Hepatoblastoma Yaneth Correa Báez Martha Vizcaíno Valderrama* * Hospital Universitario San Ignacio; Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana. RESUMEN Los tumores hepáticos en el recién nacido suelen manifestarse como hepatomegalia. La mayoría de ellos son de etiología vascular: hemangiomas o hemangioendoteliomas; también se pueden presentar hamartomas y es muy raro encontrar hepatoblastomas. Sin embargo, estos últimos son los tumores primarios malignos más frecuentes en el hígado en neonatos y niños hasta los 3 años de vida. Comúnmente se presenta como una masa sólida que compromete el lóbulo derecho del hígado; predomina en el sexo masculino con una relación de 2 a 1 y su pronóstico depende en gran parte del tipo histológico.

ABSTRACT The most common finding of liver tumors in the newborn is hepatomegaly. Most of the solid tumors are either hemangiomas, hemangioendotheliomas or hamartomas; hepatoblastomas are rare. Nonetheless, hepatoblastoma is the most frequent malignant liver tumor in young children, usually younger than 3 years of age. The most common presentation is a single mass in the right lobe of the liver; there is 2:1 male female ratio, and its prognosis depends on histopathological findings. INTRODUCCIÓN Se presenta este caso de interés científico, dado que se trata de un recién nacido con este tipo de neoplasia poco frecuente y que, a pesar de su pronóstico reservado, se encuentra vivo sin enfermedad después de un año y medio de realizado el diagnóstico. El hepatoblastoma es un tumor hepático maligno que resulta de trastornos del desarrollo durante la organogénesis. Existen diferentes tipos histológicos entre los cuales está el de célula fetal pura que se caracteriza por su pronóstico favorable; los

otros tipos, como el caso del paciente, tipo mixto pueden tener buena respuesta si se logra una resección quirúrgica completa sumado a quimioterapia pre y postquirúrgica. Esta clase de tumores usualmente presenta recurrencia durante los dos primeros años de vida. PRESENTACIÓN DEL CASO El paciente ingresó a la Unidad de Recién Nacidos el 16 de octubre de 2001, remitido de la Clínica Palermo a los 8 días de vida para manejo conjunto con Oncología Pediátrica por presentar un diagnóstico de hepatoblastoma mixto (embrionario y fetal), por biopsia de la masa. Antecedentes Se trata de un hijo de madre de 30 años, G1P0A0, con diagnóstico prenatal de masa intraabdominal en la ecografía del último mes de embarazo. El parto fue por cesárea. El recién nacido pesó 4.100 g (P>90), con una talla de 55 cm (P>90), perímetro cefálico de 36,5 cm (P>90) y edad gestacional por Ballard de 40 semanas. En el examen físico de ingreso se encontró un recién nacido de sexo masculino en buen estado general, activo, reactivo, con fontanela anterior normotensa; su peso fue de 3.860 g, con signos vitales dentro de límites normales; abdomen globoso con ruidos intestinales presentes y se observó la presencia de una masa dura que ocupa el hemiabdomen derecho con circulación colateral. El perímetro abdominal era de 40 cm. Se encontró una herida quirúrgica transversa supraumbilical en período de cicatrización de donde se tomó la biopsia. El resto del examen no presentó ninguna alteración (figura 1).

Figura 1. Aspecto macroscópico del abdomen del paciente: se aprecia distensión abdominal y presencia de circulación colateral.

Reporte de exámenes paraclínicos: se encontraron los siguientes resultados: hematocrito: 30,8%; hemoglobina: 10,7 g/dl, plaquetas: 746.000/mm3. Las pruebas de coagulación y función hepática se encontraron dentro de límites normales. La filtración glomerular total fue de 69 ml/min; la ecografía renal se encontraba normal, y el ecocardiograma mostró una fracción de eyección del 65%; alfafetoproteína: 333.876,5 ng/ml (VN: 0,5-13.601 ng/ml de 0 a 1 mes para recién nacidos a término) y (3.336-56.188 ng/ml para prematuros). El TAC abdominal mostró el lóbulo derecho del hígado remplazado por una masa redondeada de bordes lisos y bien definidos que desplazaba y alteraba el contorno de los vasos suprahepáticos, la vía biliar y la porta (105 x 68 x 84 mm) (figura 2).

