VIII Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica – Octubre de 2006

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José Javier Gómez Román

Hemorragias pulmonares Dpto Anatomía Patológica Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla” Santander, España.

Correspondencia: Anatomía Patológica Hospital Universitario ¨Marqués de Valdecilla Avda. Valdecilla s/n, 39008 Santander (Cantabria) Telf:+34 942 203 492 E-mail: [email protected]

Las hemorragias pulmonares suelen estar causadas en gran parte por vasculitis de vaso pequeño pulmonares. Es un cuadro que puede ser catastrófico si no se diagnostica y trata a tiempo. Las claves diagnósticas son una integración de signos, síntomas y estudios serológicos. Los pacientes con signos de hemorragia alveolar difusa inexplicable son susceptibles de toma de biopsia con estudio por inmunofluorescencia. Se repasan en esta conferencia los distintos procesos patológicos que pueden estar implicados en casos de presentarse en la clínica un cuadro de hemorragia pulmonar. Palabras clave: hemorragia pulmonar; síndrome de Goodpasture; hemorragia pulmonar idiopática; síndrome de Churg-Strauss; poliangeítis microscópica; granulomatosis de Wegener; ANCA; anti MBG; revisión

HISTORIA En 1910, Goodpasture describió un paciente en el que demostró un cuadro de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis con presencia de proliferación extracapilar (las así llamadas semilunas). Su hallazgo permaneció en el olvido hasta 1958 en que Stanton y Tange publicaron un grupo de pacientes con características similares para los que acuñaron el término de síndrome de Goodpasture, que quedó así definido como hemorragia pulmonar asociada con nefritis. Sin embargo, la patogenia no quedó aclarada hasta 1964 cuando se encontró que algunos de esos pacientes presentaban un depósito lineal de IgG que podía ser detectado por inmunofluorescencia en la membrana basal glomerular.

Desde entonces, la presencia de hemorragias pulmonares se asoció en cierta manera con la

patología renal y con un tipo de afectación sistémica inflamatoria de los vasos sanguíneos, las vasculitis. En 1937, Wegener describió varios pacientes con otro tipo de síndrome pulmonar renal, con vasculitis granulomatosa de vías aéreas superiores y pulmón además de glomerulonefritis necrotizante con semilunas. Fueron Godman y Churg los que la denominaron granulomatosis de Wegener. La enfermedad compartía características con la Poliarteritis nodosa pero era diferente porque tenía granulomas y se presentaba ocasionalmente en forma de hemorragia alveolar. En los años 70, la combinación de hemorragia pulmonar y glomerulonefritis con semilunas en ausencia de otros signos de arteritis se creía que era una entidad única y concreta mediada por anticuerpos antiMBG y el resto de cuadros de hemorragia pulmonar con nefritis y arteritis sin presencia de antiMBG se clasificaba como Wegener o PAN en una clasificación excesivamente simplista. Esta situación fue complicándose ya que se fueron describiendo casos de hemorragia y nefritis sin depósito de antiMBG, pero asociados con el depósito de inmunocomplejos (Lupus eritematoso sistémico, crioglobulinemia mixta y púrpura de Henoch Schönlein), con lo que se ampliaba el espectro de enfermedades y de mecanismos fisiopatológicos que podían producir inflamación vascular y/o hemorragia pulmonar. En la actualidad existen múltiples causas de hemorragia pulmonar y se ha hecho necesaria una

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sistematización que vaya enfocada primordialmente a la utilidad diagnóstica y terapéutica. CAUSAS DIFUSA

DE

HEMORRAGIA

identificó como una serín proteinasa sérica de 29 kDa (proteinasa neutrofílica 3) presente en los gránulos azurófilos de los polinucleares y de los monocitos. La correlación del patrón C-ANCA con los anticuerpos frente a Proteinasa 3 es buena si la IF se interpreta por personas con experiencia.

