Capítulo 440 Desarrollo del sistema hematopoyético & e440-1

Cada órgano hematopoyético alberga poblaciones celulares distintas. Hacia la 18.a -20.a semana de gestación, el hígado fetal es predominantemente un órgano eritropoyético, y la médula ósea produce tanto eritrocitos como neutrófilos. Los tipos de leucocitos presentes en el hígado y la médula ósea fetal difieren durante la gestación. Los macrófagos preceden a los neutrófilos en la médula ósea y el cociente entre macrófagos y neutrófilos disminuye a medida que avanza el embarazo. Con independencia de la edad gestacional y de la localización anatómica, la producción de todos los tejidos hematopoyéticos comienza por células precursoras pluripotenciales, capaces tanto de multiplicarse como de una maduración clonal hacia todas las estirpes de células sanguíneas. Las células progenitoras se diferencian por acción de factores de crecimiento hematopoyéticos (tabla 440-1). La producción del factor de crecimiento hematopoyético fetal es independiente de la producción del factor de crecimiento materno (fig. 440-1). Los eritrocitos fetales son mayores que los del adulto, y a las 2223 semanas de gestación el volumen corpuscular medio puede llegar a 135 fl (fig. 440-2, gráfico superior). De modo similar, la hemoglobina corpuscular media se encuentra muy elevada a las 22-23 semanas de gestación y disminuye de modo relativamente lineal a medida que avanza la gestación (v. fig. 440-2, gráfico inferior). Por el contrario, la concentración de hemoglobina corpuscular media se mantiene constante durante la gestación, en 34
1 g/fl. Aunque el tamaño y la cantidad de hemoglobina en los eritrocitos disminuyen durante la gestación, el hematocrito y la concentración de hemoglobina en sangre aumentan gradualmente (fig. 440-3).

La concentración de plaquetas aumenta progresivamente en la sangre entre la 22 y la 40 semana de gestación (fig. 440-4), pero el tamaño plaquetario, valorado por el volumen plaquetario medio, permanece constante a 8
1 fl. No se observan diferencias entre varones y mujeres en los valores de referencia neonatales y fetales de las mediciones de los índices eritrocitarios, el hematocrito, la hemoglobina, el recuento plaquetario o el volumen plaquetario medio.

GRANULOCITOPOYESIS FETAL Los primeros neutrófilos aparecen en el feto humano hacia la 5.a semana posconcepcional y lo hacen como pequeños grupos celulares situados alrededor de la aorta. La médula ósea fetal comienza a formarse alrededor de la 8.a semana de gestación. Entre la 8.a y la 10.a semana, los espacios medulares aumentan de tamaño, pero hasta las 10 semanas y media no aparecen neutrófilos en ellos. A partir de la 14.a semana y hasta el término, las células granulocíticas más abundantes en los espacios de la médula ósea del feto son los neutrófilos. Los neutrófilos y los macrófagos proceden de una célula precursora común, pero los macrófagos aparecen antes que los neutrófilos en el feto, primero en el saco vitelino, el hígado, los pulmones y el encéfalo, antes de que se hayan formado las cavidades de la médula ósea. El factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de las colonias de macrófagos (M-CSF) se expresan en el hueso fetal en desarrollo ya durante la 6.a semana de gestación y en el hígado fetal hacia la 8.a semana. El factor estimulante

Tabla 440-1 CARACTERÍSTICAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO FACTOR DE CRECIMIENTO

MASA MOLECULAR (KDA)

© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ERITROPOYETINA Eritropoyetina 30-39 FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS G-CSF 18-22 GM-CSF 18-30 M-CSF 45-70 dímero de 2 subunidades SCF 36 INTERLEUCINAS IL-1 17 IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 IL-14 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-21 IL-23 IL-25 IL-31 TROMBOPOYETINA Trombopoyetina

15-20 14-30 16-20 46 (dímero de 2 subunidades) 19-26 35 8-10 16 18.7 23 70-75 dímero de subunidades 9 53 14-15 12-14 20-30 24

LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA

CÉLULA DIANA PRINCIPAL

7q11-12

CFU-E, BFU-E FETAL

17q11.2-21 5q23-31 5q33.1 12

CFU-G, CFU-MIX, neutrófilo maduro CFU-MIX, CFU-GM, BFU-E, monocito, neutrófilo maduro CFU-M, macrófago CFU-MIX, BFU-E, CFU-GM, mastocito

