I Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes Relacionados Barcelona, 21 de septiembre de 2013

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Dra. Anna Gaya Servicio de Hematología Hospital Clínic Barcelona

Epidemiología

• Incidencia: 5 x millón de habitantes • Edad mediana: 35 a. • ♂=♀ • Mortalidad: 24% a los 10 a. • Supervivencia mediana: 22 a. • Recuperación espontánea

de Latour R P et al. Blood 2008;112:3099-3106

Etiología Alteración clonal adquirida causada por la mutación del gen PIG-A (Phosphatydilinosotol Glycan Class A) (Xp22.1)

Déficit de GPI ( glycosylphosphotidylinositol)

Proteïna lligada a GPI

GPI

Membrana cel·lular

Proteínas deficientes en las células HPN CD55 CD58* CD59 PrPC AChE JMH Ag Dombroch HG Ag CD55 CD58* CD59 CD109 PrPC GP500 Gova/b

Célula B CD24 CD58* CD48 CD73

Célula progenitora Hematíe hematopoyética

Plaqueta

CD59, CD90, CD109

Célula T CD55 CD59 CDw52 CDw108 ADP-RT CD90 CD16*

CD58* CD48 CD87 PrPc CD73 CD109

Célula NK PMN

CD55 CD59 CD16 CD48 CD66c CD109 LAPNB1 p50-80 ADP-RT

CD55 CD59 PrPC CDw108

CD58* CD14 CD24 CD66b CD87 CD157 PrPC GPI-80 NA1/NA2

Monocito CD14 CD59 CD87 Group 8 CD16*

CD55 CD48 CD109 PrPC

CD58* CDw52 CD157 GPI-80

CD55 CD58* CD59 CD48 CDw52 PrPc CD16*

Rotoli et al. Princ Mol Med. 2006

Citometría de flujo • Método diagnóstico de elección • Diagnóstico, clasificación y monitorización • Sangre periférica • Neutrófilos (CD16+/- CD66b +/- CD24), monocitos (CD14) y hematíes (CD59)

101 100

Normal Déficit parcial Déficit total

CD24 ->

102

103

104

Neutrófilos

100

101

102

CD66b ->

103

104

Diagnóstico

Demostración del defecto de expresión en al menos 2 líneas hematopoyéticas distintas de, al menos, dos marcadores (dos proteínas asociadas a GPI o una proteína asociada a GPI y FLAER) distintas

Fisiopatología: teoría de la “ventaja relativa” • La mutación del gen PIG-A es un fenómeno necesario pero no suficiente para explicar la HPN1,2 • Respuesta inmunitaria contra moléculas ligadas a GPI • Escape de las células con mutación del gen PIG-A a la respuesta inmune3,4 Ataque Célula madre normal Célula madre GPI-deficiente (PNH) inmune

Antígeno ligado a GPI

1. Rosti et al. J Clin Invest. 1997 2. Ware et al. Blood. 1998

Ataque inmune vía antígeno ligado a GPI (aplasia medular) 3. Luzzatto L. et al. Cell. 1997 4. Young & Maciejewski. J Clin Invest. 2000

Fisiopatología: teoría de la movilidad

Ratajczak J. et al. Leukemia. 2012

Clasificación

CATEGORIA Clásica HPN en el contexto de otra patología hematológica

Subclínica

HEMÓLISIS

CLON HPN

MÉDULA ÓSEA

+++

Población grande de células GPI negativas

Hiperplasia eritroide con morfología normal

+/++

Población de medida variable

Diagnóstica de otra patología hematológica

-

Población pequeña, normalmente 50%. Acenocumarol o HBPM Riesgo de hemorragia

• Profilaxis secundaria En todos los casos y de forma indefinida. Acenocumarol o HBPM Riesgo de recurrencias Riesgo de hemorragia

Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis

Tratamiento de la Insuficiencia Medular • Inmunosupresión: protocolo aplasia medular grave (AMG) (ATG + ciclosporina A + metilprednisolona) Tratamiento inmunosupresor en pacientes con AMG y clon HPN P = 0,001 100% 80% 60%

82%

46%

P = 0,03 36%

40%

PNH+ PNH-

20% 0%

3% Respuesta global

Respuesta completa 1. Sugimori C et al. Blood. 2006 2. Sugimori C et al. Exp Hematol. 2007

Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis

Trasplante de progenitores hematopoyéticos • Indicaciones: • Aplasia medular grave • Complicaciones graves de la HPN: – Tromboembolismos graves y/o recurrentes – Anemia transfusión dependiente • Evolución clonal (SMD, LAM)

