FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Glucophage® comprimidos recubiertos Metformina clorhidrato

1. Nombre del Producto GLUCOPHAGE Forte 850 mg, comprimidos recubiertos GLUCOPHAGE 500 mg, comprimidos recubiertos

2. Composición Principio activo: metformina clorhidrato Cada comprimido recubierto contiene metformina clorhidrato, en una cantidad correspondiente a 500 mg (equivalente a 390 mg de metformina base) ó 850 mg de metformina (equivalente a 663 mg de metformina base) Excipientes:

Povidona, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, propilenglicol,

polietilenglicol, emulsión antiespumante

3. Forma Farmacéutica Glucophage Forte 850 mg: Comprimidos recubiertos, de color blanco, de forma ovalada, biconvexos con ranura central e impresión CF 850 en una de las caras. Glucophage 500 mg: Comprimidos recubiertos circulares de color blanco, de superficie lisa y biconvexos.

4. Antecedentes Clínicos 4.1 Indicaciones En combinación con una dieta equilibrada: - Diabetes no insulino dependiente tipo II (diabético obeso, diabetes en pacientes jóvenes menores de 25 años, diabetes en adultos de peso normal) cuando una estricta adherencia a la dieta no da como resultado un peso y/o niveles de glucosa normales. - Como coadyuvante en terapia insulínica en pacientes tipo I: Diabetes inestable, diabetes insulinorresistente.

4.2 Posología y Forma de Administración

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Adultos Monoterapia y combinación con otros agentes antidiabéticos orales: La dosis inicial de Glucophage es de 1 comprimido de 500 mg ó de 850 mg 2 ó 3 veces al día al día durante o después de las comidas. Luego de 10 a 15 días, la dosis debiera ajustarse basándose en los niveles de glucosa en la sangre. Un leve aumento en la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de clorhidrato de metformina es de 3 g diarios. Si se intenta cambiar a cualquier otro agente antidiabético oral: suspenda el otro agente e inicie la dosis de metformina indicada anteriormente. Combinación con insulina: La metformina y la insulina puede ser usada en terapia de combinación para alcanzar un mejor control de glucosa en la sangre. La metformina es indicada en una dosis usual de 1 comprimido 2 a 3 veces al día, mientras se ajusta la dosis de insulina según los niveles de glucosa en la sangre. Ancianos: Debido a la posible disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, debiera ajustarse la dosis de metformina basándose en la función renal. Es necesaria una evaluación regular de la función renal (ver sección 4.4). Niños y adolescentes: La monoterapia y combinación con insulina 

Glucophage Forte 850 mg ó de 500 mg, comprimidos recubiertos puede usarse en niños desde los 10 años de edad y adolescentes.



La dosis usual de inicio es un comprimido de 500 mg ó de 850 mg una vez al día, administrada durante o después de las comidas.

Luego de 10 a 15 días la dosis debiera ajustarse según los niveles de glucosa en la sangre. Un leve aumento de la dosis puede mejorar la torelabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada de clorhidrato de metformina es de 2 g al día, tomadas en 2 ó 3 dosis separadas.

4.3 Contraindicaciones No tome este medicamento en los siguientes casos: - hipersensibilidad a la metformina clorhidrato o a alguno de los componentes del producto - desestabilización severa de la Diabetes (cetoacidosis o pre-coma)

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL - insuficiencia renal o disfunción renal (aclaración de creatinina  60 mL/min) - Condiciones agudas con la posibilidad de alterar la función renal tales como: 

Deshidratación,



Infección severa,



Shock,



Administración i.v. o agentes de contraste a base de Yodo (ver 4.4 Advertencias especiales y Precauciones de Uso).

- Enfermedad aguda o crónica que pueda causar falta de oxígeno a los tejidos tales como: 

Falla cardíaca o respiratoria,



Infarto reciente al miocardio,



Shock

- Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. - Período de lactancia.

