Dermatología Rev Mex 2006;50:174-84

Artículo de revisión Enfermedad injerto contra huésped Héctor Rodríguez García,* Edmundo Velásquez González,** María del Carmen Magaña Ramírez,*** Laura Juárez Navarrete**** RESUMEN La enfermedad injerto contra huésped constituye la complicación más grave en los pacientes con trasplante de órganos que contienen células linfoides. El síndrome se integra por alteraciones en la piel, el hígado y el tubo digestivo. Las manifestaciones cutáneas son las más frecuentes y a través de ellas se llega al diagnóstico, lo que compromete a los dermatólogos al manejo multidisciplinario que deben recibir estos pacientes. Además, en la práctica dermatológica las diversas caras de la enfermedad injerto contra huésped pueden confundirse con diferentes enfermedades comunes, por lo que se convierte en un reto diagnóstico. Palabras clave: enfermedad injerto contra huésped, trasplante de médula ósea.

ABSTRACT Graft versus host disease is the most severe complication in the patients who have lymphoid organ transplantation. This syndrome is integrated by skin, liver and digest tract disorders. Cutaneous alterations occur most frecuently; through it, in many ocasions, we can arrive to the diagnosis. The dermatologist should get involved in the multidisciplinary handling of the patients. In addition, graft versus host disease has diferent faces that can be confused with other common diseases, then, diagnosis became a challenge. Key words: graft versus host disease, transplantation of bone marrow.

E

n 1966, Billingham definió la enfermedad injerto contra huésped (EICH) por medio de factores inmunológicos esenciales para su desarrollo que hasta la fecha son vigentes: 1) el injerto contiene células inmunológicamente competentes; 2) el receptor expresa diferentes antígenos a los del donador, capaces de estimular los linfocitos; 3)incapacidad inmunológica del receptor para destruir el injerto.1-4 Sin embargo, las descripciones recientes de la enfermedad injerto contra huésped que ocurre en forma espontánea o inducida por ciclosporinas en trasplantes autólogos (7%) y singénicos (11%)

sugieren otros factores no conocidos en la génesis del padecimiento.3,4 La enfermedad injerto contra huésped se observa principalmente en el trasplante de células hematopoyéticas y, en menor proporción, en el trasplante de corazón, hígado y riñón, así como en pacientes inmunocomprometidos que reciben transfusión sanguínea sin irradiación de los hemoderivados o sin uso de algún método para disminuir la cantidad de leucocitos y, finalmente, puede observase en fetos a quienes se les transfieren linfocitos maternos.1-5 FACTORES DE RIESGO

*

Residente de tercer año de dermatología, Hospital Central Militar. ** Jefe del Servicio de Dermatología Pediátrica, Centro Médico Nacional Siglo XXI. *** Jefe del Servicio de Dermatología. **** Jefe del Curso de Especialidad en Dermatología. Hospital Central Militar.

La enfermedad injerto contra huésped es una complicación frecuente y destructiva del trasplante de células hematopoyéticas, utilizado principalmente en las enfermedades neoplásicas hematológicas. Los factores que incrementan el riesgo son: diagnóstico de leucemia mieloide crónica, edad del donador o receptor, HLA (antígenos leucocitarios humanos) distinto, HLA idéntico con donador no familiar, donador femenino (con embarazos múltiples o con antecedentes de transfusión) a receptor masculino, más de un trasplante en el receptor, infección previa por herpesvirus

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Correspondencia: Dra. María del Carmen Magaña, Servicio de Dermatología, Hospital Central Militar. Boulevard Manuel Ávila Camacho, esquina Juan Cabral, colonia Residencial Militar, CP 11200, México, DF. Recibido: mayo, 2006. Aceptado: agosto, 2006.

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Enfermedad injerto contra huésped

del receptor, uso de radiaciones o dosis subóptimas de inmunosupresores condicionados y en la forma crónica se agrega el haber manifestado enfermedad injerto contra huésped aguda.1-3,5 En relación con el riesgo de manifestar la enfermedad injerto contra huésped en los diferentes procedimientos para la obtención de células hematopoyéticas, se ha observado que los receptores de sangre de cordón umbilical con HLA idéntico tienen menor incidencia de EICH aguda y crónica, comparada con los que reciben trasplante de médula ósea con donador de HLA idéntico, en teoría, porque los linfocitos de las células del cordón umbilical tienen propiedades inmunológicas reducidas; sin embargo, no es una condición absoluta, ya que este procedimiento se efectúa con mayor frecuencia en niños, quienes tienen menor incidencia de EICH.7 En un estudio realizado en el 2001 con base en el trasplante de células madre colectadas de sangre periférica, 172 pacientes con cáncer hematológico recibieron altas dosis de quimioterapia con o sin radioterapia; en este estudio, el trasplante alogénico de células madre utilizado para rescate hematológico restauró la concentración de células sanguíneas con mayor eficiencia que el trasplante de médula ósea sin aumentar el riesgo de enfermedad injerto contra huésped.7 No obstante, un metanálisis publicado el mismo año, concluyó que la EICH aguda y crónica son más frecuentes después del trasplante de células madre en comparación con el de médula ósea y esto puede asociarse con los menores rangos de recaídas del proceso maligno. La frecuencia de EICH se relaciona con el aumento de células T en dicho procedimiento.8 CLASIFICACIÓN

