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INVESTIGACIÓN SOBRE EL VPH: Perspectivas de FUTURO DEL PREMIO NOBEL HARALD ZUR HAUSEN

No 18 Mayo de 2009

¿Qué indicios le llevaron a creer que el VPH desempeña un papel causal en la génesis del cáncer de cuello uterino? En 1969/70, detectamos y purificamos el virus del EpsteinBarr (VEB) en el linfoma de Burkitt y en cánceres nasofaríngeos, lo cual nos llevó a disponer de la tecnología necesaria para examinar la presencia de ADN viral en otros sistemas tumorales. La epidemiología del cáncer de cuello uterino sugería un vínculo con una patología de transmisión sexual y este hecho resultaba prometedor. Desde 1967, el virus del herpes simple (VHS) había sido el principal sospechoso pero empezamos a examinar otros virus ante el hecho de no detectar ADN del VHS en el cáncer de cuello uterino. La aparición de resultados sobre la conversión maligna de los condilomas acuminados me llevó a especular que el responsable del cáncer de cuello uterino podría ser el VPH. Cuando Lutz Gissmann descubrió el VPH-6 en condilomas y Ethel-Michele de Villiers lo clonó, constatamos que los VPH constituyen un grupo muy heterogéneo y nos decepcionamos al no identificar VPH-6 en los cánceres de cuello uterino. Sin embargo, el VPH-11 se podía identificar fácilmente en conjunción con el VPH-6 y con el VPH-11 obtuvimos los primeros resultados positivos – señales de hibridación débiles – en el cáncer. Solicitamos a Matthias Dürst y a Michael Boshart, que en aquel tiempo eran estudiantes de mi grupo de investigación, que clonaran estas bandas. Ambos tenían mucho talento e identificaron ADN de los VPH-16 y -18.

entrevista a

(continúa en la página 3)

Harald zur Hausen

MONOGRÁFICO

VPH en el cribado y triaje CASO CLÍNICO

Integración del ADN del VPH

Prueba de detección del VPH en el cribado rutinario de cáncer de cuello de útero

Cáncer de vulva en la horquilla anterior en una mujer joven

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EDITORIAL

COMITÉ

PREMIO NOBEL PARA HARALD ZUR HAUSEN Desde hacía muchos años se esperaba la concesión del Premio Nobel a Harald zur Hausen, pero el anuncio de que por fin se le había concedido fue un honor emocionante para el propio premiado, su tesis y todo el campo de investigación en torno al VPH. Zur Hausen se enfrentó al dogma establecido cuando postuló que determinados tipos del VPH causaban el cáncer de cuello uterino, el segundo cáncer más común en la mujer. Se dio cuenta de que el ADN del VPH podía existir en un estado no productivo en los tumores y, con el apoyo de su equipo, observó que el VPH constituía una familia heterogénea de virus. Su descubrimiento llevó a la caracterización de la historia natural de la infección por el VPH, el conocimiento de los mecanismos para la carcinogénesis inducida por el VPH, la estandarización de los sistemas de detección de ADN del VPH y el desarrollo de vacunas profilácticas frente a la infección por el VPH. Sorprendentemente, durante mucho tiempo a muy pocas personas fuera de la comunidad internacional de investigación del VPH parecía interesarles el apasionante descubrimiento sobre cómo un virus causa un cáncer y cómo estos conocimientos podían utilizarse para mejorar la prevención de varias enfermedades humanas. Finalmente, dos temas principales llamaron la atención pública de la investigación del VPH. Uno era la investigación y el reconocimiento de la utilidad de las pruebas de detección del VPH en la prevención del cáncer de cuello uterino. Más recientemente, las vacunas VPH y las propuestas de vacunación masiva han posicionado al VPH en un tema de interés público de primer orden. ¿Podemos sentirnos satisfechos con los logros alcanzados desde la tesis de zur Hausen? En Alemania, más de 800.000 niñas y mujeres jóvenes, es decir, más de un tercio del grupo diana, ya están vacunadas. En los años 2006-2008, se administraron más de 40 millones de dosis de la vacuna VPH en todo el mundo. Por otro lado, después de comunicarse algunos casos de muerte fortuitas, muchas niñas y mujeres jóvenes no completaron las tres dosis de la vacuna. De modo similar, la prueba de detección del VPH se utiliza ampliamente y los protocolos alemanes recomiendan su uso para el triaje de resultados atípicos. Sin embargo, la realidad en Alemania para las mujeres con resultados atípicos consiste en el seguimiento mediante repetición de la citología de Papanicolaou o la derivación directa a conización con bisturí, sin que se efectúe ninguna valoración histológica mediante colposcopia antes de aplicar un tratamiento invasivo. Las posibilidades de obtención de resultados atípicos falsos son muy altas para las mujeres cribadas anualmente, pero la legislación alemana todavía recomienda la realización anual de citologías. La revisión del concepto alemán de prevención del cáncer de cuello uterino es por ello obviamente necesaria. Aunque no podemos estar plenamente satisfechos, el campo del VPH respira actualmente una actividad alentadora. Se ha mejorado la comprensión de la carcinogénesis en general de científicos implicados en el VPH de todo el mundo y la etiología del VPH en órganos distintos al cuello uterino ha dado luz a nuevas modalidades de prevención del cáncer y al desarrollo de nuevos tipos de vacuna. El tiempo pondrá de manifiesto si se ha acertado en el descenso previsible de las patologías relacionadas con el VPH en individuos vacunados y en la eficiencia de costes de las pruebas de detección del VPH para el cribado primario del cáncer de cuello uterino. Ante la perspectiva en el horizonte de vacunas más baratas y mejores, mejoras en el cribado y nuevos tratamientos, los tumores inducidos por el VPH pueden verse abocados a la extinción en pocas décadas. Al menos esto parece más probable hoy de lo que hace tan sólo unas décadas les parecía a muchos la tesis de que el VPH causa el cáncer de cuello uterino.

Karl Ulrich Petry

Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg, Alemania. 2

EDITORIAL

Coordinador General: F. Xavier Bosch (España) Coordinadores Internacionales: Xavier Castellsagué (España) Patti Gravitt (EEUU) Coordinadores en España: Silvia de Sanjosé Javier Cortés Coordinadora en Portugal y Brasil: Clara Bicho (Portugal) Coordinador en Alemania: Karl Ulrich Petry Coordinadora en Francia: Christine Clavel Coordinadora en Italia: Flavia Lillo Coordinadora en Rusia y CEI: Svetlana I. Rogovskaya Coordinadores en Latinoamérica: Eduardo Lazcano (México) Silvio Tatti (Argentina) Coordinadora en el Área Asia-Pacífico: Suzanne Garland (Australia) Coordinador en China: You-Lin Qiao Coordinador en Japón: Ryo Konno

COMITÉ

CIENTÍFICO

Th Agorastos (Grecia), L Alexander (EEUU), Ch Bergeron (Francia), HV  Bernard (EEUU), JC  Boulanger (Francia), T Broker (EEUU), Ll Cabero (España), S Campo (Escocia), P  Coursaget (Francia), T  Cox (EEUU), J  Cuzick (Reino Unido), Ph  Davies (Reino Unido), L  Denny (Sudáfrica), S  Dexeus (España), E  Diakomanolis (Grecia), A  Ferenczy (Canadá), S  Franceschi (Francia), E  Franco (Canadá), I  Frazer (Australia), L  Gissmann (Alemania), S  Goldie (EEUU), F  Guijon (Canadá), A  Guerra (España), M  Hernández (Méjico), R  Herrero (Costa Rica), T  Iftner (Alemania), I-Wuen  Lee (Singapur), D  Jenkins (Reino Unido), A  Jenson (EEUU), WM  Kast (EEUU), V  Késic (Yugoslavia), S  Krüger Kjaer (Dinamarca), R  Kurman (EEUU), Ch Lacey (Reino Unido), CJLM Meijer (Holanda), J  Monsonego (Francia), L  Olmos (España), G  de  Palo (Italia), H  Pfister (Alemania), L  Pirisi-Creek (EEUU), R Prado (Chile), W Prendiville (Irlanda), Ll M Puig-Tintoré (España), T Rohan (EEUU), R Richart (EEUU), S Robles (EEUU), P  Sasieni (Reino Unido), J  Schiller (EEUU), KV  Shah (EEUU), J  Sherris (EEUU), A  Singer (Reino Unido), P  Snijders (Holanda), M  Stanley (Reino Unido), M  Steben (Canadá), P  Stern (Reino Unido), S  Syrjanen (Finlandia), R Testa (Argentina), M Tommasino (Francia), M van Ranst (Bélgica), L Villa (Brasil), R Viscidi (EEUU), G Von Krogh (Suecia).

Web: www.hpvtoday.com Correspondencia y colaboraciones: E-mail: [email protected] Publicado por: BYPASS Ediciones C/ Bruselas, 7C 28813 Torres de la Alameda. Madrid. España. Equipo Editorial: Alejandro Santos, Cristina Rajo y Mar García Deposito Legal: M-40590-2002 ISSN: 1885-6381 Copyright. Reservados todos los derechos. Prohibida la reproducción

y difusión total o parcial de este material sin la preceptiva autorización del propietario del copyright. © BYPASS Ediciones La responsabilidad intelectual de las contribuciones que aquí aparecen corresponde a los autores de las mismas y éstas no necesariamente coinciden con las opiniones del Comité Editorial o del Comité Científico.

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Harald zur Hausen

Deutsches Krebsfroschungszentrum. Heidelberg, Alemania.