Figura 2. TAC abdominal que muestra gran masa de densidad de tejidos blandos, heterogénea, que compromete casi todo el lóbulo hepático derecho. Evolución: tabla 1 El paciente recibió nutrición mixta (enteral-parenteral) ya que el efecto de masa provocó emesis; requirió antiemético y antibióticos para el tratamiento de una bacteriemia por catéter; se inició quimioterapia en el 19 de octubre de 2001 con cisplatino, 10 mg, IV, previa hidratación; el control de alfa fetoproteína informó 45.584,60 ng/ml. El segundo ciclo se administró el 9 de noviembre de 2001; con títulos de AFP de 300 UI/ml. El TAC abdominal reportó reducción mínima de la

masa con respecto a la inicial. Por no considerarse quirúrgico recibió el tercer y cuarto ciclo de quimioterapia con carboplatino, 70 mg, el 29 de noviembre de 2001 y el 8 de enero de 2002. El 28 de enero de 2002 se le practicó resección de un tumor hepático con bordes de sección con compromiso tumoral. La AFP postquirúrgica fue de 1.237,8 ng/ml. Por los hallazgos de la cirugía se decidió continuar la quimioterapia con cis-platino, vincristina y 5-fluoracilo el 14 de febrero de 2002 y el 13 de marzo de 2002, respectivamente. El control de la AFP el 17 de abril de 2002 fue de 41,3 ng/ml. En el control oncológico con imágenes, se detectó la presencia de un nódulo hepático y AFP de 2.840 ng/ml, el cual se resecó y el informe de patología fue de un hepatoblastoma (figura 3).

Figura 3. TAC hepático en el cual se observan cambios regenerativos del lóbulo derecho pero con compromiso tumoral en el lóbulo izquierdo. El control posquirúrgico de la AFP fue de 220,93 ng/ml. Se continuó la quimioterapia con doxorrubicina y cis-platino el 23 de junio de 2002 y 23 de julio de 2002; el control de AFP fue de 4,1 ng/ml. Se remitió a radioterapia con RM de abdomen con gadolinio en el cual se observaban cambios posquirúrgicos en lóbulo derecho del hígado con signos de residuo tumoral el 24 de septiembre de 2002; recibió radioterapia con una dosis de 40 Gy en 20 sesiones con fotones de 18 MV sobre el hígado. Se dio por finalizado el tratamiento y continúa con seguimiento

mensual con AFP e imágenes que no muestran recidiva tumoral hasta la fecha (25 de febrero de 2003). Tabla 1 Niveles de alfafetoproteína según la evolución. Fecha

Alfafetoproteína

16/10/01 19/10/01

333.876,5 ng/ml 45.584,60 ng/ml

9/11/01

300 UI/ml

28/01/02 17/04/02

1.237,8 ng/ml 41,3 ng/ml

16/05/02 20/06/02 23/0702

2840 ng/ml 220,93 ng/ml 4,1 ng/ml

7/11/02 14/01/03 25/02/03

3,7 ng/ml 2,27 ng/ml 2,2 ng/ml

Procedimiento

Ingreso Después del primer ciclo de Qt cisplatino Después del segundo ciclo de Qt cisplatino Tercero y cuarto ciclo con carboplatino Postquirúrgico Después del quinto y sexto ciclo Qt VCR+5FU+Cisplatino Control Postresección nódulo hepático Después del séptimo y octavo ciclo Doxo + cis-platino Postradioterapia Seguimiento Seguimiento

REVISIÓN DE LA LITERATURA Epidemiología El hepatoblastoma compromete con mayor frecuencia el lóbulo derecho del hígado y en 60% de los casos aparece durante el primer año de vida. Se ha visto asociado con el síndrome de Beckwith Weidemann, alteraciones del calcio (osteopenia), enfermedades metabólicas como las enfermedades por acumulación de lípidos, síndrome de Toni Fanconi, virilización en el hombre, el síndrome de alcohol fetal, atresia de vías biliares y la poliposis cólica familiar. Algunos estudios han reportado la relación estrecha con recién nacidos de muy bajo peso al nacer (6, 7). En el estudio del CCG 8881, de 105 pacientes, 20 fueron prematuros (19%) y uno pesaba menos de 1.000 g. El grupo del Japón analizó los