Alfa 2q13 Beta 2q13-21 4q26-27 5q23-31 5q23-31 5q23-31 7p21-24 8q12-13 4 5q31-32 1 19q13 p35/p40 5q23-31 5q31 4q25-35

Hepatocito, macrófago, linfocito

Hélice de 4 haces

2q31 9p13 4q26-q27 p19/IL-12p40 14q11.2 12q24.31

Linfocito T, linfocito citotóxico CFU-MIX, CFU-Meg, CFU-GM, BFU-E, macrófago Linfocito T, linfocito B CFU-Eo, linfocito B CFU-MIX, CFU-GM, BFU-E, monocito, linfocito B, linfocito T, linfocito citotóxico Linfocito B Neutrófilo, célula endotelial, linfocito T BFU-E, CFU-MIX Macrófago, linfocito CFU-Meg, linfocito B, queratinocito Linfocitos T 3 (p35) y 11 (p40), células NK, macrófagos Linfocito pre-B, macrófago Linfocitos B Linfocitos B, linfocitos T Linfocito T Células del estroma medular Linfocitos T CD4+, células NK Linfocitos T Linfocitos T CD4+ Linfocitos T, monocitos, células del estroma medular Linfocitos T, progenitores hematopoyéticos

35-38

3q27-28

Progenitor de megacariocitos, megacariocito

Dímero de subunidades

BFU-E, unidades formadoras de explosiones de eritrocitos; CFU-E, unidades formadoras de colonias eritroides; CFU-Eo, unidades formadoras de colonias de eosinófilos; CFU-G, unidades formadoras de colonias de granulocitos; CFU-GM, unidades formadoras de colonias de granulocitos y macrófagos; CFU-M, unidades formadoras de colonias de macrófagos; CFU-Meg, unidades formadoras de colonias de megacariocitos; CFU-MIX, unidades formadoras de colonias mixtas; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina; M-CSF, factor estimulante de colonias de macrófagos; NK, linfocitos citolíticos naturales; SCF, factor estimulador de células progenitoras.

e440-2 & Parte XXI Enfermedades hematológicas

[(Figura_1)TD$IG]

Figura 440-1 Principales fuentes de citocinas y acciones promotoras de la hematopoyesis. Las células del microambiente de la médula ósea, como los macrófagos, las células endoteliales y los fibroblastos reticulares tras ser estimuladas producen el factor estimulador de las colonias de macrófagos (M-CSF), el factor estimulador de las colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) y el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF). Estas citocinas y otras mencionadas en el texto poseen interacciones parcialmente coincidentes durante la diferenciación hematopoyética. Como ha sido expuesto, para el desarrollo adecuado de todos los tipos celulares se requiere una combinación de factores que actúan en las fases iniciales y en las tardías. BFU, unidades formadoras de explosiones; CFU, unidades formadoras de colonias; IL, interleucina; MSC, células precursoras mieloides; PSC, células precursoras pluripotenciales; TNF, factor de necrosis tumoral. (De Sieff CA, Nathan DG, Clark SC: The anatomy and physiology of hematopoiesis. En Orkin SH, Nathan DG, editores: Hematology of infancy and childhood, 5.a ed., Filadelfia, 1998, WB Saunders, pág. 168.)

de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor de las células precursoras (SCF) también se encuentran ampliamente distribuidos en los tejidos fetales humanos. Sin embargo, no parece que los cambios en la expresión de ninguno de estos factores o de sus receptores específicos sea la señal para la producción fetal de neutrófilos o macrófagos, ya que dichas señales aún no se han identificado. Antes del tercer trimestre hay pocos neutrófilos en la sangre fetal. El recuento medio de neutrófilos circulantes es de 0-500/mm3 en fetos de 20 semanas de gestación. Aunque los neutrófilos maduros son escasos, las células progenitoras capaces de generar clones de neutrófilos son abundantes en la sangre fetal. Cuando se cultivan in vitro en presencia de G-CSF recombinante, maduran formando grandes colonias de neutrófilos. La función fisiológica del G-CSF consiste en la estimulación de la producción de neutrófilos, función que se encuentra presente en los fetos, neonatos y adultos. Por tanto, la escasa cantidad de neutrófilos circulantes existente en el feto humano durante el segundo trimestre podría