• Acondicionamiento mieloablativo: CFM/ATG/Bu o ICT • No complicaciones específicas

Peffault de Latour et al. Haematologica. 2012

Objetivos del tratamiento de la HPN • Control de los síntomas • Anemia y fatiga • Crisis hemolíticas • Complicaciones • Episodios trombóticos • Profilaxis de las trombosis • Tratamiento de las citopenias • Insuficiencia medular: citopenias sintomáticas (infecciones, hemorragia) • Curativo • Tratamiento específico • Inhibir la hemólisis

Eculizumab (Soliris TM)

Eculizumab

Indicaciones de eculizumab (CatSalut) • > 18 años • > 10% clon de granulocitos HPN • > 30 x 109/L plaquetas • LDH > 1,5 veces límites superior de la normalidad • Anemia (Hb < 90 g/L) sintomática > 6 meses debida a hemólisis o • Trombosis grave o de repetición bajo anticoagulación debida a HPN hemolítica

Eculizumab • Vacunación meningococo

• Posología Pre Tratamiento ≥ 2 semanas antes de la inducción Vacunación Neisseria meningitidis

Fase de inducción

Fase de mantenimiento 9

semana

1

Eculizumab 600 dosis, mg

2

3

4

5

….

7

….

(y c/14 días)

600

600

600

900

….

900

….

900

Reducción de la hemólisis

LDH (U/L)

Estudio SHEPHERD 2500

P < 0,001 2000

1500

1000

* 500

*

**

*

*

*

*

4

8

12

16

20

* * *

*

*

*

*

*

*

32

36

40

44

48

52

0 0

24

28

Semanas Brodsky RA et al., Blood 2008

Disminución de la anemia

Hemoglobina (g/L)

Estudio SHEPHERD 106 104 102 100 98 96 94 92

P 25

• 51% de los pacientes alcanzaron la independencia transfusional Brodsky RA et al., Blood 2008

Trombosis: 12 meses pre-eculizumab

Índice de eventos trombóticos (100 pacientes-año)

Estudio SHEPHERD 20 18

33 eventos

16

P = 0,002

14 12 10 8 6 4

3 eventos

2 0

Pre-Tratamiento Pre-Tratamiento

(n=195)

Tratamiento Tratamientocon con Eculizumab eculizumab

(n=195)

• 94% de reducción de la tasa de eventos trombóticos Brodsky RA et al., Blood 2008

Trombosis: Pacientes anticoagulados

Episodios trombóticos (/100 pacientes-año)

• Pacientes bajo tratamiento anticoagulante (n=103) 18 16 14 12 10 8 6

54 eventos

4 2 0

P < 0,001

1 evento

Pre-Eculizumab

Eculizumab

• Reducción del 96% en la tasa de episodios trombóticos Brodsky RA et al., Blood 2008

Mejoría función renal 80

71,4 67,1

Porcentage de pacientes (%)

70 60,2 60

P < 0,001

50 40

P = 0,05

P < 0,001

34,3 30,1

30

22,9

20 5,4

10

2,7

5,7

0

Total (n = 166)

Sin cambio

Estadio 1-2 (n = 73)

Mejoría

Estadio 3-5 (n = 35)

Empeoramiento

Hillmen P et al., Am. J. Hematol. 2010

Reducción de la hipertensión pulmonar • Hipertensión pulmonar con NT-proBNP > 160 pg/ml2 P < 0,001 Reducción del 50% Porcentaje de pacientes con indicios de hipertensión pulmonar

60

Aumento del 14%

50 40

52,5

43,8

39,4

26,3

30 20 10 0

Basal

Semana 26

Placebo

Basal

Semana 26

SOLIRIS®

Grupo de tratamiento - TRIUMPH (n = 73) Hill A et al. Br J Haematol. 2010

Influencia en la supervivencia global

Kelly RJ. et al. Blood. 2011

Resumen • Enfermedad grave, ultrarara y clínica heterogénea • La hemoglobinuria es un signo poco frecuente (1/4 casos) • No sólo es paroxística ni nocturna • Es una enfermedad sistémica • La trombosis puede ocurrir a pesar de la profilaxis • El tratamiento va dirigido a mejorar los síntomas • Eculizumab produce una reducción rápida y marcada de la hemólisis, con mejoría de los síntomas y reduce significativamente el riesgo de trombosis • El tratamiento a largo plazo con eculizumab parece mejorar la supervivencia de los pacientes con HPN