datos del registro de cáncer de niños de los años 1985 a 1989 y encontró un aumento de 0,7% a 8,6% en los años 1990 a 1993 de hepatoblastoma en niños con pesos menores de 1.500 g al nacer. En el estudio posterior al CCG 8881, se encontró que 67% fueron transfundidos, 80% tratados con nutrición parenteral total y 100% atendidos en la Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal desde las 3 semanas hasta 8 y medio meses. La asociación entre prematurez y hepatoblastoma es desconocida, aunque varias hipótesis han surgido: estación del año al nacimiento, duración de la exposición a oxígeno y uso de diuréticos[12]. Se han descrito otros factores que pueden estar implicados en el desarrollo del hepatoblastoma como la exposición excesiva a metales, productos de petróleo, exposición a pinturas y al acetaminofén[13]. Se han encontrado anormalidades cromosómicas en este tipo de tumores; las más comunes son copias extra de cromosomas enteros (trisomías). El 90% de la mortalidad ocurre en el primer año y las metástasis son más frecuentes a pulmón y a hueso aunque se han encontrado, incluso, a tejido cerebral y ocular[5] y, en forma esporádica, a médula ósea[13]. También se ha visto asociado con otras masas tumorales, especialmente de riñón. Clasificación 1) Tipo epitelial: constituido por células epiteliales hepáticas fetales; si se practica una resección quirúrgica completa de la masa se logra una supervivencia del 100%. 2) Tipo mesenquimatoso: constituido por tejido embrionario. 3) Tipo mixto: mezcla el tipo epitelial con el mesenquimatoso. 4) Tipo anaplásico o de célula pequeña: constituido por tejido indiferenciado; es el que tiene peor pronóstico. Manifestaciones clínicas La mayoría de estos tumores se presentan como una masa abdominal asintomática; el dolor abdominal, la pérdida de peso y la irritabilidad son características de una neoplasia avanzada y se observan en menos del 25% de los casos. El paciente también puede presentar vómito, diarrea, anemia, ascitis y fiebre; la ictericia es rara[13].

Diagnóstico El diagnóstico de estos procesos malignos es un trabajo complejo que requiere una labor conjunta, especialmente del clínico con el patólogo. Se debe realizar una historia clínica completa con énfasis en el peso al nacer, presencia de hemihipertrofia, macroglosia, hernia umbilical, etc., así como también una historia familiar de cáncer[13]. Los tumores de hígado en la infancia representan el 3% de las masas tumorales y debemos pensar en la posibilidad de encontrar una de ellas ante la presencia de hepatomegalia. Se debe realizar un cuadro hemático completo para descartar la anemia asociada; se puede observar trombocitosis en la quinta parte de los casos la cual está relacionada con la producción de trombopoyetina por el tumor o mediada por interleucina 6. Los electrolitos así como el calcio y el fósforo son importantes por la asociación con alteraciones del metabolismo del calcio; también es necesario obtener los títulos de bilirrubinas y pruebas de función hepática que pueden estar normales o ligeramente aumentadas. La beta gonadotropina coriónica es producida por algunos hepatoblastomas y las elevaciones sustanciales resultan en signos de pubertad precoz. En algunos casos, se ha reportado hipertensión secundaria a hepatoblastomas mixtos que secretan renina. La alfafetoproteína se encuentra elevada en 90% de los casos; esta es una proteína parecida a la albúmina sintetizada por el saco vitelino y el hígado en abundante cantidad durante la vida fetal; en el recién nacido a término normal el nivel puede ser tan alto como 100.000 ng/ml o mayor; la vida media es de 5 a 7 días y desciende en los primeros meses de vida; al año de edad es menor de 10 ng/ml[13]. Sus concentraciones séricas son útiles en el diagnóstico de hepatoblastomas y tumores de células germinales pero la interpretación de sus valores deben tomarse con mucho cuidado ya que dependen de la edad gestacional. Es muy útil para el seguimiento. Las imágenes diagnósticas como la radiografía simple toracoabdominal nos permite observar la hepatomegalia, las calcificaciones y la presencia de metástasis. La ecografía abdominal y, específicamente la hepática y de vías biliares, es muy útil para determinar masas de características sólidas. El valor de la ecografía aumenta si se acompaña de estudio doppler para establecer la vascularidad del tumor. Sin embargo, es limitada para definir márgenes del tumor y su resecabilidad. La tomografía axial computadorizada enseña las características fundamentales de los hepatoblastomas con un patrón generalmente homogéneo pero también puede ser heterogéneo con calcificaciones y áreas quísticas debidas a hemorragia o necrosis[4]. La angiorresonacia es un instrumento de vital importancia para el cirujano pediatra ya que le permite ver la masa, sus características, distribución y relación con las estructuras vasculares. La tomografía con emisión de positrones (PET) ayuda a detectar la recurrencia del tumor. El TAC de tórax es esencial para detectar metástasis.