(viene de la página 1)

Han transcurrido más de 30 años entre la publicación de su tesis y la concesión del Premio Nobel. ¿Tenía la impresión de que su hipótesis sobre la génesis del cáncer de cuello uterino, confirmada desde entonces en muchas ocasiones, había sido siempre aceptada y que se entendía su importancia? La hipótesis fue aceptada por las agencias de investigación alemanas desde el primer momento y ya en el año 1972 recibimos becas en apoyo a nuestra investigación. Pero podía notar un rechazo considerable al hecho de aceptar la hipótesis de asociación al VPH entre aquellos científicos que abogaban por el virus del herpes simple de tipo 2 como posible causante del cáncer de cuello uterino. Recuerdo conferencias internacionales sobre virología tumoral en los años 1974 y 1975 en las que recibí una resistencia muy fuerte por parte de algunos de los investigadores del herpes simple. Además del cáncer de cuello uterino, subgrupos de cánceres de vulva, vagina, ano, pene, piel y orofaringe están asociados al VPH. ¿Qué importancia tiene el papel del VPH en estos tumores? La persistencia de ADN de tipos de alto riesgo del VPH condujo a las primeras evidencias del papel desarrollado por estos virus en cánceres de vagina, vulva, ano y pene. Sin embargo, algunos de estos tumores siguen reportando resultados negativos para el VPH en las pruebas, sobre todo en lo referente a cánceres de pene y de vulva. Este hecho conduce a la pregunta sobre qué hay detrás de estos tumores. Yo asumo que el porcentaje de tumores de la orofaringe positivos para el VPH, que alcanza el 60% en algunas publicaciones, es demasiado alto y puede deberse a la contaminación asociada a la presencia de lesiones no malignas productoras de virus en el mismo paciente. Habría que volver a analizar esta cuestión con mucho cuidado, tomando como base la síntesis de ARN viral, dado que sería una prueba fiable de que estos virus realmente desempeñan un papel en la génesis de estos cánceres. Estimo que sólo el 25-30% de los cánceres de orofaringe, especialmente los cánceres de amígdalas, son positivos para tipos del VPH de alto riesgo (VPH-AR). ¿Qué espera de las vacunas frente al VPH actuales y futuras? Espero mucho de las vacunas, sobre todo un descenso importante de lesiones precancerosas asociadas a la infección por los tipos del VPH -16 y -18 en mujeres vacunadas. Cada año, se realizan aproximadamente 140.000 biopsias de cono en Alemania, lo cual supone una enorme cantidad de biopsias. Aquellos que se oponen a las vacunas deberían tener presente que la reducción del precáncer supone un hecho importante para las mujeres jóvenes y para las sociedades. En el caso de los países en vías de desarrollo, espero una caída de los precios de las vacunas. He oído que las empresas han iniciado conversaciones sobre precios especiales para países del tercer mundo. ¡Quizás todos deberíamos elevar nuestras voces aún más afirmando que las vacunas son demasiado caras! Observo los primeros intentos en China para el desarrollo de sus propias vacunas frente al VPH y hay rumores sobre que se está desarrollando una vacuna VPH octavalente en la India. Estas señales son alentadoras en cuanto que indican que los precios acabarán bajando drásticamente.

Usted abrió los ojos de los científicos que exploraban la causa del cáncer de cuello uterino. En la actualidad, ¿podría volver a ayudarnos y decirnos en qué deberíamos centrar nuestras miras en los próximos años? Yo iría más allá del campo de la investigación del VPH. El reciente descubrimiento de un poliomavirus en tumores de células de Merkel tomará importancia notoria en el futuro. Estos virus parecen estar diseminados y será muy interesante analizar el espectro de tumores con los que se asocian. Veo oportunidades futuras en la exploración de las enfermedades hematopoyéticas, especialmente las leucemias y los linfomas, e incluso especularía sobre una posible implicación de virus en el cáncer de mama. Hay algunos hallazgos interesantes que pueden indicar un posible papel de la activación retroviral endógena en la génesis del cáncer de mama.

... Hasta la fecha, el agente del condiloma ha sido totalmente abandonado en todos los estudios epidemiológicos y serológicos relacionados no sólo con los carcinomas de cuello uterino y pene, sino también con carcinomas de vulva y de la zona perianal. Este hecho resulta particularmente inusual teniendo en cuenta la localización de las verrugas genitales, su modo de transmisión venérea, el número de informes de una transición maligna y la presencia de un agente perteneciente a un grupo bien caracterizado de virus ADN oncogénicos. zur Hausen H. Cancer Res 1976;36:794

Dado que el consumo de carne roja constituye un factor de riesgo para el desarrollo de cánceres gastrointestinales específicos, habría que explorar si este riesgo está realmente exclusivamente vinculado a las sustancias químicas carcinógenas que se producen durante los procesos de cocción o asado, o si virus hasta ahora desconocidos también pueden tener un papel en esta carcinogénesis. Los mismos carcinógenos también se forman cuando se cocina o guisa carne de aves pero, hasta donde yo sé, el consumo de carne blanca no está asociado a un mayor riesgo de tumores gastrointestinales como ha sido observado en el caso de la carne roja - hay algo aquí que no encaja. ¿Cuáles son sus planes personales para el futuro? Me gustaría estimular a científicos jóvenes para que investiguen con más detenimiento los posibles vínculos entre cánceres humanos y agentes infecciosos. Como consecuencia de la intensa investigación de los cánceres hereditarios y de los cánceres asociados a modificaciones genéticas, muchas veces se pasa por alto el hecho de que en cualquier cáncer de inducción viral se producen modificaciones del genoma huésped. Estas modificaciones son necesarias para que se establecezca el crecimiento maligno. En otras palabras, las aberraciones cromosómicas específicas en el cáncer de mama no excluyen la presencia de un virus oculto de fondo activado por estos cambios cromosómicos.

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EL CONCEPTO DE Ganglio CENTINELA EN PACIENTES CON CÁNCER DE CUELLO UTERINO

El concepto de ganglio cenuterino que en pacientes con tinela está ampliamente escáncer de mama. Por lo tanto, tablecido para el tratamiento los falsos negativos deben ser de pacientes con melanoma evitados. y cáncer de mama, aunque en Los ganglios linfáticos centinela la patología mamaria su valor pueden ser evaluados mediante predictivo negativo es sólo cortes seriados (ultraestadiaje), del 90%. Llevamos a cabo un con o sin inmunotinción. Esta estudio prospectivo que inmetodología permite detectar cluyó a más de 500 pacientes micrometástasis (>2 milímecon cáncer de cuello uterino, tros pero ≤2 milímetros) con postulando como hipótesis una posible relevancia pronóstica. sensibilidad de al menos 90% y Como alternativa, marcadores un valor predictivo negativo de moleculares como el ARNm de al menos 99%. CK19 han mostrado ser útiles En nuestra cohorte, la sensibilipara la detección de metástasis dad global fue tan sólo del 77% en los ganglios linfáticos axiy el valor predictivo negativo lares de pacientes con cáncer del 94%. Aproximadamente la de mama y puede sustituir a mitad de las pacientes tenían las criosecciones en un futuro Achim Schneider* tumores con un diámetro de 2 próximo. Matthias Dürst** centímetros o menos. La senSin embargo, nosotros mos*Departamento de Ginecología, Charité. Berlín, Alemania. sibilidad en este subgrupo fue tramos que en el caso de los **Departamento de Ginecología, Universidad Friedrichdel 90% y el valor predictivo ganglios linfáticos pélvicos el Schiller. Jena, Alemania. negativo fue del 99%,1 lo que ARNm de CK19 es sólo especíindica contundentemente que el concepto de ganglio fico en casos que presentan una clara evidencia histológica centinela puede ser válido para este subgrupo. de metástasis. En contraste, el ARNm del oncogen E6 del Dado que la prevalencia de metástasis en ganglios lin- VPH es altamente específico para micrometástasis y clusters fáticos en pacientes con tumores de ≤2 centímetros es pequeños de células tumorales.2 A escala experimental, la del 10%, una sensibilidad del 90% y un valor predictivo prueba de detección de ARNm del VPH tiene una sensibinegativo del 99% darían lugar a una paciente de cada 100 lidad de una célula tumoral sobre un fondo de 105 células con un resultado falso negativo. Sin embargo, en 81 de normales. Tomando como base este marcador altamente 100 pacientes, sólo se extirparían los ganglios centinela y específico, estamos evaluando actualmente la significancia pronóstica del ARNm del VPH en los ganglios linfáticos estas pacientes se beneficiarían del concepto. Las metástasis en ganglios linfáticos son más difíciles de centinela de más de 400 pacientes cuya linfadenectomía diagnosticar y tratar en pacientes con cáncer de cuello sistemática fue negativa mediante histología convencional.

Figura 1 Tinción azul de un ganglio linfático y su vaso linfático en la bifurcación de los vasos ilíacos derechos.

Figura 2 Ganglio linfático centinela parcialmente disecado en la fosa obturadora.

Referencias: 1. Altgassen C y cols. J Clin Oncol 2008;26(18):2943-51. 2. Häfner N y cols. Int J Cancer 2007;120(9):1842-6. 4

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Departamento de Obstetricia y Ginecología, Medizinische Hochschule Hannover, Universidad de Hannover. Hannover, Alemania.

CUÁL ES LA razón COSTE-EFECTIVIDAD DE LA VACUNACIÓN VPH EN ALEMANIA?

?