4.4 Advertencias Especiales y Precauciones de Uso Acidosis Láctica: La acidosis láctica es una rara, pero seria complicación metabólica (alta mortalidad en la ausencia de un rápido tratamiento), que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina. Los casos reportados de acidosis láctica en pacientes han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con una insuficiencia renal importante. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse con un cuidadoso monitoreo de otros factores asociados tales como la diabetes deficientemente controlada, cetosis, ayuno prolongado, ingesta de alcohol excesiva, insuficiencia hepática y cualquier condición hipóxica asociada. Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los exámenes de laboratorio muestran una caída del pH sanguíneo, un aumento de niveles de lactato sanguíneo mayores de 5 mmol/l y una elevación en la relación lactato/piruvato. En caso de sospecha de acidosis metabólica, la metformina debe ser suspendida y el paciente internado en un hospital de urgencia (ver sección 4.9). Función Renal: Como la metformina es secretada por los riñones, debiera determinarse los niveles de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento y de allí en adelante regularmente:

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al menos anualmente en pacientes con función renal normal,

-

al menos dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica que esté por sobre el límite normal, especialmente en sujetos ancianos.

La disminución de la función renal en sujetos ancianos es frecuente y asintomática. Se debe tener precaución en situaciones en donde la función renal puede verse deteriorada, por ejemplo al inicio de una terapia antihipertensiva diurética y al comenzar la terapia con un NSAID. Administración de agente de contraste a base de yodo: Como la administración i.v. de los materiales de contraste a base de yodo en estudios radiológicos puede conducir a una deficiencia renal, la metformina debe ser suspendida antes o al mismo tiempo del examen y restaurada hasta 48 horas después y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y estabilizada a un nivel normal (ver seccion 4.5). Cirugía: La metformina clorhidrato debe ser suspendida 48 horas antes de una cirugía electiva con anestesia general y comúnmente no se debe volver a ocupar antes de las próximas 48 horas. Niños y adolescentes: El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo II debe ser confirmado antes de que se inicie el tratamiento con metformina. No se ha detectado ningún efecto de la metformina en el crecimiento y pubertad durante los estudios clínicos controlados de un año de duración, sin embargo no se cuenta con datos a largo plazo de estos puntos específicos. Por tanto, se recomienda un cuidadoso monitoreo del efecto de la metformina basándose en estos parámetros, en niños tratados con metformina, especialmente niños preadolescentes. Niños entre 10 y 12 años de edad: Sólo 15 sujetos de entre 10 y 12 años fueron incluidos en los estudios clínicos controlados conducidos en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y la seguridad de la metformina en niños menores de 12 no difieren de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda una precaución particular al prescribirla a niños entre 10 y 12 años. Otras precauciones: Todos los pacientes deben continuar su dieta con una distribución regular de ingesta de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con su dieta baja en calorías. Debe realizarse regularmente exámenes de laboratorio para el monitoreo de la diabetes.

La

metformina por sí sola nunca causa hipoglicemia, aunque se sugiere precaución cuando se administra en combinación con insulina o sulfonilureas.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 4.5 Interacciones Uso concomitante no recomendado: Alcohol: El riesgo de acidosis láctica aumenta durante una intoxicación alcohólica aguda, especialmente en caso de: ayuno o desnutrición, insuficiencia hepática. Evite el consumo de alcohol y de productos medicinales que lo contengan. Agentes de contraste a base de Yodo (ver sección 4.4): La administración i.v. de agentes de contraste a base de Yodo puede producir una deficiencia renal, ocasionando una acumulación de metformina y un riesgo de acidosis láctica. La metformina debiera suspenderse previo al examen, o al mismo tiempo de éste y no volver a ocuparla hasta las próximas 48 horas y sólo después de que la función renal haya sido reevaluada y estabilizada a un nivel normal. Combinaciones que requieren precauciones de uso: Glucocorticoides (vía sistémica y local), beta-2-antagonistas y diuréticos tienen una actividad hiperglicémica intrínseca. Informe al paciente y realice un monitoreo más frecuente de glucosa en la sangre, especialmente al comienzo del tratamiento.

Si es necesario, ajuste la dosis del

producto antidiabético durante la terapia con el otro producto hasta su suspensión. Los inhibidores de la ECA pueden disminuir los niveles de glucosa en la sangre. Si es necesario, ajuste la dosis del producto antidiabético durante la terapia con otro producto hasta su suspensión.