La enfermedad injerto contra huésped se divide en aguda y crónica. La primera se manifiesta durante los primeros tres meses posteriores al trasplante, es de corta duración, afecta únicamente los epitelios y es inducida por el reconocimiento de antígenos específicos del huésped. La forma crónica se manifiesta después del tercer mes del trasplante, evoluciona con recaídas y tiene múltiples manifestaciones clínicas. Sin embargo, el conocimiento de sus características histopatológicas es escaso, y se mezclan autoinmunidad y aloinmunidad.1,2

ETIOPATOGENIA

En la enfermedad injerto contra huésped se han demostrado diferentes mecanismos de autoinmunidad en la forma aguda y crónica, pero el origen de los mismos no se ha comprendido del todo. Esta enfermedad se manifiesta aun cuando el donador y el receptor sean hermanos y compartan HLA idénticos, lo que llevó al estudio de los antígenos menores del complejo de histocompatibilidad (HA) reconocidos por linfocitos T, observando que HA-1 puede causar EICH en adultos receptores de trasplante alogénico de médula ósea de donador con HLA idénticos. Por lo tanto, la tipificación prospectiva de HA-1 puede mejorar la selección del donador e identificar receptores de alto riesgo para EICH. El antígeno HA-1 cumple con dos de las condiciones requeridas para la inducción de EICH: es inmunogénico y su frecuencia fenotípica es moderada (69%).9 Por otro lado, se ha estudiado la función del polimorfismo genético de las citocinas en la respuesta inmunitaria, proceso inflamatorio y lesión de los tejidos, así como el efecto evolutivo del trasplante de células madre hematopoyéticas en las que se encuentran los receptores del hermano donador con HLA idénticos y el alelo IL10-592A como marcador de éxito después del trasplante. Esta asociación se sustenta porque la IL-10 es un potente supresor de la producción de TNFα, IL-1α y β, IL-6, IL-12 e IFNγ que puede facilitar la inducción o tolerancia después del trasplante alogénico.9 Sin embargo, la administración de IL-10 exógena tiene efectos variables sobre los modelos murinos. Blazar reportó la función de la IL-10 en la enfermedad injerto contra huésped, y demostró que dosis altas de ésta favorecen el desarrollo de EICH, mientras que dosis bajas lo reducen.10,11 Recientemente, se descubrió la función del coestimulador inducible que se expresa en las células T activadas y de memoria (ICOS), el cual participa regulando la producción de citocinas con disminución de las concentraciones séricas del IFNγ y el incremento de la liberación de IL-4 e IL-10. Se concluye, que el ICOS alorreactivo en las células T del donador induce una menor frecuencia de la enfermedad injerto contra huésped debido a la estimulación Th2 de la respuesta inmunológica.12

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ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED AGUDA

La enfermedad injerto contra huésped aguda afecta entre 6 y 90% de los receptores de injertos de acuerdo con los factores de riesgo, propios de cada paciente.1,2 Afecta en 35 al 50% con grados significativos (II-IV) cuando el donador es hermano con HLA idéntico y en 50 al 80% de donador no familiar. 3,11 Los adultos que reciben trasplante HLA idéntico muestran una media de 35%.2,13 Es una complicación común del trasplante de células hematopoyéticas y ocasiona gran morbilidad y mortalidad si no se diagnostica con anticipación.13 Los principales órganos blanco son la piel, el hígado y el tubo digestivo, con inflamación selectiva del epitelio; la afección cutánea es la más frecuente.1-4, 13,14

del padecimiento.1-4,14 Otra forma de manifestación es la erupción escarlatiniforme, con parches de eritema y escamas que dejan áreas hiperpigmentadas. La afección oral se manifiesta por eritema de la mucosa, edema, erosiones e incluso úlceras no distinguibles a las ocasionadas en la toxicidad por quimioterapia.1,4,14 La afección ocular va desde un eritema conjuntival leve inespecífico hasta queratoconjuntivitis pseudomembranosa ocasionada por la pérdida del epitelio conjuntival.4