La excelencia de la interpretación histopatológica no es superada por el microscopio electrónico, ni por el estudio de marcadores celulares; la inmunohistoquímica, la citometría de flujo y las sondas moleculares son un complemento[14]. Se ha visto relación con alteraciones en el mapeo cromosómico en 11p y 5q. La cistationina es un aminoácido que se encuentra elevado en algunas masas tumorales, especialmente de tipo renal y hepático. Tratamiento Se han desarrollado protocolos de tratamiento para el hepatoblastoma, que han resultado en un dramático aumento de la supervivencia, particularmente para tumores no resecables inicialmente. La resección quirúrgica es la modalidad terapéutica más importante. La curación de los niños con tumores hepáticos no es posible sin una resección completa del tumor primario. Generalmente, es necesaria la lobectomía hepática con la fortuna de una regeneración completa del hígado a los tres meses de vida, cuando se ha resecado el 85% del tejido hepático. Se deben obtener biopsias de los nódulos linfáticos sospechosos y si hay lesiones pulmonares, en lo posible deben ser resecadas. Es muy importante establecer el estadio del paciente en el momento de la cirugía de acuerdo con la extensión del tumor en el hígado así como también tener en cuenta la presencia o ausencia del compromiso de la vena hepática, la vena porta, los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia. En el tratamiento deben intervenir varias disciplinas para el manejo de las complicaciones que se puedan presentar, infecciosas, metabólicas y de soporte en general. Dentro de las complicaciones postoperatorias es importante considerar las pérdidas sanguíneas, la posibilidad de embolización tumoral, los trastornos metabólicos, especialmente la hipoglucemia, la hiperuricemia y la hipoalbuminemia, los trastornos de la coagulación y la deficiencia de vitamina K. Se pueden presentar trastornos electrolíticos como hiperfosfatemia e hipocalcemia. La quimioterapia pre y postquirúrgica ha constituido un pilar importante en la supervivencia de estos pacientes, que ha ocasionado una reducción notable del tamaño del tumor. Actualmente, los estudios de farmacocinética permiten la liberación de dosis efectivas lo cual evita una toxicidad innecesaria. Entre los agentes que han mostrado efectividad se incluyen la vincristina, el 5-fluoracilo, la doxorrubicina y el cisplatino. La Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica y el Grupo de Hígado Epitelial (SIOPEL) han demostrado supervivencia a 5 años de 75% con tratamiento prequirúrgico. Existen diferentes grupos europeos y americanos que utilizan quimioterapia con supervivencias que oscilan entre 67% y 75% a 5 años.

La radioterapia históricamente no ha jugado un papel importante en el tratamiento del hepatoblastoma; sin embargo, en algunos casos puede ayudar a controlar la enfermedad macroscópica o microscópica residual[13]. Otra alternativa es el trasplante hepático; en algunas series se ha reportado supervivencia a 5 años hasta de 83%. En los casos en que la resección quirúrgica es imposible se puede intentar la quimioterapia por vía de la arteria hepática o embolización con gelfoam y ligadura de la arteria hepática[8]. Pronóstico de vida El factor pronóstico más importante es la resección completa; también es de valor el grado de actividad mitótica, el tipo histológico y el nivel de alfafetoproteína con una disminución de dos logaritmos en los 4 cursos iniciales de quimioterapia[11,13]. CONCLUSIONES Este es el primer caso de un recién nacido en nuestra institución con un tumor hepático, el cual ha logrado sobrevivir año y medio después de un tratamiento combinado de quimioterapia, cirugía y radioterapia sumado al manejo de todas las complicaciones inherentes a su etapa neonatal con un excelente trabajo en equipo a nivel multidisciplinario. Existe poca experiencia en nuestro medio en el manejo de este tipo de patología en recién nacidos; teniendo en cuenta su corta edad no se consideró iniciar el manejo con antraciclina por el riesgo de miocardiopatía. Afortunadamente, la tolerancia al cis-platino fue aceptable. Por otro lado, la resección quirúrgica fue incompleta debido a que los vasos hepáticos estaban involucrados en el tumor y ante la reaparición del nódulo hepático hubo necesidad de resecarlo y adicionar nuevos agentes de quimioterapia no recibidos previamente con lo cual se lograron buenos resultados. Debido al alto riesgo de recidiva, fue irradiado y hasta el momento todo parece indicar que el desarrollo tumoral ha sido controlado. Tampoco se han detectado metástasis a otros órganos. En el último control médico, realizado el 10 de abril de 2003, el paciente se encontró sin enfermedad, con un desarrollo psicomotor normal, en buen estado nutricional, con regeneración hepática adecuada de acuerdo con las imágenes de control y con niveles de alfafetoproteína en rango normal para la edad. El paciente continuará en controles estrictos de oncología pediátrica para detectar recidiva tumoral dado su corto período de seguimiento.

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