬ ‫בגורמים נוספים‪ ,‬שאת חלקם אנחנו עדיין לא יודעים להסביר‪ .‬בקרב נשים‬ ‫נשאיות‪ ,‬קיים סיכון בשיעור של ‪ 50%‬עד ‪ 84%‬לפתח סרטן שד במהלך החיים ‪-‬‬ ‫פי ‪ 7‬יותר מהסיכון באוכלוסייה הכללית; וסיכון בשיעור של ‪ 10%‬עד ‪ 50%‬לפתח‬ ‫סרטן שחלות ‪ -‬פי ‪ 30‬יותר מהאוכלוסייה הכללית‪ .‬כמו כן‪ ,‬יש עלייה מסוימת‬ ‫בסיכון לתחלואה בסרטן לבלב (עד ‪ 10%‬בנוכחות קרוב משפחה מדרגה‬ ‫ראשונה עם סרטן לבלב)‪ ,‬בסרטן ערמונית (‪ )30-40%‬וסרטן שד אצל גברים‬ ‫נשאים (עד ‪ .)7%‬מידת הסיכון לתחלואה אצל נשאית בריאה משתנה בהתאם‬ ‫לגיל האישה‪ ,‬ולסיפור המשפחתי‪ .‬כלומר‪ ,‬על אף סיכון מוגבר להופעת סרטן‬ ‫השד או השחלות אצל נשאית מוטציה בגן בגנים ‪ BRCA1‬או ‪ ,BRCA2‬לא כל‬ ‫אישה הנושאת את המוטציה בהכרח תחלה‪.‬‬ ‫מוטציות בגנים הנ"ל מהוות את הסיבה השכיחה ביותר למקרי סרטן שד‬ ‫על רקע תורשתי‪ .‬שלוש מוטציות ספציפיות בגנים אלו נמצאות בשכיחות‬ ‫גבוהה במיוחד בקרב גברים ונשים ממוצא אשכנזי (אחד מכל ארבעים!)‬ ‫ עובדה שהעניקה להן את הכינוי הכולל 'המוטציות האשכנזיות'‪ .‬מעבר‬‫למוטציות 'האשכנזיות'‪ ,‬זוהו בישראל מספר מוטציות נוספות האופייניות‬ ‫לאנשים ממוצאים אחרים‪ ,‬כגון‪ :‬ספרדי‪ ,‬בלקני‪ ,‬עירקי‪ ,‬כורדי‪ ,‬תימני‪ ,‬צפון‬ ‫אפריקאי‪ ,‬סלבי לא יהודי ועוד‪ .‬השכיחות של מוטציות בגנים אלה באוכלוסיות‬ ‫אחרות נמוכה יותר ‪ 1 -‬מכל ‪ 150‬בני אדם ממוצא יהודי עירקי‪ ,‬וסביב ‪ 1‬ל‪300-‬‬ ‫בני אדם בשאר העדות‪ .‬בעולם תוארו אלפי מוטציות שונות בגנים ‪BRCA1‬‬ ‫ו‪ ,BRCA2-‬אך מוטציות אלו אינן נבדקות באופן שגרתי בארץ‪ ,‬אלא בטכנולוגיה‬ ‫מורכבת יותר‪ ,‬ורק בקרב אנשים העומדים בקריטריונים מסוימים או באופן‬ ‫פרטי‪.‬‬ ‫‪2‬‬