El desarrollo de una vacuna profiláctica frente al VPH supone un gran avance en la prevención del cáncer de cuello uterino invasivo. La primera vacuna VPH profiláctica cuadrivalente recombinante (tipos del VPH -6,11,-16 y -18) fué autorizada para su comercialización en la Unión Europea en el año 2006. En el año 2007 la Agencia Europea del Medicamento aprobó el uso de una vacuna bivalente (tipos del VPH -16 y -18), indicada para la prevención de neoplasias intraepiteliales cervicales (CIN) de grado 2 y 3 y cáncer de cuello uterino asociado causalmente con los tipos del VPH -16 y -18. Ambas vacunas han mostrado ser altamente efectivas en extensos ensayos clínicos de fase III.1,2 Ha habido un extenso debate sobre los costes de ambas vacunas VPH en Alemania. Un estudio reciente abordó este tema y llevó a cabo un análisis de costeefectividad. Para valorar la razón coste-efectividad de la administración de la vacuna a chicas de 12 años, además de los programas de cribado cervical existentes en Alemania, se utilizó un modelo de Markov calibrado empíricamente para simular la historia natural del VPH.3 El modelo estimó riesgos de cáncer de cuello uterino, CIN y verrugas genitales a lo largo de la vida, así como los costes sanitarios totales a lo largo de la vida, los años de vida ganados y los años de vida ganados ajustados por calidad de vida (QALY). El análisis se llevó a cabo desde la perspectiva del pagador alemán de atención sanitaria. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad unidireccional para explorar el impacto sobre la razón coste-efectividad de la variación de una serie de parámetros clave para la duración de la protección aportada por la vacuna, los costes de la vacuna y de administración, la sensibilidad de la citología de Papanicolaou, utilidades, tasas de descuento y cobertura del cribado. También se exploró el impacto sobre la razón coste-efectividad de un escenario en el que se administraba una dosis de refuerzo de la vacuna al 50% de las adolescentes vacunadas originalmente. En el caso base (considerando una duración de por vida de la protección, una eficacia del 100%, una cobertura

vacunal del 80% de la población elegible, inexistencia de protección cruzada y que la vacunación no influya en las prácticas de cribado), se estimó que se podrían prevenir 2.835 casos de cáncer de cuello uterino adicionales y 679 muertes en una cohorte de 400.000 personas, con un coste incremental por QALY ganado de 10.530 €.

Para prevenir un caso de cáncer de cuello uterino, habría que vacunar a 120 chicas. La razón costeefectividad es sensible a una duración de la protección de menos de 20 años y a la tasa de descuento de los costes y beneficios. Así mismo, un escenario en el que se administra una dosis de refuerzo de la vacuna (transcurridos 10 años) al 50% de las mujeres vacunadas originalmente con el fin de asegurar una protección de por vida, dió como resultado un incremento de la razón de coste-efectividad respecto al caso base, debido principalmente al impacto del mayor coste asociado a la administración de una dosis de refuerzo. También se consideró el impacto de distintas estrategias de cribado, asociadas o no con la vacunación. En este contexto, la introducción de la vacunación VPH en asociación con un programa de cribado (igual o menos eficiente que el actual) dió resultados más eficientes que sólo la mejora de la intervención de cribado existente (la tasa de cobertura del cribado se incrementó un 20% sin vacunación VPH). Hasta la fecha, los análisis económicos han sido poco usados para estas decisiones en Alemania en comparación con otros países europeos como el Reino Unido. Sin embargo, esta situación puede cambiar a medida que las aseguradoras alemanas vayan centrándose en los costes y ante los futuros requerimientos de la realización de análisis económicos como parte de las revisiones de intervenciones nuevas por parte de la Agencia Alemana de Tecnología Sanitaria, el Instituto de Calidad y Eficiencia en la Atención Sanitaria, que asesora al Ministerio Federal de Sanidad.

ASPECTOS SOCIALES DE LAS INFECCIONES POR VPH

Peter Hillemanns

Referencias: 1. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007;356:191527. 2. Paavonen J y cols. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infections with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2007;369:2161-70. 3. Hillemanns P y cols. J Pub Health, en prensa.

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el Rincón del 6

as vacunas Lutz Gissmann

División de Modificaciones Genómicas y Carcinogénesis, German Cancer Research Center. Heidelberg, Alemania.

NEUTRALIZACIÓN CRUZADA Recientemente, se han comercializado dos vacunas profi- Sólo aquellas moléculas todavía capaces de autoenlácticas basadas en partículas similares a virus (VLP) frente samblarse podrán inducir una respuesta inmunológica, a los VPHs -16 y -18, responsables del 70% de los casos que entonces deberá probarse respecto a su capacide cáncer de cuello uterino en todo el mundo. Ambos pro- dad de neutralización cruzada. Los ‘pools’ utilizados ductos mostraron un excelente perfil de seguridad y una para inmunizar un animal positivo deben aislarse y la alta eficacia en la prevención de infección persistente por inmunización debe repetirse hasta identificar un clon VPH y de lesiones intraepiteliales de alto grado, precursores de L1 con las propiedades deseadas. Sólo entonces necesarios para el desarrollo del cáncer de cuello uterino, sería posible generar partículas a partir de este clon en extensos estudios clínicos controlados con placebo. para verificar sus propiedades inmunogénicas. El mayor Su potencial para reducir la incidencia de cáncer, aunque obstáculo para este proyecto está mostrando ser el esperado, todavía debe evaluarse en poblaciones vacuna- extremadamente alto número de ratones necesarios das y no podrá apreciarse hasta que hayan transcurrido al para esta serie de experimentos, el cual da lugar a menos una o dos décadas del lanzamiento de la campaña costes muy elevados que son imposibles de asumir en de vacunación. un marco académico. La observación que ambas vacunas aportan cierto grado Otro camino que está siendo seguido por varios investigade protección frente a otros tipos del dores se basa en el uso de la proteína VPH, sobre todo los VPHs de tipo -31 y estructural menor L2. Esta proteína -45 (y posiblemente algunos más), genéno se necesita para la formación de ticamente afines a los VPH de tipo -16 VLPs –y, de hecho, no forma parte de o -18 constituye un hallazgo de alguna las vacunas existentes– pero sí parece manera inesperado de los ensayos clíser necesaria para generar partículas nicos. Esta protección cruzada se basa virales infecciosas durante el ciclo vital probablemente en la inducción de una natural. En el contexto de la partícula respuesta inmunológica más promiscua viral, la L2 no es inmunogénica, posidirigida frente a tipos diferentes. Como blemente como consecuencia del bajo consecuencia, teóricamente sería posible número de copias por partícula. prevenir hasta el 80% de los casos de Sin embargo, cuando se utilizan como cáncer de cuello uterino (un “plus” del proteína aislada, las L2 o epítopos 10% añadido a la cobertura frente a los específicos derivados de L2 (p.ej., VPHs -16 y -18), aunque evidentemente del VPH-16) inducen anticuerpos que sería deseable una protección completa también neutralizan la infección por de todos los casos. otros tipos del VPH. El principal inconA pesar de la opción lógica aunque cienveniente identificado hasta la fecha tíficamente poco original de incluir “x” radica en que los títulos inducidos más tipos de alto riesgo en una vacuna de por la L2 son al menos 1.000 veces segunda generación, algunos investigainferiores a los inducidos cuando se dores están considerando la modificación usan VLPs de L1 para la inmunización. de las moléculas L1 que componen las Entre las posibles soluciones que se VLPs, de tal modo que la superficie de las están investigando para hacer frente partículas induzca anticuerpos con una a este problema en distintos laboraacción neutralizante más amplia. Esta torios, se incluyen la multimerización estrategia plantea retos, puesto que cada de los epítopos inmunogénicos o su manipulación de la proteína L1 puede introducción en los bucles de supermodificar su capacidad para autoensamficie de las VLPs de L1, con lo que se blarse en estructuras de partículas. Estas Mientras la proteína estructural mayor de presentan en el contexto del ‘array’ estructuras presentan los epítopos neu- L1 es suficiente para la formación de VLPs, altamente simétrico. el componente activo de las vacunas VPH tralizantes en un ‘array’ multimérico –las profilácticas disponibles en la actualidad, la Ambas estrategias han mejorado la VLPs consisten en 360 moléculas de L1–, proteína menor L2 es necesaria para generar inmunogenicidad específica de la que es un requisito previo para la alta y partículas virales infecciosas. Datos recientes L2, aunque sin alcanzar aún un nivel obtenidos de reconstrucciones computerizadas ampliamente documentada inmunogeni- mediante criomicroscopía electrónica ponen de satisfactorio. Ahora se espera que la cidad de las vacunas VPH. manifiesto que pueden incorporarse hasta 72 introducción de adyuvantes de elevada Una posible solución sería el uso de copias de L2 por partícula. El modelo muestra eficacia y diseñados racionalmente distribución de moléculas de L2 (en color rojo) ‘pools’ de genes de L1 mutagenizados la permita incrementar más los títulos de en el exterior (arriba) e interior de una partícula aleatoriamente para la inmunización viral (abajo). Reproducido de Buck CB y cols. J anticuerpos hasta el punto que alcanVirol 2008;82:5190-7. directa (“genética”) de ratones. cen niveles clínicamente relevantes. Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

DESDE EL LABORATORIO p16INK4a COMO BIOMARCADOR PARA DIFERENCIAR INFECCIONES POR VPHs DE ALTO RIESGO REPLICANTES Y TRANSFORMANTES: EL CONCEPTO TEÓRICO Y SU IMPACTO DIAGNÓSTICO POTENCIAL Se considera que la carcinogénisis es consecuencia de “infecciones persistentes por VPHs de alto riesgo (VPH-AR)” con una duración superior a 6 meses.1 Sin embargo, el término “infección persistente” se define sólo de forma arbitraria y no incluye ningún criterio funcional o mecanicista que haga referencia a los eventos moleculares necesarios para el desarrollo de carcinogénesis impulsada por el VPH. Aunque en la actualidad este término se utiliza ampliamente, es substancialmente necesario diferenciar con mayor claridad las fases clínicamente relevantes de las infecciones por VPHs-AR desde una perspectiva molecular. La expresión de genes virales durante una infección inicial por VPH sigue un patrón definido que está estrechamente relacionado con la fase de diferenciación de las células huésped escamosas epiteliales2 que permite un grado importante de expresión y replicación de genes virales sólo en células terminalmente diferenciadas de las capas celulares intermedias y superficiales. Esta fase puede ser denominada “infección replicante”. Sin embargo, si se pierde el control de los genes virales en las células basales, los oncogenes virales E6 y E7 se expresan intensamente en células basales y parabasales con capacidad replicativa.3 Esto conduce a inestabilidad cromosómica y puede provocar la transformación de las células afectadas. Por consiguiente, esta última fase se puede denominar “infección transformante”. Inicialmente, se creía que la integración del genoma viral era responsable de la desregulación repentina del patrón de expresión de genes virales.4

Magnus von Knebel Doeberitz

Departamento de Biología Tumoral Aplicada, Institute of Pathology, University of Heidelberg. Heidelberg, Alemania.