deberse en parte a una baja producción de G-CSF. Los monocitos aislados de la sangre de los adultos producen G-CSF cuando son estimulados con distintos mediadores de la inflamación, como el lipopolisacárido (LPS) bacteriano o la interleucina 1 (IL-1). Por el contrario, los monocitos aislados de la sangre o de órganos de fetos de hasta 24 semanas de gestación sólo generan pequeñas cantidades de proteína G-CSF y de ARNm tras su estimulación con LPS o IL-1. Pese a la escasa cantidad de G-CSF, los receptores de G-CSF en la superficie de los neutrófilos de recién nacidos y su afinidad por dicho factor son similares a los del adulto. En el feto, las acciones de los factores granulocitopoyéticos (G-CSF, M-CSF, GM-CSF y SCF) no se limitan a la hematopoyesis. En distintas zonas del sistema nervioso central y del aparato gastrointestinal del feto existen receptores para cada uno de estos factores, con un patrón de expresión que cambia con el desarrollo. Además de las funciones conocidas en relación con la hematopoyesis, estos factores llevan a cabo otras actividades importantes durante el desarrollo.

Capítulo 440 Desarrollo del sistema hematopoyético & e440-3

[(Figura_2)TD$IG]

[(Figura_3)TD$IG]

Figura 440-2 Volumen corpuscular medio (VCM) eritrocitario y hemoglobina corpuscular media (HCM) desde la semana 22 de gestación hasta el término del embarazo. Las líneas representan el percentil 5, la media y el percentil 95. (De Christensen RD, Jopling J, Henry E y cols.: The erythrocyte indices of neonates, defined using data from over 12,000 patients in a multihospital healthcare system, J Perinatol 28:24-28, 2008.)

Figura 440-3 Hematocrito (HTC) fetal y concentración de hemoglobina en sangre (CHb) desde la semana 22 de gestación hasta el término del embarazo. Las líneas representan el percentil 5, la media y el percentil 95. (De Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE y cols.: Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin concentration during the neonatal period: data from a multihospital healthcare system, Pediatr 123:e333-e337, 2009.)

© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

[(Figura_4)TD$IG]

Figura 440-4 Recuento plaquetario fetal desde la semana 22 de gestación hasta el término del embarazo. Las líneas representan el percentil 5, la media y el percentil 95. (De Wiedmeier SE, Henry E, Sola-Visner MC y cols.: Platelet reference ranges for neonates, defined using data from over 47,000 patients in a multihospital healthcare system, J Perinatol 29:130-136, 2009.)

e440-4 & Parte XXI Enfermedades hematológicas

TROMBOPOYESIS FETAL La producción plaquetaria tiene lugar a partir de dos grupos de células: progenitores de los megacariocitos y megacariocitos. Los progenitores de los megacariocitos pueden subdividirse en unidades formadoras de explosiones de megacariocitos (BFU-MK), que son progenitores de megacariocitos primitivos, y las unidades formadoras de colonias de megacariocitos (CFU-MK), que son mucho más diferenciadas. Las BFU-MK producen grandes colonias multifocales que contienen 50 megacariocitos, mientras que las CFU-MK generan colonias unifocales mucho más reducidas (3-50 células/colonia). Las colonias producidas por las BFU-MK de origen fetal contienen un número de megacariocitos significativamente mayor que las de origen adulto, lo que ha hecho pensar que serían células algo más primitivas. Los megacariocitos se identifican por sus características morfológicas, ya que sufren endorreduplicación, lo que resulta en células de gran tamaño con núcleos polipoides. A diferencia de los progenitores de megacariocitos, los megacariocitos no pueden generar clones, sino que maduran progresando desde células mononucleares de pequeño tamaño a grandes células poliploides. La poliploidía de los megacariocitos (el número de series de cromosomas completos) del adulto normal es de 16N, pero en el feto y el recién nacido la poliploidía y el tamaño de los mismos es menor. Sin embargo, la concentración de megacariocitos en la sangre del cordón umbilical es mayor que en la sangre del adulto. Los megacariocitos de gran tamaño generan más plaquetas que los pequeños; por tanto, se asume que los megacariocitos de los recién nacidos producen menos plaquetas que los del adulto. No se conocen con precisión los procesos que intervienen en la producción y liberación de las plaquetas a partir de los megacariocitos. Se ha propuesto que los megacariocitos formarían yemas, las proplaquetas, que se liberarían en forma de plaquetas desde la médula ósea. Otra posibilidad es que las plaquetas se liberen sobre todo a partir de los megacariocitos pulmonares, debido a las fuerzas de cizallamiento. La trombopoyetina (TPO) es el regulador fisiológico de la producción de plaquetas y actúa como un estimulador de todas las fases del crecimiento y maduración de los megacariocitos (v. tabla 440-1). El gen que codifica la TPO se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3. El ARNm de la TPO se expresa sobre todo en el hígado, el riñón y, con menor intensidad, en el estroma de la médula ósea. La TPO es principalmente un regulador de la producción de plaquetas, aunque no es ésa su única función. La TPO estimula la proliferación y la supervivencia no sólo de los progenitores de los megacariocitos, sino también de los progenitores eritroides, mieloides y pluripotenciales. La TPO recombinante (rTPO) mantiene el crecimiento de las colonias de megacariocitos en los recién nacidos y en los niños. Las células progenitoras de los recién nacidos prematuros son más sensibles a la rTPO que las de los recién nacidos a término.