‫מדוע חשוב לאתר מוטציות ב‪?BRCA-‬‬ ‫החשיבות עבורך‪ -‬אבחנה של מוטציה מו ֶּר ׁ ֶשת המעלה את הסיכון לתחלואה‬ ‫בסרטן‪ ,‬מאפשרת להתאים מעקב נכון יותר ‪ -‬גם בקרב נשאים בריאים וגם‬ ‫בקרב אנשים שכבר חלו בסרטן‪ .‬מלבד המידע לגבי הסיכון לחלות‪ ,‬דרכי גילוי‬ ‫מוקדם ומניעה‪ ,‬חשוב לדעת שיש כיום אפשרות לקבל טיפולים אונקולוגיים‬ ‫ייחודיים לנשאים ונשאיות של מוטציות בחלק מהגנים‪ .‬כך למשל תרופות‬ ‫מקבוצה "מעכבי פארפ" (‪ ,)PARP inhibitors‬משמשות כיום לטיפול בחולי‬ ‫סרטן מסויימים שנושאים מוטציה באחד מהגנים ‪.BRCA1/2‬‬ ‫החשיבות עבור בני‪-‬משפחתך‪ -‬ניתן לבצע בדיקה של יתר בני המשפחה‪,‬‬ ‫המסייעת להבדיל בין אלו שנמצאים בסיכון מוגבר לחלות (ולכן צריכים‬ ‫להתחיל מעקב מוקדם ואינטנסיבי יותר)‪ ,‬לאלו שלא ירשו את המוטציה ויכולים‬ ‫להסתפק במעקב בתדירות דומה לזו של האוכלוסייה הכללית או מעקב‬ ‫בהתאם להיסטוריה המשפחתית שלהם‪ .‬חשוב לשתף את בני המשפחה‬ ‫מדרגה ראשונה (ובפרט ‪ -‬הורים‪ ,‬אחים וילדים) בתוצאות הבדיקה‪ ,‬בייחוד‬ ‫אם היא חיובית‪ ,‬כיוון שהסיכון של בני המשפחה מדרגה ראשונה לשאת את‬ ‫המוטציה שאותרה הוא ‪ּ ְ .50%‬ב ׁ ֶשל זאת יש מקום להפנותם לייעוץ גנטי‬ ‫כדי לדון על אפשרויות בירור‪ ,‬מעקב ומניעה‪.‬‬ ‫‪3‬‬

‫תהליך הייעוץ הגנטי ובדיקות גנטיות‬ ‫הבירור הגנטי מבוצע בשלבים‪:‬‬ ‫השלב הראשון כולל ייעוץ גנטי מקדים ע"י יועצת גנטית‪/‬רופא גנטיקאי‪,‬‬ ‫ובהתאם לכך הפנייה לבדיקת ‪ BRCA‬ומוטציות במספר גנים נוספים‪ .‬לעיתים‪,‬‬ ‫תיתכן הפנייה לבדיקה ישירות מהאונקולוג‪ /‬כירורג שד‪ /‬גניקולוג מטפל‪.‬‬ ‫מומלץ להתייעץ עם הרופא המטפל באשר לאופן ביצוע הייעוץ הגנטי במרכז‬ ‫הרפואי בו את מטופלת‪.‬‬ ‫בתחילה תבוצע בדיקה למוטציות הידועות בהתאם למוצא הספציפי של‬ ‫המטופלת אשר בדר"כ נעשית באמצעות בדיקת דם‪ .‬זמן קבלת תוצאות עומד‬ ‫על ‪ 2-8‬שבועות כתלות במעבדה המבצעת‪.‬‬ ‫השלב השני במידה ותוצאות הבדיקה הראשונית שליליות (כלומר לא אותרה‬ ‫מוטציה בבדיקה זו)‪ ,‬או שהמוצא אינו רלוונטי לבדיקה הראשונית (הגנטיקאי‬ ‫קובע זאת במהלך הייעוץ)‪ ,‬תופנה המטופלת העונה לקריטריונים של זכאות‪,‬‬ ‫לבדיקת "פאנל גנים" ‪ -‬ריצוף של מספר רב של גנים במקביל הקשורים‬ ‫לסיכון מוגבר לחלות בסרטן‪ ,‬ביניהם הגנים ‪ BRCA1‬ו‪ . BRCA2-‬בדיקה זו‬ ‫מאפשרת לזהות מוטציות נדירות‪ ,‬שאינן נסרקות בבדיקה הראשונית‪ .‬זמן‬ ‫‪4‬‬