Sin embargo, la observación de que la integración se produce en una fase bastante avanzada del proceso de progresión de la displasia de alto grado,5 es muchas veces indetectable incluso en cánceres invasivos establecidos6 y sigue claramente a la inducción de inestabilidad cromosómica y aneuploidía,7 sugiere contundentemente que todavía quedan por descubrir mecanismos moleculares distintos a la integración de genomas virales que activan el perfil de expresión desregulado de los genes E6-E7 en una fase más precoz durante la progresión de infección replicante a infección transformante. En comparación con las infecciones replicantes, que pueden producirse en muchas localizaciones epiteliales en hombres y mujeres, estas infecciones transformantes se producen sobretodo en células epiteliales en la zona de transformación uterina. Investigaciones recientes han mostrado que la transición de infección replicante a infección transformante se acompaña de una sobre-expresión masiva del inhibidor de quinasas dependiente de ciclinas p16INK4a (Figura 1). Existen varias líneas de evidencia que respaldan la noción de que la interferencia de la proteína E7 con el complejo pRB-E2F resulta en una expresión no atenuada de p16INK4a. Aunque niveles altos de p16INK4a serían letales para células normales o para aquellas células transformadas mediante otros mecanismos moleculares, las células transformadas por el VPH los toleran bien debido a la inhibición mediada por E7 de la vía de supresión tumoral pRB.

Replicación del VPH Infección

replicante

E6 / E7 off y p16

INK4a

Expresión

normal

negativa

regulada

CIN 1 / LSIL

/

transformante

por el VPH

E6 / E7 on y p16

INK4a

positiva

desregulada de genes del VPH

CIN 2/3 HSIL

CIS /cáncer

Genomas episomales del VPH Tinción marrón: p16INK4a

Genomas integrados del VPH

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Figura 1: Representación esquemática de la progresión de infecciones VPH replicantes a infecciones VPH transformantes. Durante la infección replicante, la expresión viral de los genes E6 y E7 se encuentra autolimitada en las células basales y no conduce a una sobre-expresión de p16INK4a. Sin embargo, puede provocar la replicación en las células más superficiales y resultar en coilocitosis. Una vez perdido este control, puede producirse expresión de genes E6-E7 en las células basales. Esto desencadena la sobre-expresión de p16INK4a y puede resultar en transformación. Puesto que en las fases iniciales de estas infecciones con capacidad de transformación todavía se mantiene la diferenciación del epitelio, estas lesiones todavía pueden replicar el virus, tal como indica la koilocitosis de las células por encima de las células p16INK4a-positivas en la capa basal y parabasal. CIN: Neoplasia intraepitelial cervical. HSIL: Lesión escamosa intraepitelial de alto grado. CIS: Carcinoma in situ. 7

desde el laboratorio Mediante la tinción de p16INK4a fue posible, por primera vez, visualizar de forma reproducible células que habían adquirido la modalidad transformante de expresión génica viral y, por lo tanto, células con un riesgo sustancialmente mayor de progresión neoplásica en comparación con células infectadas por el VPH que todavía conservan su patrón de expresión génica replicante y aplicar esta técnica como procedimiento diagnóstico de rutina.8 Una serie de estudios en los que se analizó el riesgo de progresión de lesiones CIN (neoplasia intraepitelial cervical) de grado 1 negativas o positivas para la p16INK4a confirmó esta hipótesis.9-11

Ante la baja reproducibilidad del diagnóstico histopatológico, sobre todo de CIN2, podría considerarse la sustitución de la clasificación morfológica de lesiones CIN de grado 1, 2 y 3 con un nuevo sistema de clasificación de dos niveles que sólo distinguiera entre el modo replicante y transformante de infección por VPHs de alto riesgo (VPHs-AR), basado en la simple detección de la sobre-expresión de p16INK4a. Esta propuesta probablemente mejorará la precisión diagnóstica tanto de la histopatología como de la citopatología. Además, está en consonancia con el concepto del sistema de clasificación Bethesda, que también se basa en dos niveles para diferenciar entre lesiones de bajo y alto grado.12 El uso de p16INK4a como biomarcador en la citología conduce a una reducción sustancial del número de resultados citológicos ambiguos.13,14 Asimismo, se reportó que la sensibilidad para detectar patologías de alto grado es equivalente a la de las pruebas de detección del VPH, aunque con una especificidad sustancialmente superior.15 Por último, la detección bioquímica de p16INK4a en torundas cervicales16 puede facilitar el desarrollo de sistemas de fácil aplicación en el “punto de asistencia”, que podrían utilizarse o bien como prueba independiente o bien como prueba combinada con la prueba de detección del VPH o la citología de Papanicolaou. Los algoritmos diagnósticos basados en la distinción molecular entre infecciones replicantes y transformantes por el VPH constituyen, en principio, una novedad y pueden cambiar sustancialmente la práctica clínica actual. Por consiguiente, es necesario definir normas y protocolos exactos y evaluar detenidamente su impacto clínico completo en el marco de amplios ensayos. Sin embargo, parecen ofrecer el potencial de resolver muchas de las limitaciones actuales del diagnóstico y cribado de patologías inducidas por el VPH.

Referencias: 1. Woodman CB, Collins SI, Young LS. Nat Rev Cancer 2007;7:11-22. 2. Longworth MS, Laimins LA. Microbiol Mol Biol Rev 2004;68:362-372. 3. Munger K y cols. J Virol 2004;78:11451-11460. 4. Pett MR. Proc Natl Acad Sci U. S. A 2006;103:3822-3827. 5. Klaes R y cols. Cancer Res 1999;59:6132-6136. 6. Vinokurova S y cols. Cancer Res 2008;68:307-313. 7. Melsheimer P y cols. Clin Cancer Res 2004;10:3059-3063. 8. von Knebel Doeberitz M. Eur J Cancer 2002;38:2229-2242. 9. Kalof AN, Cooper K. Adv Anat Pathol 2006;13:190-194. 10. Negri G y cols. Virchows Arch 2004;445:616-620. 11. Wang SS y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1355-1360. 12. Solomon D y cols. JAMA 2002;287:2114-2119. 13. Carozzi FM. Coll Antropol 2007;31 (Suppl 2): 103-106. 14. Wentzensen N y cols. Cancer 2007;111: 58-66. 15. Szarewski A y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17:3033-3042. 16. Ding L y cols. Mol Diagn Ther 2008;12:395-400.

8

monogr

LA INTEGRACIÓN DE ADN DEL CERVICAL NO NECESARIAMEN NIVELES DE TRANSCRITOS DE Un factor considerado de importancia clave para la progresión de neoplasia intraepitelial cervical (CIN) a cáncer de cuello uterino invasivo es la integración del VPH en el genoma del huésped. Hopman y sus colaboradores han demostrado mediante hibridación in situ que el 88% de las lesiones CIN2/3 asociadas a carcinoma microinvasivo contenían ADN viral integrado. En cambio, la señal puntiforme característica del ADN viral integrado sólo se observó en el 29% de las lesiones CIN2/3 aisladas.1 También se han observado frecuencias elevadas de integración en el cáncer de cuello uterino en otros estudios en los que se utilizaron técnicas distintas para la detección de ADN viral integrado (DIPS, ratios E6/E2) o transcritos virales derivados de genomas integrados (APOT).2-5

Resultados recientes indican que la integración viral se produce en hasta el 88% de las lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado (HSIL) asociadas a microinvasión, en comparación con el 29% de las HSIL aisladas. Se han reportado frecuencias de integración próximas al 90% en el cáncer de cuello uterino pero varían sustancialmente en función del tipo del VPH. Hasta la fecha, la cuestión sobre si la integración de ADN del VPH precede a la inestabilidad genética inducida por E6/E7 o es una consecuencia de la misma es todavía objeto de debate. En un estudio in vitro, la adquisición de niveles altos de inestabilidad genómica en keratinocitos cervicales en cultivos en monocapa se produjo después de la integración del VPH-16.6 Por otra parte, Melsheimer y sus colaboradores han mostrado que la aneuploidización precede a la integración de ADN del VPH en la progresión de la displasia cervical en CIN y carcinomas cervicales.7 Sin embargo, independientemente de la existencia o no de una asociación temporal entre la integración y la inestabilidad genética, el concepto actual de la carcinogénesis cervical sugiere que la integración aporta a la célula una ventaja de crecimiento selectiva.8,9 Esto está en consonancia con la observación de que el lugar de integración viral es único para cada tumor y se mantiene

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ráFico

L VPH EN EL PROCESO DE CARCINOGÉNESIS NTE RESULTA EN EL AUMENTO DE LOS E ONCOGENES VIRALES

Matthias Dürst y Norman Häfner

*Departamento de Ginecología, Universidad FriedrichSchiller. Jena, Alemania.