ALVEOLAR

Desde el punto de vista del diagnóstico y el tratamiento puede resultar de utilidad el separar dos grandes grupos de hemorragias alveolares, las asociadas con fenómenos inflamatorios de la pequeña red capilar pulmonar y aquéllas no asociadas a capilaritis. (Ver Tabla 1) Las causas son muy variadas como aparece en la tabla anterior, pero podemos utilizar varias herramientas para intentar llegar a un diagnóstico. Esas herramientas son aparte de la historia clínica (fundamental en todo tipo de patología, pero mucho más en estos pacientes) determinaciones de laboratorio (ANCAs y otros marcadores) y los datos que se pueden obtener de la biopsia, tanto morfológicos como de inmunofluorescencia. ANCAs Son anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos que fueron descritos en el año 1982 por Davis. Tienen especificidad frente a proteínas que se encuentran en los gránulos de los polinucleares y en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Son marcadores con un buen nivel de especificidad de granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica y Churg Strauss. Se describen varias formas de ANCAs, aunque son dos los más importantes desde el punto de vista diagnóstico. Anti-proteinasa 3 y Antimieloperoxidasa. Existen dos métodos de detección que se utilizan en la clínica: la inmunofluorescencia indirecta y los inmunoensayos específicos.En la IF indirecta se centrifugan PMN en portas, se fijan en etanol y se incuban con el suero del paciente. Tras un lavado, se incuban con un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia anti Ig humana. En el caso de resultar positiva la prueba, se reconocen dos patrones de IF: A) Los c-ANCAs (citoplasmáticos) se caracterizan por una tinción citoplasmática granular que se acentúa entre los lóbulos y respeta el núcleo. En 1989 el antígeno reconocido por c-ANCA se

B) Los p-ANCAs (perinucleares) tiñen el núcleo o el área perinuclear. Este patrón es un artefacto de redistribución de los antígenos citoplasmáticos al núcleo durante la fijación con etanol, ya que los gránulos se rompen y las proteínas básicas cargadas positivamente, migran hacia el núcleo que muestra una carga electrostática negativa. Fueron Falk y Jenette en 1988 quienes describieron este segundo tipo de ANCA que reconoce la mieloperoxidasa. Sin embargo, los PANCA y su correlación con mieloperoxidasa no es buena aún con experiencia en la valoración de la tinción. C) Por último, existe el patrón atípico de ANCA (en tormenta de nieve). Este patrón, no se asocia con ningún antígeno específico, aunque en algunos pacientes se aprecia reacción frente a lactoferrina, lisozima, beta glucuronidasa o catepsina G. La mayor frecuencia de positividad para ANCA se da en los pacientes que no están en tratamiento y que presentan enfermedad activa. Tanto el título como la frecuencia de positividad disminuye al instaurar el tratamiento inmunosupresor y entrar la enfermedad en fase quiescente. BIOPSIA PULMONAR E INMUNOFLUORESCENCIA La misión fundamental de la biopsia pulmonar en los casos de sospecha de hemorragia pulmonar es triple. En primer lugar, mediante métodos

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morfológicos debe confirmar la hemorragia alveolar y descartar la presencia de un cuadro inflamatorio de vaso pequeño (capilaritis). En segundo lugar, debe descartar la presencia de otras causas no vasculíticas de hemorragia y en tercer lugar debe proporcionar el dato de los posibles depósitos inmunes detectados mediante inmunofluorescencia. Por tanto, podremos integrar la información obtenida del estudio serológico con la morfología e inmunofluorescencia, para dividir los cuadros en pauciinmunes (sin o escasos depósitos inmunológicos) o asociados a depósitos inmunes. (Ver Tabla 2)

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El diagnóstico característico se realiza con biopsia pulmonar e inmunofluorescencia con detección de un patrón lineal de IgG en la membrana basal glomerular renal. Sin embargo, este hallazgo no es del todo específico porque la IgG se puede acumular de forma lineal de una manera no específica. La clave en estos casos la da la tinción con albúmina que en el caso de proporcionar un patrón similar correspondería a un patrón no característico de la enfermedad por antiMBG. En algunos pacientes puede aparecer también positividad para ANCAs. La enfermedad es muy poco frecuente (0,5 casos por millón por año) y suele afectar a pacientes varones de alrededor de 40 años. Morfológicamente es un cuadro de hemorragia alveolar sin arteritis. La trama de fibras reticulínicas y elásticas alveolar está preservada. Puede existir capilaritis focal. El depósito de IgG en la membrana basal alveolar pulmonar puede demostrarse a veces por IF pero suele ser de escasa entidad.