‫קבלת תוצאות מוערך ב‪ 1-4 -‬חודשים (תלוי מעבדה)‪ .‬מי שלא עומדת‬

‫בקריטריונים של זכאות לביצוע בדיקת "פאנל גנים" במימון קופת החולים‪,‬‬ ‫יכולה לבצע בדיקה מסוג זה באופן פרטי‪ ,‬רצוי לאחר ייעוץ גנטי מסודר‪ ,‬אם כי‬ ‫גם במקרים אלו רופא מומחה יכול להפנות לביצוע הבדיקה באופן פרטי (רק‬ ‫גנטיקאי יכול לקבוע זכאות לביצוע הבדיקה במימון קופת החולים)‪ .‬זמן קבלת‬ ‫התוצאות עומד על כ‪ 3-4 -‬שבועות בממוצע‪.‬‬ ‫תהליך הבירור עשוי להימשך שבועות עד חודשים ספורים‪ .‬מאחר ואיתור‬ ‫מוטציה מו ֶּר ׁ ֶשת עשוי להשפיע על קבלת ההחלטה הטיפולית (בין אם‬ ‫טיפול ניתוחי ובין אם טיפול תרופתי)‪ ,‬קיימת חשיבות רבה לבצע את‬ ‫הבדיקות מוקדם ככל האפשר‪.‬‬ ‫חשוב להבדיל בין בדיקות שמטרתן לזהות גורמים תורשתיים המעלים סיכון‬ ‫לחלות בסרטן‪ ,‬לבין בדיקות גנומיות ברקמת גידול המוצעות כיום על ידי‬ ‫חברות שונות לחולי סרטן‪ .‬מטרה של בדיקות אלה היא לבדוק שינויים גנטיים‬ ‫נרכשים בתאי הגידול הסרטני שהוצא בביופסיה ‪ /‬ניתוח לצורך התאמת‬ ‫טיפול תרופתי‪ .‬לעיתים ניתן לזהות דרך בדיקות אלה גם מוטציות מורשות‬ ‫(שקיימות בכל תאי הגוף‪ ,‬כולל תאי הגידול)‪ .‬אונקולוג מטפל צריך להפנות‬ ‫את המטופל‪/‬ת לייעוץ גנטי במידה וקיים חשד לרקע תורשתי‪ .‬חשוב לציין‬ ‫כי בדיקת ‪ BRCA‬ברקמת גידול כלולה בסל הבריאות לחולות סרטן שחלות‬ ‫ובמספר התוויות נוספות (כחלק מפאנל גנים רחב)‪ .‬האונקולוג המטפל יפנה‬ ‫לבדיקה מסוג זה במידה וההתוויה מתאימה לקריטריונים שנקבעו בסל‬ ‫התרופות‪.‬‬

‫‪5‬‬

‫מה משמעות התוצאות של הבדיקות?‬ ‫תוצאה חיובית = אותרה מוטציה‪ :‬תשובה חיובית של בדיקה גנטית‬ ‫פירושה שנמצא שינוי בגן (מוטציה) שקרוב לוודאי מסביר את הסיפור האישי‬ ‫או המשפחתי של סרטן‪ .‬בהתאם לגן שבו אותרה המוטציה יקבע הטיפול ו‪/‬או‬ ‫המעקב‪.‬‬ ‫תוצאה שלילית = לא אותרה מוטציה‪ :‬תשובה שלילית פירושה שלא נמצא‬ ‫שינוי (מוטציה) ברצף התקין של הגן‪ .‬יכולות להיות לכך מספר סיבות‪:‬‬ ‫‪ - true negative‬הפרט הנבדק לא ירש את המוטציה שכבר זוהתה‬ ‫במשפחה‪ .‬לרוב‪ ,‬המשמעות היא שהסיכון של הנבדק‪/‬ת לחלות בסרטן‬ ‫דומה לזה של האוכלוסייה הכללית‪ ,‬לפחות בהקשר לאותו הגן שנבדק‪.‬‬ ‫חשוב כמובן להתייחס להיסטוריה המשפחתית של תחלואה בסרטן מהצד‬ ‫השני של המשפחה (הצד ללא המוטציה) כדי להתאים את המעקב‬ ‫הרפואי‪.‬‬ ‫‪ - uninformative negative‬כשלא ידועה מוטציה במשפחה והתשובה‬ ‫של בדיקה מסוימת היא שלילית‪ ,‬הסיבה לסרטן אצל הפרט הנבדק או‬ ‫במשפחה לא מוסברת ע"י הבדיקה‪ .‬כלומר עדיין קיימת אפשרות שיש‬ ‫מוטציה במשפחה שלא נבדקה בבדיקה הספציפית שבוצעה לאותו‬ ‫נבדק‪/‬ת‪ ,‬או שלא ניתנת לזיהוי בשיטות הקיימות כיום‪ .‬כל עוד לא זוהה‬ ‫הגורם התורשתי לסרטן במשפחה‪ ,‬לא ניתן להעריך את הסיכון העתידי‬ ‫לבני המשפחה מעבר למשוער על פי ההיסטוריה המשפחתית‪.‬‬ ‫תשובה שמשמעותה לא ברורה‪ ,‬או כמו שמקובל לקרוא לה ‪"variant of‬‬ ‫)‪ , unknown significance", (VUS‬היא למעשה תשובה בתחום ה"אפור"‪.‬‬ ‫תוצאה זו מדווחת כשנמצא שינוי בגן שלא ניתן לקבוע אם הוא מעלה סיכון‬ ‫לסרטן או שאין לו כל משמעות קלינית לגבי הפרט הנבדק‪ .‬כיוון שלא כל שינוי‬ ‫בגן עלול לגרום בהכרח לפגיעה בחלבון שמקודד ע"י הגן‪ ,‬לא תמיד ניתן לקבוע‬ ‫בצורה חד‪-‬משמעית מה המשמעות של שינוי זה או אחר‪ .‬ניתן להיעזר בספרות‬ ‫רפואית ומאגרי מידע שונים‪ ,‬אך כשאלו לא מספקים מידע ברור‪ ,‬נותרים סימני‬ ‫השאלה‪ .‬במקרים כאלה‪ ,‬הייעוץ מורכב ומתבסס על ההיסטוריה המשפחתית‪,‬‬ ‫אפשרות לבדוק בני משפחה נוספים – חולים ובריאים‪ ,‬ונתונים נוספים‪.‬‬