Niveles relativos de transcritos (equivalentes plasmídicos en 10 ng de ARN)

sin cambios durante las distintas sus colaboradores,16 pero parecen fases de expansión clonal.9,10 Varios contradecir los datos obtenidos en 1.000.000 estudios in vitro han indicado que otros estudios.17-21 La explicación más plausible para estas diferenesta ventaja de crecimiento es 100.000 cias debe buscarse en la estrategia resultado de una expresión aumende muestreo utilizada (biopsias tada de las oncoproteínas E6 y E7 10.000 versus raspados cervicales). del VPH: la integración del VPH en Las células exfoliadas tienen la vencélulas W12 se asoció a un incretaja de ser fáciles de obtener y son mento en los niveles de proteína 1.000 claramente ideales en un marco E7 detectable y niveles máximos de diagnóstico, aunque los resultados E7 se correlacionaron con la adquino reflejan la cantidad global de sición de anomalías cromosómicas ARN ni tampoco representan la estructurales.6,11 Niveles altos de oncogenes han diversidad de especies de ARNm sido atribuidos a la pérdida funviral en las lesiones subyacentes.22 E6all En resumen, niveles de expresión cional del producto del gen viral E5 de oncogenes virales altamente E2, que actúa como un represor Episomas Episomas+ADN integrado ADN integrado variables son característicos de intrínseco de la expresión de E6/ n=39 n=13 n=31 CIN y CaCx y son independientes E7.12 Además, los transcritos de Figura 1 fusión viral-celular carecen de los del grado histológico y del estado Número relativo de copias de transcritos de oncogenes del VPH-16 (E6all) elementos de inestabilidad situafísico del genoma viral. Estos haen material de biopsia de CIN2/3 y carcinomas cervicales que contienen dos en la región 3’ del ARNm viral y, llazgos corroboran la hipótesis de episomas virales, presencia simultánea de episomas y ADN integrado o sólo ADN integrado. Obsérvese que los valores medianos de los transcritos de por lo tanto, pueden tener una vida que la integración del VPH asegura oncogenes son similares, independientemente del estado físico del genoma media más larga.13,14 En base a esprincipalmente la expresión consviral. Los niveles muy bajos de E5 son característicos de ADN integrado tos datos experimentales, se asume titutiva de los oncogenes virales. del VPH puesto que esta parte del genoma muchas veces está desacoplada del promotor viral. de forma general que la integración Los niveles mínimos de expresión produce invariablemente niveles de oncogenes virales necesarios altos de expresión de oncogenes virales. Como era de esperar, en las biopsias con para iniciar la carcinogénesis y sostener Sin embargo, ¿es también aplicable este sólo transcritos derivados de genomas el fenotipo transformado de la célula se modelo a la carcinogénesis cervical? Recien- integrados, generalmente faltaba el ARNm desconocen y podrían ser específicos para temente, hemos analizado los niveles de específico de E5 (Figura 1). La razón para cada tumor. Asimismo, habría que contranscritos virales en 83 CINs y carcinomas este hecho es que la integración muchas ve- siderar y analizar sistemáticamente otras cervicales (CaCx) positivos para el VPH -16 ces rompe el genoma viral en las secuencias consecuencias de la integración, tales como respecto al estado físico del genoma viral.15 codificantes de E1 o E2, desacoplando con la mutagénesis insercional y/o los efectos Utilizando la técnica de Amplificación de ello el promotor p97 del marco de lectura sobre el transcriptoma.10 Transcritos de Oncogenes del VPH (APOT), abierto (ORF) de E5. Resulta especialmente sólo se detectaron interesante la ele- Referencias: 1. Hopman AH y cols. Int J Cancer transcritos deriva- Niveles altamente variables de vada variabilidad 2005;115:419-28. 2. De Marco L y cols. J Clin Virol 2007;38:7-13. dos de genomas expresión de oncogenes virales son –pero con valores 3. Klaes R y cols. Cancer Res 1999;59:6132-6. 4. Luft F y cols. integrados en 3/28 característicos de la CIN y del cáncer medianos simila- Int J Cancer 2001;92:9-17. 5. Peitsaro P y cols. J Clin Microbiol 2002;40:886-91. 6. Pett MR y cols. Cancer Res 2004;4:1359(11%) CINs y 28/55 cervical y son independientes del res– de los niveles 68. 7. Melsheimer P y cols. lin Cancer Res 2004;10:3059-63. (51%) carcinomas. grado histológico y estado físico del de transcritos de 8. Duensing S, Munger K. Int J Cancer 2004;109:157-62. 9. Las biopsias resoncogenes (E6all) Wentzensen N y cols. Cancer Res 2004;64:3878-84. 10. Kraus genoma viral. tantes o bien sólo en las biopsias, I y cols. Cancer Res 2008;68:2514-22. 11. Alazawi W y cols. contenían exclusivamente transcritos de- independientemente del grado histológico Cancer Res 2002;62:6959-65. 12. Romanczuk H, Howley PM. rivados de episomas o ambas especies de y estado físico del genoma viral (Figura 1). Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3159-63. 13. Jeon S y cols. J Virol 1995;69:2989-97. 14. Jeon S, Lambert PF. Proc Natl ARNm. Se utilizó la técnica de reacción en Estos datos sugieren contundentemente Acad Sci U S A 1995;92:1654-8. 15. Häfner N y cols. Oncogene cadena de la polimerasa con transcripción que la integración del VPH per sé no significa 2008;27:1610-7. 16. Rosty C y cols. Oncogene 2005;24:7094inversa (RT-PCR) basada en SybrGreen para invariablemente una expresión incrementa- 104. 17. Andersson S y cols. Int J Oncol 2006;29:705-11. 18. cuantificar la expresión de genes virales da de oncogenes. Los niveles de expresión Falcinelli C y cols. J Med Virol 1993;40:261-5. 19. Molden T y cols. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:367-72. 20. para i) todos los transcritos iniciados a altamente variables de los transcritos de Riethdorf S y cols. Int J Gynecol Pathol 2001;20:177-85. 21. partir de p97 (E6all); ii) E6 de longitud oncogenes en los carcinomas también Sotlar K. J Med Virol 2004;74:107-16. 22. Middleton K y cols. J completa; iii) E6*I; y iv) transcritos de E5. concuerdan con los resultados de Rosty y Virol 2003;77:10186-201. Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

9

INVESTIGACIONES EN CURsO EL VPH EN EL CÁNCER DE PIEL La carcinogenicidad del VPH-5 y del VPH-8 en la piel está plenamente reconocida en pacientes con epidermodisplasia verruciforme (EV), aunque el papel del EV-VPH (género beta) en la población general está menos claro. Estos virus causan infecciones clínicamente inaparentes en casi todas las personas desde una edad muy joven, mientras los carcinomas cutáneos de células escamosas (CCE) raras veces aparecen antes de los 65 años de edad. La cantidad de ADN de VPH beta en los cánceres de piel suele ser muy baja.1 Durante los últimos cinco años, grupos de investigación en Alemania han dedicado esfuerzos a desarrollar una metodología para la detección de ADN y anticuerpos específicos del VPH beta. Desarrollo tumoral en ratones (FVB/N) transgénicos para E2 del VPH-8 causado por irradiación UV con 10 J/cm2 de UVA y 1 J/cm2 de UVB. Tumor exofítico de crecimiento rápido de 1,5 x 2 x 0,7 centímetros, que se desarrolló en un plazo de 3 semanas en la zona de una úlcera preexistente inducida por irradiación UV. La histología revela una epidermis con erosión superficial y estratificación anormal, bajo un tumor de células fusiformes claramente delimitado con una atipia citológica marcada y mitosis atípica.

Por ejemplo, se han desarrollado reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativas en tiempo real2 y la serología se ha basado en técnicas multiplex de alto volumen con esferas fluorescentes.3 Asimismo, se han establecido modelos de ratón transgénico para el VPH-8 y el VPH-20.4,5 Se ha estudiado el impacto de contactos 10

continuos de persona a persona en el seno trapaciente para tipos específicos entre los familiar sobre el espectro de tipos del VPH bulbos pilosos y las biopsias cutáneas y los beta de un individuo en muestras cutáneas anticuerpos contra el tipo -16 del VPH beta seriadas obtenidas de padres e hijos.6 La fueron significativamente más prevalentes multiplicidad de tipos del VPH variaba y mostraron títulos más elevados que en ampliamente dentro de familias distintas la población general. Una replicación viral pero escasamente entre los miembros de más activa en los pacientes con EV quedó una misma familia. Más del 75% de los tipos corroborada por cargas virales mucho más del VPH identificados en bebés también altas y señales intensas de hibridación in fueron detectados en sus padres, lo que situ en muchos núcleos celulares de un CCE, indica que los VPHs cutáneos se transmiten frente a pocos núcleos positivos para el VPH principalmente por el contacto íntimo entre en un CCE de un paciente sin EV.2 miembros de la familia. De los tipos del VPH Laboratorios alemanes han participado detectados a lo largo del estudio, el 24% en varios estudios caso-control que han persistió durante al menos 9 meses en los aportado evidencia de un riesgo aumentado de CCE cutáneo secundario a una infección adultos y el 11% en los niños. Resulta interesante que aproximadamente por VPH beta [odds ratios (OR) en el rango la mitad de los tipos del VPH que mos- de 1,5-4,4].9-12 Estos estudios no identifican traron persistencia en uno de los padres de forma consistente tipos específicos de se detectó con menos frecuencia o sólo VPH beta de alto riesgo pero sí han mostraesporádicamente en el cónyuge. En otras do una OR significativa para la presencia de palabras, incluso una exposición regular al ADN o anticuerpos de cualquier VPH beta VPH cutáneo no necesariamente produce o el VPH beta especie 2. una infección persistente, lo que puede Un estudio de anticuerpos contra la proindicar susceptibilidades tipo-específicas teína L1 del VPH beta en pacientes con CCE cutáneo, extrayendo las muestras de en individuos distintos. A pesar de la exposición desde una edad plasma antes del diagnóstico, no reveló dimuy temprana, la presencia de anticuerpos ferencias estadísticamente significativas al contra la proteína L1 de la cápside del VPH compararse con los controles. Sin embargo, beta es muy rara en niños. Sin embargo, tal como se determinó en estudios anterioaumenta con la edad, alcanzando una res, la prevalencia de anticuerpos contra prevalencia del 35% en la edad adulta.7 La muchos VPHs beta, sobre todo contra el seroconversión parece ser extremadamente VPH-8 y el VPH-92, fue más alta entre los lenta, posiblemente debido a una replica- sujetos que ya habían desarrollado un CCE ción viral de bajo nivel, que se refleja en en el momento de obtener las muestras de números muy bajos de copias de ADN del sangre.13 Esto puede indicar que las señales de “advertencia” relacionadas con el VPH beta en la población general.2 El debilitamiento del sistema inmunológico crecimiento tumoral son importantes para y la mayor exposición solar en edades ma- potenciar la respuesta inmunológica lenta yores puede com- Estudios caso-control mostraron al VPH beta. portar aumentos Resulta muy inteun riesgo incrementado de cáncer de la carga viral y resante que un poseroprevalencia. 7 de piel asociado a la infección por limorfismo común Recientemente, VPH beta (odds ratios 1,5 – 4,4). en el gen de suspacientes con EV El potencial carcinogénico del ceptibilidad a la EV fueron reevalua- VPH-8 ha sido documentado en EVER2 parece estar dos utilizando méasociado a la seroratones transgénicos. todos cualitativos positividad para un y cuantitativos basados en la PCR, técnicas VPH beta, concretamente, seropositividad de hibridación in situ y pruebas serológicas.8 para el VPH-5 o VPH-8, y al riesgo de CCE.14 Se detectó una multiplicidad de genotipos Esto abre posibilidades de que el gen de del VPH beta en muestras de piel y pelos susceptibilidad a la EV pueda jugar un papel de cejas extraídos con pinzas. en la patogénesis del cáncer de piel en la Se observó una elevada concordancia in- población general.

Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

Herbert Pfister Instituto de Virología, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Colonia. Colonia, Alemania.

El potencial carcinogénico del VPH-8 ha sido documentado en ratones transgénicos con los genes virales tempranos bajo control del promotor de la queratina 14 humana. Estos animales desarrollan espontáneamente papilomas cutáneos, displasia epidérmica y, en el 6% de los casos, CCE, sin ningún tratamiento posterior con carcinógenos físicos o químicos.4 Curiosamente, ratones que expresaban sólo el gen E2 del VPH-8 también desarrollaron cáncer de piel.15 Se observó que la frecuencia de desarrollo tumoral en tres líneas transgénicas se correlacionaba

EL VPH EN IMÁGENES

100

Referencia: 1. De Sanjosé S y cols. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical HPV DNA in 157,879 women with normal cytology: a meta-analysis of 78 studies. Lancet Infect Dis 2007;7:453-59. Artwork: Laia Bruni, WHO/ICO HPV Information Centre on HPV and Cervical Cancer.

Referencias: 1. Pfister H. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:52-6. 2. Weissenborn SJ y cols. J Invest Dermatol 2005;125(1):937. 3. Waterboer T y cols. Clin Chem 2005;51(10):1845-53. 4. Schaper ID y cols. Cancer Res 2005;65(4):1394-1400. 5. Michel A y cols. J Virol 2006;80(22):11153-64. 6. Weissenborn SJ y cols. J Virol 2009;83(2):811-6. 7. Michael KM y cols. PLoS Pathog 2008;4(6):e1000091. 8. Dell'Oste V y cols. J Invest Dermatol 2008. 9. Karagas MR y cols. J Natl Cancer Inst 2006;98(6):389-95. 10. Waterboer T y cols. Br J Dermatol 2008;159(2):457-9. 11. Forslund O y cols. J Infect Dis 2007;196(6):876-83. 12. Asgari MM y cols. J Invest Dermatol 2008;128(6):1409-17. 13. Casabonne D y cols. Int J Cancer 2007;121(8):1862-8. 14. Patel AS y cols. Int J Cancer 2008;122(10):2377-9. 15. Pfefferle R y cols. J Invest Dermatol 2008;128(9):2310-5.

con los distintos niveles de ARNm de E2. La mayoría de las lesiones presentaron inicialmente hiperplasia infundibular y acantosis combinadas con displasia de bajo grado. En el 6% de los casos, se desarrolló displasia grave. Dos carcinomas revelaron un componente claramente delimitado de células fusiformes, característica similar a un subgrupo de cánceres de piel altamente agresivos que aparecen en receptores de transplantes inmunosuprimidos. El desarrollo tumoral pudo experimentar una aceleración espectacular tras una sola irradiación solar simulada con rayos UVA y UVB.

PREVALENCIA DE ADN DEL VPH EN MUJERES CON CITOLOGÍA NORMAL Y PREVALENCIA DE LOS CINCO TIPOS deL vph MÁS FRECUENTES EN CADA UNA DE LAS CINCO REGIONES MUNDIALES: REVISIÓN DE LA LITERATURA Tomando como base la literatura publicada, se llevó a cabo un metaanálisis para facilitar estimaciones de la prevalencia global del VPH en una población compuesta de 157.879 mujeres con citología normal. La mayoría de estas mujeres fueron identificadas en programas de cribado rutinarios y fueron agrupadas en cinco regiones geográficas.1 La prevalencia global estimada de ADN del VPH fue del 10% e incluyó mayormente tipos del VPH oncogénicos. Las estimaciones de prevalencia señalan África como una región con un riesgo especialmente alto y Europa como una región con un riesgo relativamente bajo. Entre

los tipos oncogénicos, los más prevalentes fueron los VPHs-16, -18, -31, -58, -52, -33, -51, -35, -45, -56 y -39, siendo el VPH-16 el tipo dominante en todas las regiones (con una prevalencia que va del 2,3% en Europa al 3,5% en Norteamérica). Se observaron pequeñas variaciones en la prevalencia y ranking de los tipos del VPH restantes. Resulta interesante que estos tipos altamente prevalentes también constituyen los ocho tipos más importantes identificados en los casos de cáncer de cuello uterino (VPH-16, -18, -33, -45, -31, -58, -52 y -35), representando el VPH-16 cerca del 50%

3,5%

Norteamérica

2,3%

1,1%

13,8%

de los casos y el VPH-18 cerca del 20%, en concordancia con estudios y revisiones de la literatura similares. Los análisis sugieren una posible ventaja biológica de algunos tipos del VPH (por ejemplo, el VPH-16) para transmitirse y persistir (alta prevalencia en mujeres con citología normal), así como para progresar a cáncer de cuello uterino (incremento en la contribución relativa a medida que aumenta el grado de las lesiones precancerosas, hasta llegar a su máxima contribución en los casos de cáncer de cuello uterino –enrichment–).

0,7%

1,0%

Europa 6,6%

0,6%

1,0%

0,4%

0,9%

2,6%

0,4%

1,2%

Asia 8,3%

3,1%

América Latina

18,6% 1,2%

Azul: Prevalencia de ADN de VPH global Rojo: Prevalencia específica del VPH-16 Naranja: Prevalencia específica del VPH-18 Verde claro: Prevalencia específica de VPHs distintos a los tipos -16 y -18

Mundo

1,8%

1,2% 1,2%

1,0%

2,7%

1,2%

África

22,9%

0,8% 0,8%

1,6% 1,6% 1,3%

2,6% 0,9%

10,0%

0,9% 0,9% 0,6%

Centro de Información OMS/ICO sobre VPH y Cáncer de Cuello Uterino (www.who.int/hpvcentre). Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

11

vph en el cribado y triaje MÁS ALLÁ DE LOS ESTUDIOS: LA PRUEBA DE DETECCIÓN DEL VPH EN EL CRIBADO RUTINARIO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO

Durante los tres primeros años del proyecto, de una población cribada de 17.000 mujeres, el 2,4% fue derivado a colposcopia y el 1,1% fue sometido a un tratamiento invasivo. Exactamente el 50% de los 104 casos de neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3)/cáncer identificados tenían citologías normales en el momento de entrar en el estudio y sólo pudieron detectarse mediante un resultado positivo en la HC2® (Tabla 1). 12

Figura 1

Se muestra uno de los 31 casos con citologías de Papanicolaou con resultados normales en los meses 0, 6 y 12, pero resultados positivos en la prueba de detección de ADN del VPH y neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3), adenocarcinoma in situ (ACIS) o cáncer invasivo en la colposcopia en el mes 12-15.

Figura 2

Wolfsburg fue el primer lugar en Alemania en el que se introdujo el cribado rutinario mediante citología de Papanicolaou, y actualmente es la primera ciudad europea que lleva a cabo con éxito un programa local de cribado primario para el cáncer de cuello uterino basado en la prueba de detección del VPH y la citología de Papanicolaou. Cuando en febrero del año 2006 se puso en marcha el Proyecto de Prevención del Cáncer de Cuello Uterino de Wolfsburg, se suscitaron muchos temores entre ginecólogos en toda Alemania. Para las mujeres de 20 años de edad o mayores, se recomienda una visita anual a una consulta ginecológica privada, que es reembolsada por las aseguradoras médicas alemanas. Además de una exploración pélvica, la exclusión de enfermedades infecciosas, una exploración mamaria y una citología de Papanicolaou, el chequeo incluye consejos específicos relacionados con la edad de la mujer (p.ej. problemas de la menopausia, anticoncepción) y consejos de salud generales. Se temía que cualquier cambio en el programa de cribado del cáncer de cuello uterino pudiera provocar automáticamente una pérdida significativa de pacientes. Asimismo, muchos detractores esperaban una reacción masiva de pánico entre las mujeres con resultados positivos a la prueba de detección del VPH. Sin embargo, en Wolfsburg no ocurrió nada de esto. La participación en el proyecto de Wolfsburg era alta, se había cribado durante los primeros 30 meses a más del 85% de la población diana. Al mismo tiempo, la asistencia a la exploración anual aumentó en el año 2006, el primer año de vigencia del proyecto, y volvió a las tasas habituales en los años PROYECTO DE CRIBADO DE WOLFSBURG 2007/2008. Más del n= 17.087 mujeres, 30+ años 99% de las mujeres Resultado del Diagnóstico Definitivo que se hacían visitar por uno de los giCribado Colposcopia CIN3+ necólogos privados participantes y cumCito+/VPH23 0 plían los criterios de inclusión (edad ≥30 VPH+/Cito286 52 años, sin anteceVPH+/Cito+ 124 52 dentes de histerecTabla 1. Sólo las mujeres con resultados persistentemente tomía, miembro de positivos a la prueba de captura de híbridos (Hybrid Cap- Deutsche BKK) deciture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, dieron participar en previamente Digene Corporation) o citologías con resultados positivos se derivan a colposcopia al cabo de 1 año. CIN: el nuevo programa neoplasia intraepitelial cervical. rutinario.