CUADROS ASOCIADOS ALVEOLAR DIFUSA

A

HEMORRAGIA

El cuadro clínico de la hemorragia alveolar es un conjunto sindrómico que tiene entidad como tal y que merece ser tratado de forma detallada. Si observamos una hemorragia alveolar difusa en un paciente con el diagnóstico previo de vasculitis o colagenosis el diagnóstico es fácil. Sin embargo, es frecuente que una hemorragia alveolar con capilaritis necrotizante sea la forma de inicio de una enfermedad sistémica o que el síndrome se encuentre limitado a los pulmones. Es en estos casos de diagnóstico difícil donde se deben buscar los signos de patología sistémica (sinusitis, vasculitis leucocitoclástica cutánea, iridociclitis, sinovitis y glomerulonefritis) y donde la biopsia pulmonar puede aportar datos significativos. A) Enfermedad anti MBG (sin ANCAs): La diana frente a la que se dirigen los antiMBG son epítopos en el dominio NC1 de la cadena alfa3 del colágeno tipo IV (antígeno de Goodpasture)

No todos los pacientes con enfermedad antiMBG desarrollan lesiones pulmonares. Parece que pudiera existir algún otro tipo de factor subyacente como el tabaco o la presencia de citoquinas inflamatorias. Por tanto parece que existen mecanismos independientes de los anticuerpos antiMBG en el desarrollo de las lesiones. B) Síndromes asociados con ANCAs Incluyen la Granulomatosis de Wegener, la Poliangeítis microscópica, el Síndrome de ChurgStrauss, la glomerulonefritis necrotizante con semilunas con/sin hemorragia pulmonar y las formas mixtas. Morfológicamente se caracterizan por mostrar capilaritis o vasculitis de pequeño vaso. Sin embargo, el hecho de encontrar una capilaritis en una biopsia pulmonar no es del todo específico y puede ser visto en pacientes con síndromes vasculíticos sin hemorragia alveolar. La característica más peculiar es el acúmulo de PMN en el intersticio más allá de la proporción que le correspondería por la presencia de las mismas células en el espacio alveolar. La capilaritis es un reflejo de daño vascular y generalmente los ANCAs están implicados en su patogénesis. Sin embargo, no todos los casos de las patologías aquí descritas muestran positividad frente a

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ANCA, como demuestra la siguiente tabla. Por otro lado, existen casos asociados a infecciones hematógenas, particularmente en inmunodeprimidos que en ocasiones muestran ANCAs en sangre periférica. (Ver Tabla 3) a) Granulomatosis de Wegener Se define como una inflamación granulomatosa que afecta el tracto respiratorio y una vasculitis que afecta vasos sanguíneos de tamaño mediano y pequeño. La forma de presentación clásica es bien conocida. Sin embargo, la hemorragia alveolar difusa secundaria a vasculitis de pequeño vaso puede ser la manifestación inicial y única de un Wegener. Se han comunicado aproximadamente unos 40 casos con estas características. Es importante el hecho que estos casos suelen presentarse con afectación renal.

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En cuanto a las diferencias con la PAN clásica, además del calibre del vaso afecto, la PM casi nunca se asocia con una infección previa por hepatitis B ó C, la afectación pulmonar es rara en la PAN, mientras que existe en un 10-30% de los pacientes con PM y la glomerulonefritis rápidamente progresiva que ocurre en un 80-100% de la PM no ocurre en la PAN. La afectación pulmonar incrementa la mortalidad temprana de la PM. Hasta un 25% de los pacientes fallecen durante el primer episodio de hemorragia alveolar. Entre los que sobreviven al primer episodio, ante los episodios recidivantes de hemorragia, se desarrolla enfermedad obstructiva (se piensa que enfisema, aunque no está bien demostrado) y fibrosis pulmonar. Por otro lado en los lugares donde ha existido inflamación vascular necrotizante se desarrolla una esclerosis vascular con disrupción de las fibras elásticas. c) Síndrome de Churg-Strauss

b) Poliangeítis Microscópica (PM) Según la clasificación de Chapel Hill se trata de una vasculitis necrotizante con pocos o ningún depósito inmune que afecta pequeños vasos. Esta definición incluye casos que previamente habían sido clasificados como vasculitis por hipersensibilidad o poliarteritis nodosa en clasificaciones anteriores. La lesión pulmonar más común es la capilaritis con hemorragia alveolar con o sin arteritis necrotizante.