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Características clínicas

Al inicio puede haber prurito o sensación de dolor cutáneo. La dermatosis se manifiesta como exantema maculopapular diseminado con extensión variable, de inicio súbito, parecido a un exantema viral. En casos agudos puede progresar a lesiones ampollosas con el desarrollo subsiguiente de necrólisis epidérmica (6%), con signo de Nikolsky positivo, ya sea en los sitios de presión o diseminándose. Los periodos clínicos de la enfermedad injerto contra huésped se enlistan en el cuadro 1. También, se observan lesiones papulares perifoliculares que son consideradas por algunos autores buen indicador de diagnóstico. La afección acral sugiere enfermedad injerto contra huésped, constituida por erupción eritematosa en las palmas y las plantas (figura 1) y una coloración violácea de los pabellones auriculares (figura 2) que, en ocasiones, se puede observar en las mejillas y el cuello al inicio

Figura 1. Eritema palmar en la enfermedad injerto contra huésped aguda.

Cuadro 1. Estadíos clínicos de enfermedad injerto contra huésped aguda Grado

Lesiones cutáneas

I

Erupción maculopapular que afecta menos del 25% de la superficie corporal Erupción maculopapular que afecta del 25 al 50% de la superficie corporal Eritrodermia Ampollas o necrólisis epidérmica generalizada

II III IV

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Tomado y modificado de Martin Lewis Jonson, Evan Ragland Farmer. J Am Acad Dermatol 1998;38:369-92.

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Figura 2. Eritema del pabellón auricular en la enfermedad injerto contra huésped aguda.

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Afección sistémica

Los síntomas sistémicos son del hígado y el tubo digestivo. Éstos se asocian, por lo general, con signos cutáneos concomitantes, aunque pueden aparecer de manera aislada. Puede haber diversos grados de náusea, vómito, anorexia y diarrea, hasta otras más graves como malabsorción, dolor abdominal, íleo y ascitis. Se manifiesta hepatomegalia moderada e ictericia y desde el punto de vista bioquímico, existe incremento de las aminotransferasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina. El diagnóstico de la enfermedad injerto contra huésped aguda en estos órganos se realiza sin dificultad cuando los signos son observables, pero si éstos faltan, es necesario realizar el estudio histopatológico.2,4,12-14

a los fármacos.13 En un análisis de 78 biopsias de piel de pacientes con antecedente de trasplante de médula ósea que tuvieron exantema, Massi y colaboradores demostraron que no existe diferencia significativa con respecto a la coexistencia de eosinófilos en los pacientes con trasplante de médula ósea que manifestaron enfermedad injerto contra huésped aguda –lo que confirma la afección hepática e intestinal– con los que no la manifestaron (3 y 5% respectivamente).15,16 Tracy y colaboradores proponen no realizar biopsias cutáneas antes de la tercera semana postrasplante para demostrar la enfermedad injerto contra huésped aguda, debido a lo inespecífico del estudio.17 Diagnóstico diferencial

Estudio histopatológico

Las principales características de la enfermedad injerto contra huésped aguda son la infiltración por linfocitos y cambios citopáticos de los queratinocitos. El infiltrado linfocitario se localiza en la dermis superficial y en muchos casos hay exocitocis. En el epitelio existe degeneración vacuolar o difusa de la capa basal, además, puede haber espongiosis. Por lo general, se observan linfocitos que rodean a los queratinocitos disqueratósicos (fenómeno llamado “satelitosis”, signo ilustrativo de la patogénesis). En otros padecimientos mediados por linfocitos, puede observarse lupus eritematoso sistémico y liquen plano. En formas muy graves, puede haber cavidades después de la necrosis de la capa basal. Desde el punto de vista histológico, se clasifican en cuatro grados: I) vacuolización de la basal; II) lo anterior más queratinocitos apoptósicos; III) ampollas subepidérmicas y gran cantidad de queratinocitos apoptósicos; IV) necrosis total de la epidermis y separación completa de la dermis.1,2,4 El exantema de la enfermedad injerto contra huésped aguda es, con frecuencia, difícil de distinguir en forma clínica de la erupción por medicamentos y se recurre a la biopsia para realizar el diagnóstico. Desde el punto de vista histológico, los eosinófilos se asocian con reacciones de hipersensibilidad y su coexistencia en el tejido inflamado es sugerente de dermatitis inducida por fármacos. Sin embargo, no existe una característica histológica simple o combinada, incluidos los eosinófilos tisulares en el diagnóstico diferencial de enfermedad injerto contra huésped aguda y reacción