ERITROPOYESIS FETAL De modo parecido a la producción hematopoyética de otras estirpes celulares, la eritropoyesis fetal es regulada por factores de crecimiento producidos por el feto, no por la madre. La eritropoyetina (EPO) no cruza la placenta humana, por lo que la estimulación de la producción de EPO materna no se traduce en una estimulación de la producción de glóbulos rojos fetales, y la supresión de la eritropoyesis materna por hipertransfusión no inhibe la eritropoyesis fetal. No está claro hasta qué punto los mecanismos que regulan la eritropoyesis en los adultos se encuentran operativos en el feto. De todos los factores conocidos que estimulan la eritropoyesis, ninguno juega un papel regulador más importante que la EPO, una glucoproteína de 30-39 kDa que se une a receptores específicos de la superficie de los precursores eritroides, en los que estimula la diferenciación y la maduración clonal hacia eritrocitos maduros. La regulación de la expresión del gen EPO depende de un mecanismo sensible al oxígeno. La producción del ARNm de la EPO está regulada por elementos de acción cis de las regiones promotora y 30 facilitadora que responden a la hipoxia. Existen dos factores, el factor nuclear hepático 4 (HNF-4) y el factor inducible por la hipoxia (HIF-1), que muestran una activación de la transcripción

por la acción de la EPO y de otros genes inducibles por la hipoxia. El HNF-4 se une a las regiones promotora y facilitadora del gen de la EPO. El HIF-1 es un factor de transcripción básico hélice-asa-hélice formado por subunidades HIF-1a e HIF-1b que se unen a elementos de acción cis en respuesta a la hipoxia e inducen la transcripción de la EPO. El HIF-1 se expresa en muchas células e interviene en la estimulación de la producción de distintas proteínas reguladas por el oxígeno, entre las que se encuentra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Cuando las concentraciones de oxígeno son normales, el HIF-1a parece expresarse de forma constitutiva y degradarse con rapidez. La estabilidad del ARN depende del sistema de degradación del proteasoma de la ubicuitina; la inhibición de este sistema incrementa las concentraciones de HIF-1 y de EPO, incluso en condiciones de normooxigenación. El hígado fetal produce EPO durante el 1.er y 2. trimestre, sobre todo a partir de las células de origen monocitario y macrofágico. Tras el nacimiento, el sitio anatómico de producción de EPO se traslada al riñón. Se desconoce el estímulo específico que determina este cambio de lugar, si bien podría estar relacionado con el aumento de la presión de oxígeno arterial durante el nacimiento. La modificación epigenética de la expresión de genes también podría desempeñar un papel, ya que parece que los genes hepáticos y renales de la EPO son metilados en diferente grado. Aunque en el riñón fetal humano puede encontrarse ARNm y proteína EPO, no se sabe si la producción en este órgano es importante desde un punto de vista biológico. Sin embargo, parece que la producción renal de EPO no es esencial para la eritropoyesis fetal normal como lo demuestran las concentraciones séricas de EPO y los hematocritos normales que se encuentran en los fetos anéfricos.