4.6 Embarazo y Lactancia Hasta la fecha, no existen estudios epidemiológicos relevantes. Los estudios en animales no indican efectos dañinos en el embarazo, desarrollo embrional o fetal, parto o desarrollo postnatal (ver también sección 5.3) Cuando la paciente planea embarazarse y durante el embarazo, la diabetes no debiera tratarse con metformina, sino la insulina debiera usarse para mantener los niveles de glucosa en la sangre tan cercanos a lo normal como sea posible, de manera de disminuir el riesgo de malformaciones fetales asociadas con los niveles anormales de glucosa. La metormina es secretada a la leche materna en ratas. No existen antecedentes similares en humanos y se debiera tomar la decisión de suspender la lactancia o la metformina, tomando en cuenta la importancia del producto para la madre.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 4.7 Efectos en la habilidad de conducir y usar máquinas La monoterapia de Glucophage Forte comprimidos recubiertos no causa hipoglicemia y por lo tanto no tiene efecto en la habilidad de conducir o usar máquinas. Sin embargo, los pacientes debieran estar alertas al riesgo de hipoglicemia cuando la metformina es usada en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, insulina, repaglinida).

4.8 Efectos Adversos Los siguientes efectos no deseados pueden ocurrir bajo tratamiento con metformina. Las frecuencias están definidas como sigue: muy comunes: >1/10; comunes ≥ 1/100, 1/10; poco comunes ≥1/1,000, 1/100; raros ≥1/10,000, 1/1,000; muy raros 1/10,000 y casos aislados. Desórdenes de metabolismo y nutrición: Muy raros: Disminución de la absorción de la vitamina B12 con disminución de los niveles séricos durante el uso a largo plazo de la metformina. Se recomienda tomar en consideración tal etiología si el paciente presenta anemia megaloblástica. Muy raros: acidosis láctica (ver 4.4 Advertencias especiales y precauciones de uso). Desórdenes del sistema nervioso: Comunes: Alteraciones al gusto Desórdenes gastrointestinales: Muy comunes: Los desórdenes gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida del apetito.

Estos efectos no deseados ocurren más frecuentemente

durante el inicio de la terapia y se terminan espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda que la metformina sea administrada en dosis de 2 ó 3 comprimidos diarios durante o después de las comidas. Un leve aumento de la dosis puede también mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. Desórdenes hepatobiliares: Casos aislados:

anormalidades en la función del hígado o hepatitis se resuelven

descontinuando la metformina. Desórdenes a la piel y tejidos subcutáneo: Muy raros: Reacciones a la piel tales como eritema, prurito, urticaria. El informe de casos adversos fue similar en publicaciones de marketing y estudios clínicos controlados de una población pediátrica entre 10 a 16 años tratados durante un año, en cuanto a naturaleza y severidad con respecto a los reportados en adultos.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 4.9 Sobredosis No se ha visto hipoglicemia con dosis de metformina de hasta 85 g, a pesar de que se haya producido acidosis láctica en tales circunstancias.

Altas sobredosis de metformina o riesgos

concomitantes pueden conducir a una acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en un hospital. El método más efectivo para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

5.

Propiedades Farmacológicas

Propiedades Farmacodinámicas ANTIDIABÉTICOS ORALES (A10BA02: tracto y metabolismo gastrointestinal) La metformina es un agente antidiabético biguanídico con efectos anthiperglicémicos, bajando ambos la glucosa basal y postpandrial. No estimula la secreción de insulina y por tanto no produce hipoglicemia. La metformina puede activarse a través de 3 mecanismos: 1) reducción de la producción de glucosa hepática inhibiendo la glucogénesis y glicogénesis 2) en los músculos, aumentando la sensibilidad de la insulina, mejorando la ingesta y administración de glucosa periférica 3) y demora en la absorción de glucosa intestinal . La metformina estimula la síntesis glucogénica intracelular actuando sobre la síntesis de glicógeno. La metformina aumenta la capacidad de movilidad de todos los tipos de transportadores de glucosa de membrana. En humanos, independientemente de su acción antidiabética, la metformina tiene un efecto favorable sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Lo que se ha demostrado en dosis terapéuticas en estudios controlados, a mediano y largo plazo: la metformina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de triglicéridos. Eficacia Clínica: El estudio randomisado ha establecido un beneficio a largo plazo del control intensivo de glucosa en la sangre en pacientes adultos con diabetes tipo 2. El análisis de los resultados de pacientes con sobrepeso tratados con metformina después del fracaso de una dieta por sí sola, mostró que:

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL -

una reducción significativa del riesgo de cualquier complicación relacionada con diabetes en el grupo de metformina (29.8 eventos/1000 pacientes por año) versus sólo dieta (43.3 eventos/1000 pacientes-año), p=0.0023, y versus grupos de monoterapia de sulfonilurea combinada con insulina (40.1 eventos/1000 pacientes año), p=0.0034;

-

una reducción significativa del riesgo de mortalidad relacionada con diabetes: metformina 7.5 eventos/1000 pacientes año, sólo dieta 12.7 eventos/1000 pacientes año, p=0.017;

-

una reducción significativa del riesgo de mortalidad: metformina 13.5 eventos/1000 pacientes año, versus sólo dieta 20.6 eventos/1000 pacientes año (p=0,011), y versus grupos de monoterapia combinada de sulfonilurea con insulina 18.9 eventos/1000 pacientes año (p=0.021);

-

una reducción significativa del riesgo de infarto al miocardio:

metformina 11

eventos/1000 pacientes año, sólo dieta de 18 eventos/1000 pacientes año (p=0.01). No se ha detectado el beneficio respecto del resultado clínico para la metformina administrada como terapia de segunda línea, en combinación con una sulfonilurea. En la diabetes tipo I, la combinación de metformina e insulina ha sido administrada en pacientes seleccionados, pero el beneficio clínico de dicha combinación no se ha establecido formalmente. Los estudios clínicos controlados de una población pediátrica entre los 10 a 16 años tratados durante 1 año, demostró una respuesta similar en el control de glicemia a la vista en adultos.

Propiedades Farmacocinéticas Absorción: Después de una dosis vía oral de metformina, la temperatura máxima se alcanza en un período de 2.5 horas. La biodisponibilidad de un comprimido de metformina de 500 mg ó de 850 mg es de aproximadamente 50 a 60% en sujetos saludables. Después de una dosis oral, la fracción no absorbida eliminada en las heces fue de un 20 a un 30%. Después de una dosis oral, la absorción de la metformina es saturable e incompleta. Se asume que la farmacocinética de la absorción de la metformina no es lineal. En las dosis usuales de metformina, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan dentro de las 24 a 48 horas y son generalmente menores que 1 microgramo/mL.

En los estudios

clínicos controlados, los niveles máximos de plasma no alcanzaron los 4 microgramos/mL, incluso en dosis máximas.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL El alimento disminuye el grado y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Se observó que siguiendo con la administración de una dosis de 850 mg, un 40% más bajo del peak de concentración plasmática, un 25% de disminución en el AUC (área bajo la curva) y una prolongación de 35 minutos en el peak de concentración plasmática.

Se desconoce la

importancia clínica de estas bajas. Distribución: La proteína plasmática es insignificante. La metformina se divide en eritrocitos. El peak de sangre es más bajo que el de plasma y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Las células rojas mayormente representan un compartimiento secundario de distribución. El volumen medio de distribución alcanzó entre 63 a 276 L. Metabolismo: La metformina se excreta por vía urinaria. No se han identificado metabolitos en humanos. Eliminación: El aclaramiento renal de la metformina es >400 mL/min, lo que indica que la metformina es eliminada por una filtración glomerular y secreción tubular. Después de una dosis oral, la eliminación total dura aproximadamente 6.5 horas. Cuando la función renal está deteriorada, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y así el período de vida media de eliminación se prolonga, dando como resultado a mayores niveles de metformina en el plasma. Pediatría: Estudio de dosis unitaria: Después de una dosis unitaria de metformina de 500 mg los pacientes pediátricos han mostrado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos saludables. Estudio de dosis múltiple: Los datos están restringidos a un solo estudio.

Luego de dosis

repetidas de 500 mg BID durante 7 días en pacientes pediátricos, el peak de concentración plasmática y exposición sistémica se redujeron en aproximadamente 33% y 40%, respectivamente en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg BID durante 14 días. Como la dosis es titulada individualmente basándose en el control de glicemia, esto no tiene mayor relevancia clínica.

Estudios de Seguridad Preclínica Los antecedentes preclínicos no revelan un riesgo especial en humanos basándose en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, posible carcinogenecidad, reproducción tóxica.

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 6.

Otros Antecedentes Farmacéuticos

Incompatibilidades No aplica.

Especiales condiciones de almacenamiento No hay precauciones especiales de almacenamiento.

Presentación Comprimidos de 850 mg

30, 60

Comprimidos de 500 mg

30