El problema del diagnóstico radica en que los signos clínicos e histológicos cutáneos no son específicos de la enfermedad. Pueden observarse aspectos similares en el tratamiento preparatorio con radioterapia y quimioterapia (o ambas), reacciones a otros fármacos, sepsis por hongos y bacterias, infecciones virales y erupción cutánea debida la recuperación de linfocitos, que son padecimientos frecuentes en el receptor de trasplante; por lo tanto, no hay criterios absolutos en la afección de la piel para diagnosticar enfermedad injerto contra huésped aguda.1,2,13,17 El daño extracutáneo puede ayudar a sustentar el diagnóstico. A diferencia de la piel, el estudio histopatológico del hígado e intestino puede confirmar el diagnóstico de enfermedad injerto contra huésped.2,13 Fisiopatogenia en enfermedad injerto contra huésped

Ya se mencionaron los factores conocidos de la etiopatogenia de la enfermedad injerto contra huésped determinados prácticamente por la genética. El resultado de estas diferencias moleculares lleva a la activación de las reacciones inmunológicas. La naturaleza de las células que dañan en la enfermedad injerto contra huésped aguda es motivo de controversia. Se ha considerado la participación de las células NK en modelos murinos, pero no existe respaldo en estudios con humanos. Cada vez se está mas cerca de confirmar que las células responsables del padecimiento son los linfocitos T, ya que los CD4+ y CD8+ siempre se encuentran en los tejidos afectados y la gravedad de la enfermedad está en relación con el número de dichas células. La participación de los queratinocitos es muy

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importante ya que tienen la capacidad de inducir o incrementar el proceso inflamatorio con producción de IL-1 e INFα que estimula la célula endotelial para sintetizar moléculas de adhesión celular (ICAM 1 o CD54) y permitir el efecto quimiotáctico en las células T del donador que finalmente inducen la apoptosis a través de las granzinas.1,2,4 Se ha demostrado que algunos pacientes llegan a ser quimeras completas del donador en forma temprana mientras que otros permanecen como quimeras mixtas, los primeros con enfermedad injerto contra huésped aguda y los segundos libre de la misma o con grado moderado. Esto se considera el resultado del desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias e inmunosupresoras durante el desarrollo de quimerismo y las vías Fas/ FasL que participan en la eliminación de las células del receptor con quimerismo completo.18 ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA

Se manifiesta en 30 al 50% de los receptores de trasplantes HLA compatibles de hermanos y del 60 al 70% en los no familiares. 19 La piel se encuentra afectada en la mayor parte de los casos y en la mucosa oral en 90%. Su riesgo es 11 veces mayor en los pacientes con enfermedad injerto contra huésped aguda, ya sea inmediatamente después de haberla padecido (32%), después de un tiempo libre de un episodio agudo (36%) o de novo (30%). La disminución de las células T previo al trasplante se asocia con menor incidencia de enfermedad injerto contra huésped crónica.1-3,19 Los pacientes con EICHC tienen menos casos de recaída de leucemia por el efecto injerto contra leucemia. El riesgo de recaída es inversamente proporcional a la gravedad de la enfermedad injerto contra huésped crónica.3 Características clínicas

La manifestación puede ser abrupta aunque frecuentemente insidiosa. La extensión varía desde pequeñas áreas de la piel hasta la afección aguda, con daño de diversos órganos y sistemas, además de inmunodeficiencia marcada. Los tejidos más afectados son la piel, el hígado, la mucosa oral y la conjuntiva.19 El cuadro clínico de la enfermedad injerto contra huésped crónica es similar al de las enfermedades