Se define como una inflamación granulomatosa rica en eosinófilos que afecta tracto respiratorio y una vasculitis necrotizante que afecta vasos de mediano y pequeño calibre asociada con asma y eosinofilia. La situación habitual en el diagnóstico es que la biopsia sea compatible o no con un diagnóstico establecido basado en criterios clínicos. Por tanto, el patólogo no confirma o excluye un diagnóstico de CSS, si no que orienta basado en criterios morfológicos.

C) Otras causas de Hemorragia pulmonar Existen sin embargo, otras causas de hemorragia alveolar difusa como son: el Daño alveolar difuso (DAD), la enfermedad veno-oclusiva, la hemorragia pulmonar no inflamatoria que puede ocurrir en la

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estenosis mitral, como complicación de anticoagulación y terapia trombolítica (en estos dos últimos casos con histología normal), uso de ATRA en la leucemia promielocítica, coagulopatías, y hemosiderosis pulmonar idiopática. Es precisa una historia clínica exhaustiva que incluya el uso de drogas como el crack (cocaina) que produce hemorragia por DAD, y el Propiltiouracilo o la Difenilhidantoina que causan vasculitis por hipersensibilidad. Por otro lado, existen causas mucho más infrecuentes de Hemorragia alveolar difusa, pero que debemos tener presente como los receptores de trasplantes de sangre de cordón umbilical para tratamiento de enfermedades raras, procedimiento que al igual que el trasplante de células progenitoras será utilizado de forma más frecuente conforme avance el tiempo. Las enfermedades del colágeno son otra causa relativamente frecuente de hemorragias pulmonares, y de hecho se describe que la hemorragia alveolar difusa es una complicación de los enfermos de Lupus eritematoso sistémico en un 4%. Incluso se ha publicado que es el síntoma de presentación de la enfermedad hasta en un 23% siendo la causa más frecuente de mortalidad, alcanzando un 50% de los casos en que se presentó este evento. En los casos que se presenta después de haber sido diagnosticado el LES, lo hace en una media de 30 meses después. Es llamativo el hecho que en sólo el 42-66% de los casos aparecía la hemoptisis como síntoma inicial. Sin embargo sí aparece casi de forma constante la nefritis lúpica como signo acompañante.

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Las lesiones morfológicas que acompañan a las hemorragias pulmonares en los enfermos de LES pueden afectar todo tipo de vasos. Varían entre una vasculopatía trombogénica pauci-inflamatoria, una vasculitis linfocitaria, reacciones vasculares neutrofílicas o una vasculitis sistémica semejante a la poliangeitis microscópica. El mecanismo de la trombosis incluye la presencia de anticuerpos dirigidos frente a antígenos de células endoteliales, inmunocomplejos circulantes depositados en el endotelio y otros factores que afectan la coagulación como el anticoagulante lúpico. La Artritis Reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica con manifestaciones en tejidos extraarticulares que incluyen el pulmón. Estos pacientes con afectación extraarticular suelen tener un factor reumatoideo positivo. Las vasculitis afecta a todo tipo de vasos sanguíneos con fenómenos trombóticos frecuentes. El infiltrado inflamatorio es de densidad variable y puede ser linfoide, granulomatoso o neutrofilico y acompañarse de hemorragias pulmonares. También se han descrito cuadros de hemorragia alveolar en pacientes con Polimiositis, Enfermedad mixta del tejido conectivo, Esclerodermia, y sme. Antifosfolípido. Debido a su gravedad y la rareza de este cuadro me detendré a exponer las características de la variante catastrófica del Síndrome antifosfolípido: Afecta predominantemente a mujeres (66%) y no en todos los casos se asocia a un Sme antifosfolípido clásico, pudiendo aparecer en relación con cuadros de Lupus eritematoso sistémico, Lupus-like, o Artritis reumatoide. Existe una forma de presentación pediátrica y se describen una serie de factores precipitantes (infecciones, drogas, cirugía menor...). Clínicamente se presentan como una microangiopatía con fallo multiorgánico, con trombocitopenia, anemia hemolítica, CID, y presencia de esquistocitos en sangre periférica. En las exploraciones de laboratorio pueden aparecer anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, anti ds-DNA, ANAs, anti-Ro/SS-A, anti-RNP, anti-LA/SS-B. Es extremadamente grave con un 50% de mortalidad y en los pocos casos publicados se ha intentado tratamiento con anticoagulación, esteroides, plasmaféresis o

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gammaglobulinas intravenosas sin que se hayan podido extraer consecuencias significativas.