HEMOGLOBINAS EN EL FETO Y EN EL RECIÉN NACIDO El desarrollo evolutivo de las proteínas transportadoras de oxígeno, es decir las hemoglobinas, ha ido aumentando la capacidad de la sangre para transportar oxígeno. La combinación del oxígeno con la hemoglobina y su disociación de ella se llevan a cabo sin ningún gasto de energía metabólica. La hemoglobina es una proteína formada por grupos heme que contienen hierro y la proteína globina. La interacción dinámica entre el heme y la globina proporciona a la hemoglobina propiedades únicas para el transporte reversible de oxígeno. La molécula de hemoglobina es un tetrámero compuesto por 2 pares de cadenas de polipéptidos, cada una de las cuales está unida a un grupo heme. Las cadenas polipeptídicas de las distintas hemoglobinas son químicamente diferentes. La principal hemoglobina del adulto normal (HbA) consta de un par de cadenas polipeptídicas alfa (a) y otro par de cadenas polipeptídicas beta (b), por lo que se representa como a2b2. En el feto, la hemoglobina más importante (HbF), compuesta por dos cadenas de globina alfa y dos cadenas gamma, se representa como a2g2. Las diversas cadenas de globina difieren tanto en el número como en la secuencia de sus aminoácidos, y la síntesis de estas cadenas depende de genes diferentes (fig. 440-5). Dos conjuntos de genes de las cadenas a se encuentran en el cromosoma humano 16. Dos pares de alelos proporcionan la información genética para la estructura de la cadena a. Los genes b, g y d se encuentran íntimamente relacionados en el cromosoma 11. En los eritrocitos de los embriones, fetos, niños y adultos pueden detectarse normalmente 6 tipos distintos de hemoglobina: las hemoglobinas embrionarias Gower-1, Gower-2 y Portland, la hemoglobina fetal HbF y las hemoglobinas adultas HbA y HbA2. La migración electroforética de las hemoglobinas varía en función de sus respectivas estructuras químicas. El momento de aparición y la proporción relativa de estas proteínas depende de complejos procesos del desarrollo.

Hemoglobinas embrionarias La sangre de los embriones de pocos días contiene dos hemoglobinas que emigran lentamente, llamadas Gower-1 y Gower-2, así como la Hb Portland, cuya movilidad es similar a la de la HbF. Las cadenas zeta (z) de la Hb Portland y la Hb Gower-1 tienen una estructura muy similar a la de las cadenas a. Las dos hemoglobinas Gower contienen un tipo peculiar de cadena polipeptídica, la cadena épsilon (e). La

Capítulo 440 Desarrollo del sistema hematopoyético & e440-5

[(Figura_5)TD$IG]

coordinado. La selección diferencial y la mayor producción de precursores de eritrocitos procedentes de las células BFU-E conllevan una producción considerable de HbF y ello podría explicar el incremento de las concentraciones de HbF que se observa en muchas anemias hipoproliferativas y hemolíticas. Otras explicaciones alternativas podrían estar relacionadas con la regulación epigenética más básica a través de procesos de metilación y deacetilación de las secuencias del ADN que flanquean los complejos genéticos de la hemoglobina.

Alteraciones de la hemoglobina asociada a enfermedad

Figura 440-5 Organización de los genes de la globina. La línea inferior refleja la escala en kilobases. El segmento superior representa a los genes de la globina de tipo b del cromosoma 11, y el segmento inferior a los genes de tipo a del cromosoma 16. Las regiones del gen que codifican las principales proteínas globina se muestran como segmentos azules y las regiones que codifican seudogenes («y», remanentes no expresados) se representan como segmentos roas. Se muestra la composición de las hemoglobinas embrionarias, fetal y del adulto.

Como las hemoglobinas que contienen cadenas e sólo se encuentran en las fases muy iniciales de la vida intrauterina, su interés en el pasado era sobre todo teórico. En los últimos años ha aumentado el interés por el método cada vez más extendido de aislamiento de ADN fetal libre en la circulación materna, lo que permite el diagnóstico fetal no invasivo de una variedad de rasgos genéticos, como la positividad RhD en el feto de una madre RhD negativa. Además, en algunos recién nacidos con trisomía 13 se han detectado pequeñas cantidades de hemoglobinas Gower, mientras que en recién nacidos muertos con talasemia a homocigótica se encuentran concentraciones elevadas de Hb Portland. La concentración de HbF depende de varios factores. Como sus cifras son elevadas durante el primer año de vida, es importante conocer su progresiva reducción normal (v. figs. 440-6 y 440-7). En las personas heterocigotas para la talasemia b (rasgo talasémico b), la disminución de la HbF tras el parto se retrasa y alrededor del 50% de estas personas mantienen concentraciones elevadas de HbF (>2%) en etapas avanzadas de la vida. En la talasemia homocigótica (anemia de Cooley) y en la persistencia hereditaria de la HbF, hay una presencia característica de grandes cantidades de HbF. En los pacientes con hemoglobinopatías importantes de la cadena b (HbSS, HbSC) suele identificarse un aumento de HbF, sobre todo durante la infancia. Los recién nacidos prematuros tratados con EPO humana recombinante generan mayor cantidad de HbF durante la eritropoyesis activa. En muchas enfermedades asociadas a alteraciones hematológicas, tales como anemias hemolíticas, leucemia y anemia aplásica, se producen elevaciones moderadas de HbF porque una población menor de eritrocitos contiene cantidades mayores de la misma. En los síndromes de talasemia a pueden encontrarse tetrámeros de cadenas g (g4 o Hb de Bart) o de cadenas b (b4, HbH).