autoinmunitarias. Las manifestaciones cutáneas más frecuentes son de dos tipos: liquenoides y esclerodermiformes.1-4,20 Las lesiones liquenoides ocurren generalmente en etapas tempranas de la enfermedad y se manifiestan como pápulas eritemato-violáceas, con escamas finas en la superficie, que por lo general, pueden estar aisladas o unidas. Las áreas más afectadas son las orejas, la región periorbitaria, las palmas y las plantas.1,4 Las lesiones esclerodermiformes se observan de manera tardía entre los días 150 a 300 después del trasplante. Aparecen como placas escleróticas, amarillentas, brillantes con bordes mal definidos y zonas hiperpigmentadas que alternan con hipopigmentadas. Generalmente, afectan el tronco, las nalgas y los muslos; pueden ser localizadas, sin tener repercusión funcional, o generalizadas y llegan a ser incapacitantes, sobre todo cuando afectan la piel contigua a las articulaciones o cuando hay neuropatía axonal por envolvimiento.2,4 Los anexos cutáneos también se afectan, y manifiestan zonas de alopecia, distrofia ungueal y menor sudoración, incluso disminuye la producción de saliva y de lágrimas, lo que origina un cuadro similar al síndrome de Sjögren. La acroesclerosis y el fenómeno de Raynaud son raros en la enfermedad injerto contra huésped crónica, a diferencia de la esclerosis sistémica donde se manifiesta con mayor frecuencia. 2,4 Algunos autores consideran las manifestaciones cutáneas de la EICH como esclerodermia; sin embargo, no se han documentado anti Scl-70 o anticuerpos anticentrómeros en los pacientes.20 Los carrillos, la lengua, el paladar y los labios también pueden afectarse. Inicia con pápulas pequeñas, semejantes al liquen plano, que posteriormente dan lugar a erosiones y úlceras (figura 3) que impiden la ingestión de alimentos, y afectan la mucosa esofágica.1-3 La importancia de las lesiones orales se debe a que están al alcance de la exploración clínica y la toma de biopsias puede ser diagnóstica, sobre todo en pacientes con la enfermedad en este sitio o cuando es la primera manifestación del síndrome.21 La afección ungueal es poco mencionada en las publicaciones (figura 4). Sanli y colaboradores estudiaron 28 pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica, 14 tenían afección de las uñas, y reportaron esta característica en la mayor parte de los casos por estrías

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sis biliar primaria con ictericica obstructiva y diarrea, acompañada o no de malabsorción. En los pulmones puede haber bronquiolitis obliterante (10%) y en el sistema nervioso neuropatía periférica. Desde el punto de vista hematológico, puede haber un curso de trombocitopenia que se considera de mal pronóstico.2,3,19 Estudio histopatológico

Figura 3. Afección oral en la enfermedad injerto contra huésped crónica. Además, obsérvese la hipertricosis por el tratamiento con ciclosporina.

longitudinales con placas ungueales en las manos y los pies; el pterigión y la onicoatrofia fueron poco frecuentes. No se encontró relación entre la afección de las uñas y la gravedad de la enfermedad injerto contra huésped, pero sí con la duración del padecimiento; por lo tanto, es de esperarse que en la medida que se incremente la supervivencia de los pacientes, se observarán con mayor frecuencia cambios ungueales.22

Figura 4. Afección ungueal en la enfermedad injerto contra huésped crónica.

Afección sistémica

La enfermedad injerto contra huésped crónica es, por lo general, una enfermedad sistémica con afección de múltiples órganos. Al enfrentarla es importante la búsqueda de otros signos viscerales. La enfermedad mucocutánea se puede manifestar con grados variables de queratoconjuntivitis sicca, que simula el síndrome de Sjögren. La afección hepática es parecida a la cirro-

En la fase temprana se observan lesiones liquenoides y el aspecto histológico se asemeja a la enfermedad injerto contra huésped aguda, caracterizada por hiperqueratosis (generalmente ortoqueratósica), hipergranulosis, acantosis irregular moderada y degeneración vacuolar de la capa basal con diversos grados de necrosis de queratinocitos y satelitosis, así como exocitosis linfocitaria. En los folículos puede haber cambios similares a los observados en la epidermis. El infiltrado linfocitario es perivascular al igual que en la dermis papilar, donde algunas veces es perineural.1-3 La fase tardía se caracteriza por atrofia epidérmica, destrucción progresiva de los anexos cutáneos, alineación de la unión dermoepidérmica y fibrosis superficial. Los queratinocitos vacuolados o necróticos son escasos; en la dermis, existe infiltración perivascular discreta y haces de colágena esclerosados sin esclerosis perivascular. A diferencia de la esclerodermia, en la enfermedad injerto contra huésped crónica, la fibrosis inicia en la dermis papilar y avanza hacia la profundidad; sin embargo, en los casos tardíos no hay diferencia entre ambas.1-3 Por último, se han encontrado depósitos de IgM granular en la unión dermoepidérmica en 86% de las biopsias de pacientes con la enfermedad injerto contra huésped crónica.2,4 Diagnóstico diferencial

Es importante recordar los antecedentes del trasplante ante un cuadro clínico-histológico, el cual puede corresponder a enfermedades liquenoides o esclerodermiformes. Cuando se manifiesta una afección oral puede confundirse con infecciones por oportunistas y con síndrome de Sjögren ante la afección glandular.