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de 2 años que termina en una hemorragia pulmonar similar a la HPI que mejora tras la retirada de la leche de la dieta.

RESUMEN FINAL Las hemorragias pulmonares suelen estar causadas en gran parte por vasculitis de vaso pequeño pulmonares. Es un cuadro que puede ser catastrófico si no se diagnostica y trata a tiempo. Las claves diagnósticas son una integración de signos, síntomas y estudios serológicos. Los pacientes con signos de hemorragia alveolar difusa inexplicable son susceptibles de toma de biopsia con estudio por inmunofluorescencia. D) Hemorragia Pulmonar Idiopática

La Tabla 4 le ofrece algunas claves a la hora de establecer un diagnóstico diferencial.

La hemorragia pulmonar idiopática se conoce también como Hemosiderosis pulmonar idiopática y carece por definición de afectación renal, depósito de inmunocomplejos, ANCAs y anticuerpos antiMBG. Suele afectar pacientes en edad pediátrica y se ha descrito una rara asociación con enfermedad celiaca. Morfológicamente presentan hemorragia alveolar sin capilaritis. La respuesta a esteroides es variable. El 25% de los pacientes fallecen de hemorragia masiva, otro 25% muestran enfermedad persistente con el desarrollo de fibrosis intersticial y cor pulmonale y otro 25% se mantiene con un curso más o menos larvado. El 25% restante se recupera de forma completa sin recidiva de la enfermedad.

Se ha descrito asimismo otro cuadro de hipersensibilidad a la leche de vaca en niños menores

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TABLAS Con capilaritis pulmonar Sin capilaritis pulmonar Granulomatosis de Wegener Hemosiderosis pulmonar idiopática Poliangeitis microscópica LES* Capilaritis pulmonar aislada Goodpasture* Conectivopatías Daño alveolar difuso Sme antifosfolípido Penicilamina Crioglobulinemia mixta Anhídrido trimetílico me S de Behcet’ Estenosis mitral Púrpura de Henoch-Schönlein Alteraciones de la coagulación Glomerulonefritis pauci-inmune Enfermedad veno-oclusiva Glomerulonefritis con inmunocomplejos Hemangiomatosis Inducida por drogas LAM / Esclerosis tuberosa Rechazo agudo en trasplante El LES y el Goodpasture pueden mostrar lesiones focales de capilaritis Tabla. 1.-

Mecanismo Anticuerpos antiMBG Inmunocomplejos

Patrón IF Lineal Granular

ANCA

Negativa o pauci-inmune

No conocido Negativa o pauci-inmune En negrita las más frecuentes en localización pulmonar. Tabla 2.-

PR3-ANCA (cANCA) MPO-ANCA (pANCA) Negativos

Terminología Sme de Goodpasture LES y otras enfermedades del tejido conectivo, Púrpura de HenochSchönlein, Nefropatía IgA, Glomerulonefritis idiopática necrotizante con inmunocomplejos Wegener, PAM, Churg-Strauss, GN idiopática necrotizante sin IC Hemorragia pulmonar idiopática

Poliangeítis microscópica 40% 50% 10%

Wegener 75% 20% 5%

Churg-Strauss 10% 60% 30%

Tabla 3.-

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Laboratorio AntiMBG cANCA pANCA ANA Extrapulmonar Renal Otros órganos Patología Capilaritis necrotizante IF Depósitos ME

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Goodpasture

WG

PM

LES

HPI

+++ -------

--++ + ---

--+ ++ ---

------+++

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+++ ---

++ ++

++ ++

++ +

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+ Lineal ---

++ -----

++ -----

+ Granular +++

-------

Tabla 4.-

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