Hb Gower-1 posee una estructura z2e2, la Hb Gower-2 posee una estructura a2e2, y la de la Hb Portland es z2g2. En los embriones de 4 a 8 semanas de gestación, las hemoglobinas predominantes son las Gower, que desaparecen hacia el tercer mes.

Hemoglobina fetal La HbF contiene cadenas polipeptídicas g en lugar de las cadenas b de la HbA. Su resistencia a la desnaturalización por las bases fuertes permite determinar la presencia de eritrocitos fetales en la circulación materna (prueba de Kleihauer-Betke). A partir de la 8.a semana, la hemoglobina predominante es la HbF, que hacia la 24.a semana representa el 90% de la hemoglobina total. Durante el tercer trimestre disminuye gradualmente, de manera que al nacimiento la proporción media de HbF es del 70%. La síntesis de HbF disminuye con rapidez después del nacimiento (fig. 440-7) y a los 6-12 meses de vida sólo se encuentra en cantidades residuales.

[(Figura_6)TD$IG]

© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Hemoglobinas del adulto Hacia la 24.a semana de gestación, la HbA representa el 5-10% de la hemoglobina total. A partir de ese momento, se produce un incremento gradual hasta el término del embarazo, en el que la proporción de HbA es de alrededor del 30%. A los 6-12 meses de edad aparece el patrón normal de HbA. El componente menor de esta hemoglobina, la HbA2, contiene cadenas delta (d), por lo que su estructura es a2d2, y sólo se detecta cuando la cantidad de HbA es significativa. Al nacimiento, la proporción de HbA2 es 3,4%. Valores menores de lo normal de HbA2 se observan en enfermos con anemia ferropénica (cap. 455) y con talasemia a (cap. 462).

VIDA MEDIA DE LOS HEMATÍES FETALES Y DEL RECIÉN NACIDO Las diferencias en las propiedades físicas de los eritrocitos de los recién nacidos a término y prematuros podrían justificar en parte la vida más corta de los hematíes neonatales en la circulación. La vida media de un hematíe neonatal es de 60-90 días, es decir, alrededor de un 50-66% de

Andrews NC: Genes determining blood cell traits, Nat Genetics 11:1161-1162, 2009. Bishara N, Ohls RK: Current controversies in the management of the anemia of prematurity, Semin Perinatol 33:29-34, 2009. Christensen RD, Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE: The erythrocyte indices of neonates, defined using data from over 12,000 patients in a multihospital healthcare system, J Perinatol 28:24-28, 2008. Dame C, Juul S: The switch from fetal to adult erythropoiesis, Clin Perinatol 27:507-526, 2000. Deutsch VR, Toner A: Megakaryocyte development and platelet production, Br J Haematol 134:453-466, 2006. Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE, et al: Reference ranges for hematocrit and blood hemoglobin concentration during the neonatal period: data from a multihospital healthcare system, Pediatr 123:e333-e337, 2009. Kaushansky K: Lineage-specific hematopoietic growth factors, N Engl J Med 354:2034-2045, 2006. Sola-Visner MC, Christensen RD, Hutson AD, et al: Megakaryocyte size and concentration in the bone marrow of thrombocytopenic and nonthrombocytopenic neonates, Pediatr Res 61:479-484, 2007. Spangrude GJ, Perry SS, Slayton WB: Early stages of hematopoietic differentiation, Ann N Y Acad Sci 996:186-194, 2003. Vats A, Bielby RC, Tolley NS, et al: Stem cells, Lancet 366:592-602, 2005. Wiedmeier SE, Henry E, Sola-Visner MC, et al: Platelet reference ranges for neonates, defined using data from over 47,000 patients in a multihospital healthcare system, J Perinatol 29:130-136, 2009. Yoshimoto M, Yoder MC: Developmental biology: birth of the blood cell, Nature 457:801-813, 2009.