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Fisiopatogenia

La enfermedad injerto contra huésped crónica tiene muchas características de enfermedades auto-

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inmunitarias, similares a las del tejido conectivo. Se caracteriza por infiltrado de células T sin células B o NK. Varios estudios demuestran el dominio de los CD8+; sin embargo, en varias ocasiones se ha comprobado la existencia del INFα que indica la presencia de células T cooperadoras de tipo I. El queratinocito es el blanco de la enfermedad y contribuye a incrementar el proceso inflamatorio con producción del TNFα y la IL-1α. Se considera que las variedades liquenoide y esclerodermiforme constituyen diferentes fases de un mismo proceso. En ambas se observan anormalidades epidérmicas similares (con menor extensión en la segunda), a las que se agrega esclerosis superficial con depósitos de colágena parecida a la de una cicatriz, lo que sustenta la teoría de que el inicio del proceso inflamatorio común lleva a fibrosis, con gran actividad de los fibroblastos. Recientemente, se demostró el aumento del factor de crecimiento transformante beta en la variedad esclerodermiforme, que parece ser la principal citocina estimulante de la actividad de los fibroblastos.23 La hiperpigmentación postinflamatoria apoya esta teoría, ya que sugiere que la melanodermia es secundaria a la muerte de los queratinocitos.1-4 El timo puede dañarse por el régimen profiláctico utilizado o por el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped aguda. En el curso de la enfermedad injerto contra huésped crónica, se pierde la capacidad normal del timo para eliminar las células autorreactivas y éste puede ser un mecanismo clave en la patogenia; por lo tanto, la forma aguda de la enfermedad injerto contra huésped es el principal factor de riesgo para padecer la forma crónica.2,4 TRATAMIENTO

La evaluación de riesgo previo al trasplante es el punto más importante para el desarrollo de la enfermedad injerto contra huésped. Aunque muchos factores son propios del paciente y no modificables, se deben realizar los estudios apropiados y la aplicación de los tratamientos necesarios durante la profilaxis: 1) en la selección del donador, hay que establecer la compatibilidad HLA (éste es un estudio que puede llevarse a cabo en los centros donde se realizan trasplantes de células hematopoyéticas, aunque sería preferente verificar la compatilibidad de los antígenos menores del complejo

de histocompatibilidad, así como valorar la reacción entre células epidérmicas del receptor y linfocitos del donador. No obstante, pocos centros pueden realizar dichos estudios, además de ser costosos); 2)disminución de linfocitos del injerto mediante técnicas de centrifugación, radiación o anticuerpos monoclonales específicos contra linfocitos que, finalmente, condicionan un alto riesgo para la falla del injerto o recaída de leucemia; 3) la administración combinada de ciclosporina, metotrexato y prednisona disminuye la manifestación de enfermedad injerto contra huésped aguda en 15 al 40%; aunque no modifica la incidencia de la enfermedad injerto contra huésped crónica, sí influye al disminuir la mortalidad de ésta.1-4,24 En un estudio fase III se obtuvieron mejores resultados con tacrolimus-metotrexato que con ciclosporina-metotrexato en cuanto a la manifestación de EICH; sin embargo, se incrementó la mortalidad secundaria a toxicidad por tacrolimus.3 Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped aguda

Cuando la terapia profiláctica fracasa y se manifiesta la enfermedad injerto contra huésped aguda, es necesario administrar dosis altas de esteroides y ciclosporina: 1-3 mg/kg/día de prednisona (o su equivalente en bolos), asociada a 3-5 mg/kg/día de ciclosporina,1-4 hay respuesta completa en 20% y parcial en 40%.3 Los medicamentos de segunda línea para los casos resistentes incluyen ciclofosfamida, globulina antitimocito, antagonistas para receptores de IL-2, FNTα e IL-1, así como mesilato de deferoxamina.1-4 El tratamiento de lesiones cutáneas debe incluir higiene y lubricación apropiadas y uso de jabones suaves. El uso de corticoesteroides fluorinados tópicos puede ser útil en el caso de lesiones limitadas. También deben agregarse antihistamínicos orales para aliviar el prurito.4,25 En la enfermedad injerto contra huésped grado IV, el tratamiento es similar al de los pacientes con necrólisis epidérmica tóxica, con incremento de la mortalidad (80-100%) por alto riesgo de infección y afección sistémica.2-4

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Tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped crónica

El tratamiento se lleva a cabo cuando la enfermedad se establece, ya que no existe terapia profiláctica. El Dermatología Rev Mex  Volumen 50, Núm. 5, septiembre-octubre, 2006