La Figura 1 muestra la imagen colposcópica después de la aplicación de ácido acético. A raíz de la presencia de vasos atípicos y un epitelio denso de color grisáceo, la lesión fue clasificada como de alto grado. La Figura 2 muestra la imagen histológica, con un adenocarcinoma.

Caso 1

Edad: 45 años

29/01/2007

Pap II

VPH positivo

11/05/2007

Pap II

25/07/2007

Pap II

03/03/2008

Pap II

VPH positivo

21/04/2008

Colpo-Clínica

Adeno-Ca in situ

Tabla 2. La persistencia del VPH motivó la colposcopia en presencia de citologías repetidas normales.

La línea telefónica de ayuda instalada para asesorar a las participantes preocupadas por la obtención de resultados positivos se utilizó en raras ocasiones y no hubo “histeria inducida por resultados de VPH”.

Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

Alexander Luyten

Karl Ulrich Petry

Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Wolfsburg, Alemania.

Frauenklinik im Klinikum Wolfsburg. Wolfsburg, Alemania.

Una clave del éxito del programa fue la participación de todos los ginecólogos en todas las fases de desarrollo del proyecto, incluyendo la información a las pacientes y la definición de las vías de derivación. Deutsche BKK es la aseguradora médica de aproximadamente la mitad de la población de Wolfsburg y constituyó el otro motor del proyecto, dado que su dirección accedió a reembolsar una cuota de reclutamiento, la transmisión de datos, las pruebas de detección del VPH y la colposcopia. Esta inversión se recupera con la reducción del número de citologías, exploraciones y tratamientos. Los intervalos de cribado para las mujeres con resultados negativos a la prueba de la captura de híbridos (Hybrid Capture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, previamente Digene Corporation) y citologías de Papanicolaou normales se extiende hasta cinco años en lugar de la citología anual en el programa de cribado rutinario aplicado en Alemania. Tanto las pruebas de triaje como las derivaciones a colposcopia son supervisadas por una unidad central de gestión de datos. Incluso entre los 52 casos con citologías positivas en el momento de inclusión, 43 ya tenían un diagnóstico anterior

CONSORCIO

LA RED ALEMANA DE INVESTIGACIÓN DEL VPH Y CÁNCER: EL FORO DE MANEJO DEL VPH (HPV MANAGEMENT FORUM)

Hamburg

Thomas Löning, patología

Rostock Gerd Gross, dermatología

El Foro de Manejo del VPH (HPV Management Forum) es un grupo de trabajo de la entidad alemana Paul-EhrlichGesellschaft für Chemotherapie. Consiste en un consorcio multidisciplinario de individuos y centros experimentados en ciencias básicas y clínicas relacionadas con el VPH.

Achim Schneider, ginecología, oncología Berlin Andreas Kaufmann, inmunología

Hannover

Peter Hillemanns, ginecología

Wolfsburg

Monika Hampl, ginecología, cáncer de vulva

K. Ulrich Petry, ginecología, cribado

Düsseldorf Herbert Pfister, virología, cáncer de piel Sigrun Smola, virología

por células anómalas escamosas de significado incierto (ASCUS) y los casos con lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (LSIL) con resultados positivos en la HC2® fueron derivados inmediatamente a colposcopia. Algunas otras aseguradoras médicas pueden unirse al proyecto, que ya ha sido ampliado a distritos vecinos. El proyecto de Wolfsburg demuestra que el cribado con detección del VPH es factible, mejora la calidad de la prevención del cáncer de cuello uterino y es ampliamente aceptado por ginecólogos y por la población femenina. El mayor problema que sigue sin resolverse dentro del proyecto es la mejora del manejo de las mujeres HC2®positivas con resultados normales en la citología. El procedimiento de triaje actual con repetición de la citología al cabo de 6 meses sólo detecta una minoría de casos y sólo fueron diagnosticados tres casos de cáncer invasivo gracias a la persistencia de resultados positivos en la HC2® transcurridos 12 meses. Esperamos que ensayos científicos complementarios permitan desarrollar mejores herramientas que permitan la identificación de casos de CIN3+ en una fase más precoz.

Köln

Jena

Matthias Dürst, virología tumoral

Frankfurt Hans Ikenberg, ginecología Mainz

Maria Blettner, Stefanie Klug, epidemiología

Thomas Iftner, virología, cribado

Harald zur Hausen, virología Lutz Gissmann, virología Heidelberg Magnus von Knebel-Doeberitz, biología molecular Michael Pawlita, biología molecular

Tübingen

Emmendingen Peter Schneede, urología

Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

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publicaciones clave

Monika Hampl Oberärztin der Frauenklinik. Universitätsklinikum Düsseldorf. Düsseldorf, Alemania.

COMPARACIÓN DEL RENDIMIENTO DE MÉTODOS DIFERENTES DE GENOTIPIFICACIÓN DEL VPH PARA LA DETECCIÓN DE TIPOS GENITALES DEL VPH S. J. Klug, A. Molijn, B. Schopp, B. Holz, A. Iftner, W. Quint, J. F. Snijders, K. U. Petry, Kjaer S.Kruger, C. Munk, T. Iftner. J Med Virol 2008;80:1264-74.

Este estudio evalúa el rendimiento de los tres ensayos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)-L1: PGMY09/11 LBA, HPV DNA Chip y SPF LiPA, y una PCR de consenso de E1 seguida de secuenciación de ciclo (E1-PCR). Las cuatro pruebas fueron sometidas a una evaluación transversal utilizando 824 citologías cervicales analizadas previamente mediante la captura de híbridos (Hybrid Capture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, previamente Digene Corporation). Se anotaron las diferencias en la sensibilidad y rango para tipos específicos del VPH. El VPH-16 fue el tipo más prevalente, detectado por todas las pruebas excepto SPF-10 LiPa, que detectó más a menudo el VPH-31. Los valores kappa calculados fueron más altos para la positividad para tipos de alto riesgo (k=0,31–0,61) y mejores para el reconocimiento del VPH-16 (k=0,53–0,72). La sensibilidad analítica de las pruebas osciló entre el 15% y el 97% para tipos individuales y la especificidad mostró ser altamente dependiente de la prueba utilizada como patrón de referencia para el análisis. E1-PCR, PGMY09/11 LBA y SPF-10 LiPA se caracterizaron por una sensibilidad clínica alta (>95%) para la detección de neoplasia intraepitelial cervical de grado 2 o superior (CIN2+); la sensibilidad del HPV DNA Chip sólo alcanzó el 84,1%. NUEVOS ASPECTOS DEL CÁNCER DE VULVA: CAMBIOS EN LA LOCALIZACIÓN Y EDAD DE INICIO M. Hampl, S. Deckers-Figiel, J. A. Hampl, D. Rein, H. G. Bender. Gynecol Oncol 2008;109:340-5.

Aunque se ha reportado que la incidencia del cáncer de vulva invasivo es estable o sólo ha aumentado mínimamente, los resultados de este estudio, llevado a cabo en una unidad de un hospital universitario alemán, muestran que el número de casos se ha duplicado en las tres últimas décadas, multiplicándose casi por cuatro en las pacientes de menor edad (+372%) como consecuencia de la infección por VPHs de alto riesgo. El incremento total fue del 192%. Dos tercios de los tumores en mujeres mayores de 50 años de edad dieron positivo para el VPH. La localización del tumor experimentó un cambio significativo, desplazándose desde los labios hacia la zona entre el clítoris y la uretra. Asumiendo que estos datos limitados reflejan una tendencia general en la incidencia del cáncer de vulva inducido por el VPH, la vacunación VPH cuadrivalente profiláctica ampliamente implementada y de eficacia demostrada frente a la enfermedad anogenital, podría contribuir significativamente a reducir el riesgo de carcinomas vulvares en mujeres de menor edad. VALORES PREDICTIVOS A LARGO PLAZO DE LA CITOLOGÍA Y DE LA PRUEBA DE DETECCIÓN DEL VPH EN EL CRIBADO DEL CÁNCER DE CUELLO UTERINO: ESTUDIO EUROPEO CONJUNTO DE COHORTES J. Dillner, M. Rebolj, P. Birembaut, K. U. Petry, A. Szarewski, C. Munk, S. de Sanjosé, P. Naucler, B. Lloveras, S. Kjaer, J. Cuzick, M. van Ballegooijen, C. Clavel, T. Iftner. BMJ 2008;337:a1754.