‫‪6‬‬

‫מה עלי לעשות כעת?‬ ‫אונקולוג ‪ /‬כירורג מטפל יקבע מה מידת הדחיפות בביצוע הבירור הגנטי‬ ‫(במידה והתוצאה רלוונטית להתאמת טיפול)‪ ,‬ובהתאם לכך יפנה לייעוץ גנטי‬ ‫או ישירות לבדיקה המתאימה‪ .‬ניתן לעבור ייעוץ גנטי במסגרת מכונים גנטיים‬ ‫בבתי החולים‪ ,‬בכפוף לטופס ‪( 17‬קוד ‪ ,)L9243 -‬במסגרת קופות החולים או‬ ‫במסגרות פרטיות‪.‬‬ ‫קופת החולים מאוחדת ו"לאומית שירותי בריאות" מבצעות את‬ ‫הבדיקות הראשוניות והמורחבות במעבדות הסדר שלהן‪ ,‬ועל כן עליך‬ ‫לתאם תור לבדיקת דם במרפאה בקופה‪.‬‬ ‫"מכבי שירותי בריאות" ו"שירותי בריאות כללית" מאפשרות בדיקות‬ ‫במעבדות שלהן או במכונים הגנטיים תמורת טופס ‪( 17‬קוד ‪ J1311‬או‬ ‫‪ 72276‬במכונים של כללית עבור בדיקה ראשונית‪ ,‬קודים אחרים עבור‬ ‫בדיקות פאנל)‪.‬‬ ‫לצורך ביצוע בדיקה מורחבת (פאנל גנים) יש לפנות לייעוץ גנטי מסודר לבחינת‬ ‫הזכאות לבדיקה זו ולדיון לגבי צורך בביצוע בדיקה זו במידה ואין זכאות‪.‬‬

‫‪7‬‬

‫דף מעקב אחר ביצוע בדיקות ‪BRCA‬‬ ‫עבור חולי‪/‬ות סרטן שד‬ ‫(בהתאם להמלצת הרופא המטפל‪ /‬הגנטיקאי\ת)‬

‫‪ .1‬יש לי תור לייעוץ גנטי בתאריך ___‪___ /___ /‬‬ ‫‪ .2‬ביצעתי בדיקת דם עבור מוטציות שכיחות ב‪ BRCA‬בתאריך‬ ‫___‪___/___/‬‬ ‫(תשובה צפויה להינתן בעוד כ‪ 4-8‬שבועות)‬ ‫‪ .3‬קיבלתי תוצאת בדיקת מוטציות שכיחות בתאריך‬ ‫___‪___/___/‬והעברתי אותן לרופא המטפל שלי‪.‬‬ ‫‪ .4‬ביצעתי בדיקת ריצוף מלא של ‪ BRCA1/BRCA2‬או פאנל‬ ‫של מספר גנים (בהתאם להמלצת הגנטיקאי) בתאריך‬ ‫___‪___/___/‬‬ ‫(תשובה צפויה להינתן בעוד ‪ 4-16‬שבועות)‬ ‫‪ .5‬קבעתי תור לייעוץ גנטי מסכם לדון בתוצאות כלל הבדיקות‬ ‫בתאריך ___‪___/___/‬‬ ‫מוגש כשירות לציבור‪ ,‬בחסות חברת אסטרהזניקה‬

‫‪8‬‬

‫‪IL-3703‬‬

‫המידע בחוברת זו הוא לצורכי הסברה בלבד ואינו בא להחליף שיחה עם הרופא‪.‬ה שלך‪.‬‬ ‫אין להשתמש במידע שכאן לאבחון או טיפול במצב רפואי או מחלה‪ .‬אם יש לך שאלות רפואיות עליך לפנות לרופא‪.‬ה להתייעצות‪.‬‬