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esquema recomendado es de prednisona 1 mg/kg/ día y ciclosporina de 3-5 mg/kg/día. 1-4 No obstante, un estudio reciente menciona que la combinación de prednisona-ciclosporina no es mejor que el esteroide solo. 19 El tratamiento se administra por un periodo variable en función de la gravedad del padecimiento. En 50% de los casos se puede suspender entre los nueve y doce meses por el desarrollo de tolerancia a la enfermedad; sin embargo, la disminución de las dosis con frecuencia ocasiona recaídas.1-4 Se han evaluado numerosas terapias de rescate en la enfermedad injerto contra huésped crónica. Éstas incluyen ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, y dosis altas de talidomida (200-800 mg/día), 4 tacrolimus, micofenolato y rapamicina, con rangos satisfactorios del 25 al 50%.19 Otras opciones terapéuticas, que mejoran sobre todo las lesiones cutáneas y mucosas, es la PUVA terapia,2-4,26,27 así como la fotoféresis extracorpórea; sin embargo, los rangos de mejoría no son tan elevados ya que en la primera no hay alivio de la enfermedad sistémica y se incrementa el riesgo de cáncer cutáneo.2-4,28 En el tratamiento tópico de áreas pequeñas se pueden administrar esteroides tópicos con buena respuesta. La terapéutica con inhibidores de la calcineurina se ha evaluado con éxito en este tratamiento. De igual manera, los enjuagues con ciclosporina mejoran las lesiones orales erosivas2 y el pimecrolimus y el tacrolimus tópico mejoran las lesiones cutáneas.29,30 No obstante, la terapia láser de baja intensidad es una modalidad reciente que mejora las lesiones liquenoides debido a sus propiedades inmunomoduladoras, a diferencia de las terapias ablativas de alta intensidad.31

durante los primeros 10 años después de iniciada la enfermedad. La mortalidad puede deberse a la enfermedad por sí misma o a la alta incidencia de infecciones, debidas en gran parte a los efectos inmunosupresores del tratamiento. Los pacientes que desarrollan EICH crónica después de la forma aguda, los que manifiestan lesiones liquenoides y aquellos con importante afección hepática son los que tienen el peor pronóstico, con mortalidad del 80% en los próximos 10 años. De igual manera, la trombocitopenia persistente es un signo de mal pronóstico.4 Referencias 1. 2. 3.

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PRONÓSTICO

La evolución de la enfermedad injerto contra huésped aguda depende de la gravedad de las lesiones. En casos leves las alteraciones en la piel, el hígado y el sistema gastrointestinal pueden resolverse de manera espontánea. En casos graves, es necesaria una terapia enérgica. La EICH aguda es la primera causa de muerte en 45% de los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea.4 Por otro lado, del 40 al 50% de los pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica mueren

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EVALUACIÓN

1. El fármaco que induce enfermedad injerto contra huésped en los trasplantes autólogos es: a) Prednisona b) Ciclosporina c) Micofenolato d) Metotrexato c) Tacrolimus 2. Es uno de los principales factores de riesgo de padecer enfermedad injerto contra huésped: a) Diagnóstico de aplasia medular b) HLA idéntico de donador no familiar c) Donador masculino a receptor femenino d) Condicionamiento con inmunosupresores e) HLA idéntico de donador gemelo idéntico

b) c) d) e)

Evoluciona con recaídas Tiene múltiples presentaciones clínicas Es de larga duración Afecta únicamente los epitelios

4. Se ha encontrado que esta interleucina es la que se asocia con mayor frecuencia para facilitar la inducción o tolerancia en el trasplante alogénico: a) IL-1 b) IL-2 c) IL-8 d) IL-10 e) IL-12

5. ¿Cuáles son los órganos más afectados en la enwww.medigraphic.com

3. Es una característica de la enfermedad injerto contra huésped aguda: a) Ocurre después de los primeros tres meses del trasplante

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a) b) c) d)

fermedad injerto contra huésped aguda? Cerebro, corazón y riñón Piel, aparato digestivo e hígado Piel, páncreas y glándulas suprarrenales Pulmones, mucosas y piel

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Enfermedad injerto contra huésped

e) Intestino, globo ocular y sistema músculo-esquelético 6. Es la manifestación cutánea más frecuente en la enfermedad injerto contra huésped aguda: a) Ampollas con signo de Nikolsky positivo b) Pápulas perifoliculares c) Exantema maculopapular diseminado d) Erupción eritematosa de palmas y plantas e) Coloración violácea de los pabellones auriculares 7. Son parte del cuadro clínico y paraclínico en la afección sistémica de enfermedad injerto contra huésped aguda: a) Cefalea, náusea y nistagmus b) Náusea, vómito, diarrea, hepatomegalia, elevación de pruebas de función hepática c) Alteraciones de la química sanguínea acompañadas de leucopenia d) Dolor torácico, náusea y somnolencia e) Es inespecífico

e) Donador no familiar 11. ¿Por qué los pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica tienen menor incidencia de recaída de leucemia? a) Se encuentran inmunosuprimidos b) Por el efecto injerto contra leucemia c) Reciben tratamiento con quimioterapia d) Se desconoce e) Por las infecciones virales asociadas 12. ¿Cuáles son las manifestaciones cutáneas más frecuentes de la enfermedad injerto contra huésped crónica? a) Liquenoides y esclerodermiformes b) Liquenoides y acneiformes c) Eritematoescamosas y esclerodermiformes d) Acneiformes y eritematoescamosas c) Inespecíficas