Los resultados de un amplio estudio de cohortes, que incluyó un total de 24.295 mujeres que han participado en siete estudios de cribado primario con detección del VPH llevados a cabo en seis países europeos, muestran que la tasa de incidencia acumulada de neoplasia intraepitelial cervical 3+ (CIN3+) transcurridos seis años fue mucho menor entre las mujeres negativas para el VPH que entre las mujeres con una citología negativa: 0,27% versus 0,97%, respectivamente. Esto fue inferior a la tasa de incidencia acumulada de mujeres con citología negativa en el intervalo de cribado recomendado con mayor frecuencia en Europa (tres años; 0,51%). Mientras la tasa de incidencia acumulada en mujeres positivas para el VPH pero con citología negativa aumentó progresivamente a lo largo del tiempo, alcanzando el 10% a los 6 años, la tasa entre mujeres negativas para el VPH pero resultados positivos en la citología permaneció por debajo del 3%. Dada la consistentemente baja tasa de incidencia acumulada de CIN3+ a los seis años entre mujeres negativas para el VPH, se concluye que las estrategias de cribado cervical en las cuales se realizan pruebas de detección del VPH cada seis años son seguras y eficaces. 14

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urante más de un año, una mujer de raza blanca de 27 años de edad fue tratada sin éxito mediante distintos tratamientos tópicos (antimicóticos, antibióticos, cortisona y aciclovir) para una pequeña úlcera que no cicatrizaba. Al ser ingresada en nuestra clínica, se diagnosticó en la colposcopia una pequeña lesión, indicativa de neoplasia intraepitelial vulvar de grado 3 (VIN3) o cáncer de vulva precoz, entre el clítoris y la uretra (Figura 1). En el estudio histológico, se determinó un carcinoma de células escamosas de baja queratinización de la vulva (G2). Sus antecedentes médicos no eran significativos. No fumaba y tomaba un anticonceptivo oral; se había sometido regularmente a citologías de Papanicolaou y los resultados siempre habían sido normales. La palpación de los ganglios inguinales, la exploración vaginal, la colposcopia y la citología de Papanicolaou fueron normales. Una prueba de detección de ADN del VPH realizada en el cuello uterino dio resultados positivos para tipos de bajo y de alto riesgo y el tumor dio resultados positivos para tipos del VPH de alto riesgo (Hybrid Capture® 2, HC2®, Qiagen Gaithersburg, Inc., MD, EEUU, previamente Digene Corporation). Todas las pruebas analíticas, incluyendo la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y los marcadores tumorales (CEA, SCC), fueron normales. Se realizó una escisión local del tumor (Figura 2), con márgenes suficientes y conservación del clítoris, incluyendo una disección de ganglios linfáticos inguinofemorales en ambas ingles. Se diagnosticó un carcinoma de la vulva de células escamosas, baja queratinización, diferenciación intermedia (G2), midiendo 15 x 1,2 milímetros; todos los ganglios fueron negativos (pT1b pN0 pM0 R0). La paciente permanece libre de tumores desde hace dos años. Discusión La incidencia de cáncer de vulva parece haber cambiado durante la última década, detectándose un incremento de esta patología en mujeres jóvenes.1-4 La media de edad de mujeres con cáncer de vulva tratadas en nuestra unidad2 en los diez últimos años ha descendido 8 años (mediana de edad:

Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

CÁNCER DE VULVA EN la horquilla ANTERIOR en UNA MUJER JOVEN 57 años; Tabla 1); el 41% tenía menos de 50 años y el 25% tenía menos de 40 años. En Alemania, se detectan con frecuencia creciente lesiones pequeñas no invasivas, microinvasivas e invasivas en la región no queratinizada entre el clítoris y la uretra.2 En nuestra cohorte de pacientes, 38 de 102

mujeres presentaban lesiones en la horquilla anterior (37%; 1998-2007). Los tumores en esta zona dieron resultados positivos para VPHs de alto riesgo en el 61% de los casos. Estas lesiones a veces son difíciles de ver y, por lo tanto, se diagnostican tarde, cuando a menudo afectan al orificio externo de la Periodo

CÁNCER DE VULVA

UFK Duesseldorf 1980-2007 Número < 50 años > 50 años Media de edad (años) Zona entre clítoris/uretra perineo labios otras zonas

Enero 1980 Febrero 1989

Marzo1989 Abril 1998

Mayo 1998 Junio 2007

53 6 (11%) 47 (89%) 65,6

69 17 (25%) 52 (75%) 63,9

102 42 (41%) 60 (59%) 57

10 (19%) 5 (9%) 26 (49%) 12 (23%)

14 (20%) 14 (20%) 21 (30%) 20 (29%)

38 (37%) 13 (13%) 27 (26%) 21 (20%)

Tabla 1 Cambios en la incidencia de cánceres de vulva tratados en el Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Düsseldorf, Alemania, entre 1980 y 2007

Figura 1 Localización del tumor en el momento del ingreso de una mujer de 27 años de edad.

Figura 2 Resultado estético aceptable tras la escisión local del tumor (tumor pT1b).

uretra (14%) y es necesario realizar una resección parcial de la uretra (en hasta el 15% de los casos). Hay varias posibles explicaciones de este fenómeno. En primer lugar, el epitelio entre el clítoris y la uretra es un epitelio de células escamosas no queratinizado. Por lo tanto, parece concebible que, en comparación con la zona de transformación en el cuello uterino, el epitelio no queratinizado en esta región se encuentra menos protegido contra la infección viral debido a esta falta de queratina y podría ser más susceptible a pequeños desgarros o lesiones que favorecen y facilitan la infección por el VPH. El número creciente de mujeres infectadas por VPHs de alto riesgo puede contribuir a este cambio en la localización tumoral. Aunque nuestros datos sobre la presencia del VPH en el cáncer de vulva se refieren a un número relativamente bajo de mujeres con lesiones positivas para el VPH (n=18), 11 de estas lesiones estaban situadas en la horquilla anterior. Para verificar estos datos, efectuaremos una tipificación del VPH en una serie mayor de tumores. La posibilidad de que los cambios en las prácticas de higiene genital, como el uso de un papel higiénico más áspero, también desempeñen un papel es pura especulación. Otra explicación podría ser la tendencia entre adolescentes jóvenes a tener el primer contacto sexual a una edad más joven, que a menudo empieza con prácticas sexuales sin penetración que podrían ser suficientes para que esta zona quede infectada por el VPH. Esto podría resultar en una neoplasia preinvasiva de inicio precoz y el desarrollo posterior de tumores invasivos años más tarde. Concluimos que el fórnix vulvar anterior y la región periclitoral parecen constituir una localización tumoral preferente en mujeres jóvenes y en consecuencia debería examinarse a fondo mediante colposcopia y biopsia en caso de detectarse una lesión sospechosa.

Referencias: 1. Hampl M y cols. A case of a pT3 HPV -52 positive vulvar cancer in an 18 year-old woman. Gynecol Oncol 2006;101:530-33. 2. Hampl M y cols. New aspects in vulvar cancer: changes in localization and age of onset. Gynecol Oncol 2008;109:340-45. 3. Jones RW, Baranyai J, Stables S. Trends in squamous cell carcinoma of the vulva: the influence of VIN. Obstet Gynecol 1997;90:448-52. 4. Judson PL y cols. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107(5):1018-22 Ejemplar para distribución exclusiva entre los miembros de la SEGO

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agenda internacional Barcelona, España 29 – 30 de enero de 2010 7th European Congress: Perspectives in Gynecologic Oncology Lugar: W Barcelona Hotel E-mail: [email protected] Web: www.imedex.com/appresources/ pdf/announcements/A132-01.pdf

Monte Carlo, Mónaco 17 – 20 de febrero de 2010 European Research Organisation on Genital Infection and Neoplasia EUROGIN 2010 Lugar: Grimaldi Forum Convention Center E-mail: [email protected] Web: www.eurogin.com

Valencia, España 28 – 30 de abril de 2010 5º Congreso Nacional de Suelo Pélvico Lugar: Palacio de Congresos de Valencia E-mail: Web: www.suelopelvico.org/docs/4.0_ congresos/congreso_valencia_2009.pdf

Edimburgo, Escocia 16 – 20 de mayo de 2010 17th International Congress of Cytology Lugar: Edinburgh Convention Bureau E-mail: cytology2010@meetingmakers. co.uk Web: www.cytology2010.com

Montpellier, Francia 23 – 26 de mayo de 2010 16th World Congress on Pediatric and Adolescent Gynecology Lugar: Le Corum E-mail: [email protected] Web: www.ams.fr

Granada, España 26 de mayo de 2010 XXII European Congress Perinatal Medicine Lugar: Palacio de Exposiciones y Congresos de Granada E-mail: [email protected] Web: www.ecpm2010.org

Berlín, Alemania 27 – 29 de mayo de 2010 5th European Congress of the European Federation for Colposcopy and Cervical Pathology Lugar: Hotel InterContinental E-mail: [email protected] Web: www.e-f-c.org

Publicado y distribuido con la ayuda de becas de formación continuada no restrictivas de los siguientes patrocinadores:

Málaga, España 1 – 4 de junio de 2010 11º Congreso Nacional de la Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM) y Sección de Menopausia de la SEGO Lugar: Palacio de Ferias y Congresos de Málaga E-mail: secretaria.tecnica@ meetandforum.com Web: http://www.meetandforum. net/aeem2010malaga/

Montreal, Canada 3 – 8 de julio de 2010 26th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop Lugar: Palais Dès Congrès E-mail: [email protected] Web: www.hpv2010.org

Buenos Aires, Argentina 25 – 27 de agosto de 2010 II Congreso Internacional de Controversias en Obstetricia y Ginecología (AACOG) Lugar: Salon el Mirador, Acoyte, Buenos Aires E-mail: [email protected] Web: www.acog.org.ar

Malaga, España 28 – 30 de octubre 2010 XIII Congreso Nacional SEOM Lugar: Centro de convenciones Norte de IFEMA, Madrid E-mail: [email protected] Web: www.seom.or

Buenos Aires, Argentina 8 – 10 de noviembre de 2010 III International Clinical Virology Symposiom and advances in vaccines Lugar: Marriott Plaza Hotel, Buenos Aires E-mail: [email protected] Web: www.virology2010.com/eng/ infogral/index.html

Berlin, Alemania 17 – 22 de september de 2011 27th International Papillomavirus Conference and Clinical Workshop E-mail: [email protected] Web: www.hpv2011.org

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