8. Es un signo ilustrativo de la patogénesis de la enfermedad injerto contra huésped: a) Microabscesos de Munroe b) Cuerpos de Civatte c) Satelitosis d) Microabscesos de Pautrier e) Daño de la interfase

13. Es cierto que las lesiones liquenoides: a) Aparecen en etapas tardías de la enfermedad b) Se manifiestan como pápulas eritemato-violáceas con escama fina c) Se manifiestan como pápulas foliculares eritematosas sin escama d) Las áreas más afectadas son los pliegues de flexión e) El área más afectada es la piel cabelluda

9. ¿En qué porcentaje se encuentra afectada la mucosa oral en la enfermedad injerto contra huésped crónica? a) 10% b) 50% c) 90% d) 1% e) No hay afección de la mucosa oral

14. Es cierto que las lesiones esclerodermiformes: a) Aparecen en etapas tempranas de la enfermedad b) Aparecen como placas eritematoescamosas c) Aparecen entre los días 150 a 300 después del trasplante d) Afectan princialmente las orejas, la región periorbitaria, las palmas y las plantas e) Los anexos cutáneos nunca se afectan

10. ¿Cuál es el principal factor de riesgo de padecer enfermedad injerto contra huésped crónica? a) La edad del paciente b) Haber padecido leucemia mieloide aguda c) Haber sufrido enfermedad injerto contra huésped aguda d) Género masculino

15. Con respecto a la relación entre la variedad esclerodermiforme de enfermedad injerto contra huésped crónica y esclerodermia es cierto que: a) Son dos enfermedades diferentes b) La EICH crónica es una variedad de esclerodermia c) Se han documentado anti Scl-70 y anticuerpos

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anticentrómero en los pacientes d) Es frecuente encontrar el fenómeno de Raynaud en la enfermedad injerto contra huésped crónica e) Es frecuente encontrar acrosclerosis en la enfermedad injerto contra huésped crónica 16. En relación con los cambios ungueales en la enfermedad injerto contra huésped crónica es cierto que: a) Se observan frecuentemente en los pacientes con enfermedad injerto contra huésped b) Predomina el pterigión y la onicoatrofia c) Se encuentran en relación con la gravedad del padecimiento d) Ocurren en relación con la duración del padecimiento e) Sólo se afectan las uñas de las manos 17. Cuando hay afección glandular en la enfermedad injerto contra huésped se puede confundir con: a) Lupus eritematoso sistémico b) Liquen plano c) Síndrome de Sjögren d) Enfermedad de Behcet e) Esclerosis sistémica 18. Es el efecto que puede producir la enfermedad injerto contra huésped en el sistema nervioso: a) Neuropatía periférica b) Encefalitis c) Hidrocefalia d) Paraparesia e) Amaurosis 19. En la unión dermoepidérmica se han encontrado depósitos de: a) IgA lineal b) IgG lineal

c) IgE d) IgM granular e) IgG granular 20. En la fisiopatología de la enfermedad injerto contra huésped crónica se considera el daño a este órgano: a) El timo b) El bazo c) La médula ósea d) Las glándulas lagrimales c) El páncreas 21. ¿Cuáles son los tratamientos de primera línea en la enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica ya establecidos? a) Prednisona y ciclosporina b) Metotrexato y prednisona c) Ciclofosfamida y prednisona d) Micofenolato y prednisona e) Antagonistas para receptores de IL-2 22. Es el periodo promedio en el que se puede suspender el tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped crónica: a) 6 semanas b) 6 meses c) 9 a 12 meses d) Indefinido e) 3 a 4 años 23. Son los tratamiento alternos dirigidos a mejorar las lesiones cutáneas: a) Retinoides tópicos b) PUVA terapia y fotoféresis extracorpórea c) Imiquimod d) Fluorouracilo e) Nitrógeno líquido

El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones correctamente contestadas que aparecen en cada número de Dermatología Revista Mexicana. El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:

www.medigraphic.com Dermatología Revista Mexicana Tzinnias 10, col. Jardines de Coyoacán, CP 04890, México, DF. Fecha límite de recepción de evaluaciones: 31 de enero del 2007.

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